降血脂药物的学习教案

降血脂药物的学习教案第1页/共32页降血脂药物又称之为抗动脉粥样硬化药。动脉粥样硬化：指动脉内膜有脂质沉积，并伴有平滑肌细胞及纤维成分的增生，逐渐发展成为局限性斑块，动脉血管因而增厚、变硬，形成“粥样”物质，它是缺血性心脑血管疾病的病理基础。第2页/共32页高血脂症

指血液中胆固醇或甘油三酯增加，

或脂蛋白增加

高血脂症的分类高胆固醇血脂症

HMG-CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物高甘油三酯血脂症

纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症第3页/共32页内源性胆固醇的生物合成途径第4页/共32页HMG－CoA还原酶抑制剂

作用机制酶的竞争性抑制剂抑制内源性胆固醇的合成刺激低密度脂蛋白(LDL)受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量HMG－CoAHMG－CoA还原酶抑制剂第5页/共32页

HMG-CoA还原酶抑制剂

纤维酸衍生物其它降血脂药物降血脂药物分类第6页/共32页他汀类药物发现及临床药物第7页/共32页他汀类药物发现及临床药物第8页/共32页能非常有效地降低血浆胆固醇，广泛应用于血脂异常及其它各类心血管高危人群。他汀类药物,属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－GoA)还原酶抑制剂。他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。

20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，作为预防和治疗心血管疾病的1级及2级药物。

第9页/共32页构效关系母环碳链侧链第10页/共32页侧链的结构改造3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致;氟伐他汀(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性开环形式的活性比内酯好第11页/共32页连接链的结构改造必须两个碳连接，增加或减少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性C≡C或OCH2没有活性CH=CH，trans-活性优于cis-活性第12页/共32页母环结构改造六氢萘环不是必需基团，芳杂环同样具有活性对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力，选择性地抑制HMG－CoA还原酶，减少副作用第13页/共32页辛伐他汀(Simvastatin)，商品名舒降之，是由美国默克公司研制的新一类降血脂药物,能有效降低冠心病的发病率和死亡率.

列入国家基本药物,在冠心病的一级和二级预防中作为治疗高胆固醇血症的首选药物.

该药1988年上市，1992年进入世界销售最好的心血管药的第10位.辛伐他汀第14页/共32页辛伐他汀的合成工艺路线第15页/共32页氟伐他汀钠第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂消旋体（syn-构型）上市1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市第16页/共32页全球降血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物。

2005年，阿托伐他汀钙（立普妥）全球降血脂市场份额为121.87亿美元。

阿伐他汀概况第17页/共32页第18页/共32页第19页/共32页第20页/共32页纤维酸衍生物又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的降低TG，达20－50%，被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。第21页/共32页临床药物第22页/共32页其它降血脂药物乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝(Ezetimibe)胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine)烟酸(NicotinicAcid)

胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂第23页/共32页胆固醇吸收抑制剂：

依泽替米贝(Ezetimibe)适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗严重不良事件发生率与安慰剂相近第24页/共32页依泽替米贝的发现第25页/共32页依泽替米贝构效关系2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活性优于双取代1-位芳基是必需的3-位烃基链缩短或延长活性都下降，苯基被烷基取代活性也下降第26页/共32页依泽替米贝的合成路线解析第27页/共32页路线之一：第28页/共32页路线之二：第29页/共32页第30页/共32页复方制剂复方适应症上市阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平(Atorvastatincalcium/Amlodipinebesylate)高血压、心绞痛、血脂异常2004年1月美国洛伐他汀/烟酸(Lovastatin/Niacin)