阿德福韦酯耐药小三阳

阿德福韦酯耐药小三阳第1页/共54页拉米夫定耐药慢性乙肝患者的

最佳选择第2页/共54页阿德福韦是治疗拉米夫定耐药

慢性乙肝患者的最佳选择

目录拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床处理阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳用药阿德福韦的用药方法讨论第3页/共54页目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是第一个上市的核苷类似物核苷（酸）类似物干扰素批准药物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定普通干扰素、聚乙二醇干扰素优点抗HBV作用快而强不良反应少适应症广,适合所有患者口服给药，非常方便具抗病毒及免疫调节双重作用疗程相对较短，6～12个月可考虑停药缺点只有抗病毒而无免疫调节作用需要长期维持治疗停药后出现病毒反跳出现耐药突变株抑制HBV作用较慢、较弱注射给药适应症较窄，肝功能失代偿患者禁忌不良反应较明显第4页/共54页拉米夫定耐药率逐年升高,４年耐药率达70%Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687-96患者%第5页/共54页耐药后的临床结果：临床获益的丧失病毒ＤＮＡ水平反弹ALT水平升高疾病进展发生率升高ＨＣＣ发生率增高Leungetal.Hepatology.2001;33:1527-1532.Dienstagetal.Gastroenterology.2003;124:105-117.Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.Yuenetal.JHepatol.2003;39:850-855.SiAhmedetal.Hepatology.2000;32:1078-1088.Mutimeretal.Gut.2000;46:107-113.第6页/共54页824600-1123年HBVDNA(Log10IU/mL)ALT(U/L)ULN病毒反弹病毒学突破基因耐药肝炎突发生化学突破乙肝抗病毒药物耐药模式图耐药可分为基因耐药和临床耐药，基因耐药常发生于临床耐药之前第7页/共54页拉米夫定耐药导致肝炎活动增加

012345第1年第2年第3年第4年第5年肝炎活动患者比例(%)肝炎活动：ALT>3xULN不存在拉米夫定基因耐药存在拉米夫定基因耐药Loketal,

Gastroenterology2003第8页/共54页AdaptedfromLiawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.

时间(月)6051015202501218243036有拉米夫定基因耐药无拉米夫定基因耐药5%13%疾病进展（患者百分比％）拉米夫定耐药导致疾病进展无拉米夫定基因耐药(n=221)有拉米夫定基因耐药(n=209)疾病进展：首次出现Child-Pugh评分至少增加2分或由于肝病进展导致自发性腹膜炎、肾功能不全、胃食管静脉曲张出血、肝细胞癌甚至死亡第9页/共54页拉米夫定耐药与HCC危险升高相关AndreonePetal.2004.JViralHepat;11:439-42研究设计:开放标签，正在进行中的研究

拉米夫定耐药拉米夫定敏感HCC累积发生率（％）月1008060402000612182430364248(11)(10)(8)(7)(5)(8)(7)(4)P=0.013第10页/共54页阿德福韦是治疗拉米夫定耐药

慢性乙肝患者的最佳选择

目录拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床处理阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳用药阿德福韦的用药方法讨论第11页/共54页耐药的处理1.Leungetal.Hepatology.2001;33:1527-1532.2.Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.3.Delaneyetal.AAC.2001;12:1-35.４.Chinetal.AAC.2001;45:2495-2501.５.ZoulimAntivirRes.2004;64:1-15.６.Gishetal.JHepatol.2004;40(suppl1):127.７.Petersetal.Gastroenterology.2004;126:91-101.在一些患者中比不治疗要好1有疾病重新活动和恶化的风险2可选择出其它的耐药变异3继续现有的药物更换新的药物加入新的药物对变异株可能较对野生株更有效４应考虑到交叉耐药的风险５在更换药物期间有ALT升高的风险６,７应考虑到有交叉耐药的风险５第12页/共54页耐药的处理:怎样选择一个新的药物?根据耐药的特点:体外表型检测在组织培养中评估药物敏感性根据临床药效特点:阿德福韦:

对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1恩替卡韦:

抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量;其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效２替比夫定：和拉米夫定具有共同的耐药位点，对拉米夫定耐药变异株不敏感1.Westlandetal.JVirolHepatiti.s2004;11:1-7.2Shermanetal.Hepatology.2004;40(suppl1):664A.

第13页/共54页阿德福韦是治疗拉米夫定耐药

慢性乙肝患者的最佳选择

目录拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床处理阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳用药阿德福韦的用药方法讨论第14页/共54页

