立体化学 课件

立体化学课件1第1页，共44页，2023年，2月20日，星期二第一章绪论一.立体结构在有机化学研究中的重要性1.生物活性分子的立体异构与药性1.1天然产物结构及其生理活性1.2合成药物结构与活性2第2页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性Science,143,474(1964);144,1100(1964)竹外桃花三两枝，春江水暖鸭先知。蒌蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时。

苏东坡

Tetradotoxin河豚毒素河豚毒素在医疗上用于治疗癌症、镇痛、止喘、镇痉、止痒，对痢疾杆菌、伤寒杆菌、葡萄球菌、链球菌、霍乱弧菌均有抑制作用，可以防治流感。国际市场上，结晶纯河豚毒素高达17万美元/克。C9：S-构型—剧毒ЖR-构型—

毒性小蝾螈3第3页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性Tetrahedron,42,89(1986)十几种立体异构体中活性最高者植物黄花蒿中的抗疟有效成分——青蒿素青蒿素4第4页，共44页，2023年，2月20日，星期二Acta.chim.sinical,40,557(1982)Acta.pharm.sinical,19,81(1984)我国独立创制的新药青蒿素蒿甲醚衍生化天然产物结构与活性5第5页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性JACS,114,3475(1992);TL,34,3251(1993);TL,34,4477(1993).Epibatidine呃瓜多尔三色蛙毒液成份镇痛作用是吗啡的200-500倍6第6页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性

紫杉醇TaxolChem.&Eng.News,69,11(1991)Holton,R.A.,JACS,116,1597(1994)Nicolaou,K.C.,JCS,(1994)JACS,117,624(1995)天然抗癌剂，广泛地用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌;紫杉树中仅含0.1%;该树木生长十分缓慢。紫杉（红豆杉）7第7页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性辛伐他汀Synthesis,1014(1995)真菌提取物,降血脂，降胆固醇，预防和治疗冠心病、动脉粥样硬化28亿$/年售最畅销2/25Simvastatin真菌8第8页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性喜树碱Camptothecin喜树中分离出的抗癌物主产中国喜树具有抗癌、散结、破血化瘀等功效，用于多种肿瘤——胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治疗、康复。手性中心C20

(S)-构型有效(R)-构型无效9第9页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性EpothilonesA-F埃坡霉素可能比Taxol更有效的抗癌药物Science,287,Jan.28(2000)能强烈抑制乳腺癌、直肠癌等细胞株,其抗癌机制紫杉醇(taxol)相类似,把该产物归为抗肿瘤抗生素之行列也是可行的。它干扰癌细胞分裂繁衍,具有广谱抗癌效果,并有良好的水溶性,对那些耐紫杉醇的癌细胞具有高的活性。黏细菌、黏球菌纤维堆囊菌(HOCH2)10第10页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性含71个手性中心海葵毒素Palytoxin具有抗癌、溶血等多种生物活性

11第11页，共44页，2023年，2月20日，星期二天然产物结构与活性actinomycete放射菌红霉素Erythromycin

Azithromycin阿奇霉素12第12页，共44页，2023年，2月20日，星期二美登素Maytansine天然产物结构与活性美登素对各种肿瘤，如L-1210、P-388白血病、S-180、W-256、路易斯肺癌和体外鼻咽癌等均有显著疗效。********密花美登木

13第13页，共44页，2023年，2月20日，星期二

FK506(免疫活性化物）天然产物结构与活性Tacrolimus(alsoFK-506orFujimycin）具有十分强大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用约是环孢素A的10-100倍。1989年首次将其应用于临床肝脏移植后，FK506已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。由筑波链霉菌，通过酦酵、纯化分离出的有效成分！14第14页，共44页，2023年，2月20日，星期二（1）对映体药效差别大合成药物JACS,100,5833(1988)Ar

药效S/R=36S/R=29NaproxenIbuprofen15第15页，共44页，2023年，2月20日，星期二合成药物（2）对映体药效相反Ann.Rev.Pharmacol.Toxical,21,83(1981)巴比妥酸盐S–(–)–催眠镇痛R–(+)–兴奋剂，引起惊厥和痉挛16第16页，共44页，2023年，2月20日，星期二(3)对映体之一有严重毒副作用合成药物镇静剂（孕妇用）R和S都有效S-有严重胎毒性致畸性（2万多婴儿畸形）Thalidomide(反应停）DrugRes,29,1640(1979)17第17页，共44页，2023年，2月20日，星期二（4）对映体之间药理作用不同合成药物S-治疗心脏病R-男性避孕药Propanolol(S-心得安）Chem.inbritain,847(1988)18第18页，共44页，2023年，2月20日，星期二（5）两种对映体协同作用合成药物混合使用，可避免血中尿酸过高引起心血管病、肾脏病、风湿疼痛等疾病。IndacrynicAcid(+)–利尿(–)–促进尿酸排泄19第19页，共44页，2023年，2月20日，星期二二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别Paclobutrazol(2R,3R)-杀菌剂(2S,3S)-植物生长调节剂20第20页，共44页，2023年，2月20日，星期二二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别Sucatol(甲虫聚集信息素）JCS,PerkinTrans.1.69(1982)100%S--无活性65%S+35%R活性最大21第21页，共44页，2023年，2月20日，星期二二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别香料R-(-)-薄荷香