美国消化协会指南：

拉米夫定耐药的处理

1.换用或加用阿德福韦

2.改用恩替卡韦(有随之产生恩替卡韦耐药的危险)3.今后可能的处理：加替诺福韦或改用恩曲他滨/

替诺福韦

附：替比夫定因和拉米夫定具有交叉耐药未被推荐换用阿德福韦可考虑一段时间的交叉用药第15页/共54页体外研究表明阿德福韦

和拉米夫定不具有交叉耐药性拉米夫定恩替卡韦替比夫定阿德福韦V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250V恩替卡韦/替比夫定和拉米夫定具有相同的基因耐药位点YangetalHepatology2003;38:705ALaietalHepatology2003;38:262AColonnoetal43rdICAAC;Abst#V-786LeungetalHepatology2001;34:349A第16页/共54页交叉耐药分析在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性--对治疗结果的影响尚不明确1.ZoulimF.AntiviralRes.2004;64(1):1-15.2.Brunelleetal.Hepatology.2005;41:1391-1398.3.Locarninietal.EASL2005.Abstract36.*对敏感性参数的影响;根据实验室分析的结果,不是根据患者研究拉米夫定耐药(L180M+M204V)变异导致在某种程度上对下列药物的敏感性下降*

恩替卡韦恩曲卡滨克拉夫定替比夫定仍保持充分活性的药物

阿德福韦替诺福韦第17页/共54页LamperticoP,etal.AASLD2006.AbstractLB5.拉米夫定耐药慢性乙肝换用或加用

阿德福韦后HBVDNA转阴率持续增加

多中心研究，平均观察33月061218363024020406080100P=NS阿德福韦(n=303)阿德福韦加拉米夫定(n=285)月患者(%)*<1000copies/mL.第18页/共54页LamperticoP,etal.AASLD2006.AbstractLB5.阿德福韦单药治疗拉米夫定

耐药慢性乙肝患者3年累计耐药率16%P<.001020406080100160阿德福韦(n=303)阿德福韦+拉米夫定(n=285)

多中心研究，平均观察33月(%)第19页/共54页患者比例％拉米夫定耐药患者双倍剂量

恩替卡韦48周DNA阴转率仅有19%DNA阴转率ALT复常率组织学改善恩替卡韦(n=124)拉米夫定(n=116)HBeAg血清转换(1.25xULN)第20页/共54页累积耐药率(%)ColonnoR,etal.AASLD2006.Abstract110.

XQi,etal.57thAASLD，OralPresentation#71双倍剂量恩替卡韦3年累积耐药率32%614320402030105012基线时拉米夫定耐药患者已有5.75%存在恩替卡韦耐药3第21页/共54页

阿德福韦酯…

…,尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

阿德福韦是拉米夫定耐药患者的最佳选择中国《慢性乙型肝炎防治指南》第22页/共54页阿德福韦是治疗拉米夫定耐药

慢性乙肝患者的最佳选择

目录拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床处理阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳用药阿德福韦的用药方法讨论第23页/共54页

HBeAg阳性慢性乙肝患者第24页/共54页

PetersMGetal,Gastroenterology2004;126:91-101*p<0.001与拉米夫定比阿德福韦+拉米夫定*(n=20)阿德福韦(n=19)*拉米夫定(n=19)治疗时间（周）081624324048HBVDNA改变(log10copies/mL)

换用阿德福韦酯单独治疗的患者中37%出现ALT升高0.0-3.6-4.0拉米夫定耐药患者换用或加用阿德福韦酯均可有效降低HBVDNA第25页/共54页患者％Study461:Petersetal,Gastroenterology2004拉米夫定耐药患者换用或加用阿德福韦

48周，ALT复常和HBeAg血清转换率显著增加第26页/共54页HBeAg阴性慢性乙肝患者第27页/共54页拉米夫定耐药患者换用或加用

阿德福韦疗效相似N=588PLampertico,etalAASLD2006HBVDNA转阴率％第28页/共54页拉米夫定耐药患者换用或加用

阿德福韦耐药率均较低(%)N=588PLampertico,etalAASLD2006*病毒学突破：HBVDNA水平升高>1log相对于单药治疗，联合治疗减少阿德福韦耐药几率第29页/共54页拉米夫定耐药患者阿德福韦长期疗效

其它结果：两组第12个月都有80%患者ALT复常基线DNA水平<107copies/ml的患者第12个月全部转阴联合治疗组随访时间4年未发现阿德福韦耐药株S.J.Hadziyannis,etalAASLD200646例拉米夫定耐药患者换用或改用阿德福韦，平均治疗时间34月（5-53个月)HBVDNA转阴率％80%以上患者在3.5年内

HBVDNA持续保持不可测水平第30页/共54页结论拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳选择拉米夫定耐药慢性乙肝换用或加用阿德福韦均有效，两种方案基因耐药和临床耐药发生率均较低拉米夫定耐药患者应立即换用或加用阿德福韦进行治疗，以避免肝炎突发或病毒反跳（AASLD2007指南）。第31页/共54页HBeAg阴性慢性乙肝患者的