S-(+)-霉味天冬酰胺,非糖甜味剂(S)--甜味(R)--苦味Sciense,172,1043(1971)22第22页，共44页，2023年，2月20日，星期二

1、旋光高聚物三、材料科学与立体化学开环聚合polymer除了高m.p.外，特殊的光，电，机械性能....m.p.1–m.p.2=130oCdlm.p.2opticalpurem.p.123第23页，共44页，2023年，2月20日，星期二2.液晶（liquidcrystal，LC）三、材料科学与立体化学光信号的记录、储存、显示……巨大用途R-异构体液晶

25400$/Kg24第24页，共44页，2023年，2月20日，星期二3.非线性光学材料(nonlinearopticalmaterial,

NLO)三、材料科学与立体化学激光器、倍频器件、激光唱盘、彩色打印、大型计算机光开关、红外成像、纤维光学……范围广阔的高技术领域都有重要应用。福建物构所陈创天等研发的偏硼酸盐（BBO）晶体>1000$/cm3

介质极化率P与场强的关系可写成:P＝α1E＋α2E2＋α3E3＋…

非线性效应是E项及更高幂次项起作用的结果。25第25页，共44页，2023年，2月20日，星期二倍频器件要求—高的SHG(SecondHarmonicGeneration)高极性分子（低的分子内电荷转移能）大的共扼体系，一端有强吸电子基，另一端有强给电子基!D-A模型例如非线性光学材料26第26页，共44页，2023年，2月20日，星期二分子极性高还不能保证生成的晶体SHG高（反平行排列）二阶电磁化率0统计平均：仅29%有机晶体非中心对称100%非中心对称（高SHG)引入不对称中心（分子晶体工程）非线性光学材料27第27页，共44页，2023年，2月20日，星期二例如Mol.Cryst.liq.Cryst.156,275(1988)SHG=140~150非线性光学材料GG衍生化28第28页，共44页，2023年，2月20日，星期二四、生命科学与立体化学为什么取L

–氨基酸,而不是D–?！构成生物机体的三种重要成份都与手性密切相关！核酸D-核糖D-脱氧核糖RNA(β-苷)DNA(β-苷)大多D-糖,特别是D-(+)-葡萄糖碳水化合物纤维素淀粉蛋白质

L-氨基酸生命起源29第29页，共44页，2023年，2月20日，星期二酶激素维生素立体结构生命过程中的重要作用生物机体本身就是一个巨大的手性材料源与生物机体直接发生作用的有机物都有立体选择性，不但与构型，还与构象有重要关系生命科学与立体化学30第30页，共44页，2023年，2月20日，星期二1984:美国FDA审批手性新药要求：对映体分开，分别进行药效、毒性、代谢等试验，然后决定是以单一对映体上市或dl-体。1994:33种批准上市的新药中，21种是手性药2000:手性药年销售额1233亿$，占总销额（3900亿$）~1/3；其他手性精细化学品

66.3亿$，每年还以~20%增长。Chem&EngNews,1995,44,OCT9Chem&EngNews,2001,45,MAY14生命科学与立体化学31第31页，共44页，2023年，2月20日，星期二生命科学与立体化学87-96:国家自然科学基金重大项目5项手性药物的化学与生物学研究（500万元）其余项目共720万元2001：诺贝尔化学奖授予Noyori,R.日本东京大学教授不对称催化氢化Knowles,W.S.孟山多公司高级研究员

催化加氢，生产L-多巴Sharless，K.BMIT教授，不对称环氧化32第32页，共44页，2023年，2月20日，星期二二、立体化学基础知识1、立体异构体分类中的一些定义Achiral分子与它的映象可以重合Chiral分子与它的映象不能重合Composition一种由物质的分子式规定的性质例如：C6H12O6Constitution(构造)指分子内所有原子的排列顺序，但不包括原子或基团在空间的取向Structure（结构)分子内所有原子的完整排列方式。不但包括连接方式，而且还包括他们在空间的取向.33第33页，共44页，2023年，2月20日，星期二不是对映关系的立体异构体(双手性中心，顺反)互为实物和映象的关系但又不能重合isomerssameconnectivity?NOYESenantiomersYES对映异构体diastereomersNO非对映异构体nonsuperposiblemirrorimagestructure?stereoisomers立体异构体constitutinalisomers构造异构体立体异构体分类Isomers两种物质有相同组成，但有不同的性质异构体34第34页，共44页，2023年，2月20日，星期二conformers构象异构体两个不同的空间相对位置关系，其差别仅在于绕一个或几个单键旋转，瞬间处于不同能量极低点的形象（被一个>KT能垒分开。分子常温下的热运动的动能即可克服）构型异构体只有通过化学键的断裂才能互变的异构体configurationisomers立体异构体分类35第35页，共44页，2023年，2月20日，星期二2、含手型轴分子的绝对构型R（P）S（M）36第36页，共44页，2023年，2月20日，星期二思考题：判断下列化合物的绝对构型含手型轴分子的绝对构型A:

X=HB:

X=Br37第37页，共44页，2023年，2月20日，星期二

3、前手性（氢,基团,面）的构型判定前手性