理想选择第32页/共54页HBeAg阴性慢性乙肝的临床现状HBeAg阴性慢性乙肝的治疗阿德福韦是HBeAg阴性慢性乙肝的理想选择

阿德福韦是治疗HBeAg阴性

慢性乙肝患者的理想选择

目录第33页/共54页HBeAg阴性慢性乙肝所占比率逐年提高

HBeAg阴性慢性乙肝所占比率逐渐上升，将成为我国慢性乙肝防治的主要挑战意大利、西班牙、希腊的资料表明，HBeAg阴性慢性乙肝占90%左右；国内资料显示目前HBeAg阴性慢性乙肝比例为37%-54%1-21.DuHeng,etal.JMedVirol20042.HouJLetal.ChinMedJ20033.Hadziyannis.Hepatology2001第34页/共54页HBeAg阴性慢性乙肝的特点1.HBeAg阴性慢性乙肝患者比例逐年增加；2.基线DNA病毒载量较低，病变常持续低度或间歇性活动;3.HBeAg阴性慢性乙肝常为肝病中晚期，临床预后较差；4.抗病毒治疗持续应答率较低，停药易复发，需长期治疗第35页/共54页HBeAg阴性慢性乙肝的临床现状HBeAg阴性慢性乙肝的治疗阿德福韦是HBeAg阴性慢性乙肝的理想选择

阿德福韦是治疗HBeAg阴性

慢性乙肝患者的理想选择

目录第36页/共54页美国2007AASLD/消化协会指南

对HBeAg阴性慢性乙肝治疗的阐述不治疗，多数为非活动性HBsAg携带者每6~12月监测一次但有明显组织学病变应考虑治疗应做肝组织学检查，特别是>35~40岁者如肝组织学检查有病变，应治疗如不做肝组织学检查，则观察ALT升高与否如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFNα-2a阿德福韦、恩替卡韦或pegIFNα-2a为一线药物

长期治疗需要用口服抗病毒制剂HBVDNA<2,000IU/mL（<104拷贝/ml）

ALT正常HBeAg阴性慢性乙肝

HBVDNA≥2,000IU/mL

（≥104拷贝/ml）ALT升高治疗期限：如果用阿德福韦或恩替卡韦则应长期治疗替比夫定由于耐药率高不推荐单药治疗第37页/共54页监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段中国指南关于HBeAg阴性患者核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阴性慢性乙肝HBeAg阴性者至少18月完全应答者最短疗程：HBeAg阴性慢性乙肝30月

第38页/共54页什么样的药物更适合

HBeAg阴性慢性乙肝长期治疗？长期治疗的循证医学证据持续抑制病毒复制，改善各项关键指标良好的安全性和耐受性耐药发生低且迟服用方便合理的成本效益比第39页/共54页HBeAg阴性慢性乙肝的临床现状HBeAg阴性慢性乙肝的治疗阿德福韦是HBeAg阴性慢性乙肝的理想选择

阿德福韦是治疗HBeAg阴性

慢性乙肝患者的理想选择

目录第40页/共54页

阿德福韦酯…

…,尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

中国《慢性乙型肝炎防治指南》第41页/共54页研究设计96周48周0肝组织活检：0，48，144，192，240周ADV10mg(n=123)ADV10mg(n=80)Placebo(n=40)Placebo(n=62)ADV10mg(n=60)阿德福韦治疗HBeAg阴性

慢性乙肝的研究设计（研究438）ADV10mg(n=70)ADV10mg(n=55)144周再继续用ADV10mg2年240周HadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.2006;131:1743.第42页/共54页基线特征人群数据4年治疗队列(n=55)5年治疗队列(n=70)男性(%)8481白种人(%)6970亚裔人群(%)2926年龄中位数(岁)4647ALT中位数(U/L)6299HBVDNA中位数(logcopies/mL)5.857.08第43页/共54页基线特征:组织学人群数据4年治疗队列(n=55)5年治疗队列(n=70)基线和治疗终点时的肝活检2224Knodell炎症坏死评分中位数8.08.5Ishak纤维化评分中位数2.52.0桥接纤维化或肝硬化57第44页/共54页阿德福韦：HBeAg阴性慢性乙肝5年应答评价指标第5年的结果HBVDNA<103拷贝/ml37/5567%ALT复常38/5569%Ishak纤维化评分改善

(下降≥1分)17/2471%A181V和/或N236T变异29%血清肌酐较基线升高≥0.5mg/dL4/553%HadziyannisetalAASLD2005第45页/共54页阿德福韦5年结果

阿德福韦持久抑制乙肝病毒DNAn:

69

58

69

65

55Hadziyannisetal.EASL2005,Hadziyannisetal.AASLD2005患者(%)

DNA<103拷贝/ml第46页/共54页阿德福韦5年结果

阿德福韦持续改善生化学指标n:

64

53

64

59

55Hadziyannisetal.EASL2005,Hadziyannisetal.AASLD2005患者(%)

ALT复常第47页/共54页阿德福韦治疗4年和5年的组织学应答Hadziyannisetal.AASLD2005改善无改变进展0204060801004年

(n=22)肝纤维化肝脏坏死炎症5年

(n=24)患者(%)

阿德福韦治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分;Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.4年(n=22)5年(n=24)治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善5年时5%患者HBsAg消失第48页/共54页4年和5年队列研究中Ishak纤维化评分Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.02040608012345阿德福韦治疗年数Ishak纤维化评分下降≥1分病人的比例5年队列4年队列患者,%P=0.005*12/22(55%)*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势‡1名病人同时接受拉米夫定治疗.17/24(71%)第49页/共54页10-310-210-110010110-310-210-1100101

(单位：cp/cell)cccDNATotalHBVDNA整合DNA