生理药理抗恶性肿瘤药演示文稿

生理药理抗恶性肿瘤药演示文稿目前一页\总数七十一页\编于十七点（优选）生理药理抗恶性肿瘤药目前二页\总数七十一页\编于十七点本章内容：一、恶性肿瘤二、恶性肿瘤的治疗手段三、抗癌药物副作用和耐药性四、抗癌药物目前三页\总数七十一页\编于十七点

一、恶性肿瘤

临床恶性肿瘤：

源于上皮细胞：癌(cancer，carcinoma)

源于间叶组织：瘤(tumor，neoplasm)

腺癌：对化疗极不敏感；鳞癌：对化疗不敏感。目前四页\总数七十一页\编于十七点癌症是一种严重危害人民

生命健康的常见病和多发病癌症６0年代前鲜为人知；80年代则尽人皆知；70年代末，全球每年600多万人患癌；80年代末，全球每年700多万人患癌；1992年统计，全球每年900万人患癌；1996年统计，全球每年1030万人患癌；WHO估计，2020年全球每年1470万人患癌。我国目前每年有160万人新患癌症，最多；每年约有130万人死于癌。目前五页\总数七十一页\编于十七点2007年全球新增癌症病患1200万例，760万人死于癌症，每天2万人死于肿瘤。发达国家肿瘤发病率：男性：前列腺癌、肺癌和结肠癌；女性：乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和肺癌。发展中国家男性：肺癌、胃癌和肝癌；女性：乳腺癌、宫颈癌和胃癌。目前六页\总数七十一页\编于十七点目前七页\总数七十一页\编于十七点

（一）肿瘤概念：

肿瘤的发生和发展是一个多因素作用、多基因参与、多阶段形成的极其复杂的生物学现象。肿瘤病毒、外界理化因素、癌基因(oncogene)异常、遗传、信号转导、代谢调控失常等因素参与作用。机体局部组织细胞生长失控，导致克隆性异常增生的赘生物(neoplasm)。恶性肿瘤特点：１、不分化；２、相对无限制生长；３、侵袭(invasion)

；４、转移(metastasis)。目前八页\总数七十一页\编于十七点（二）肿瘤的特性⒈肿瘤一般形态⑴形状:与部位,来源,生长方式,

性质等有关；⑵大小:

取决于性质,部位和生长时间长短；⑶数目:多为单个；⑷颜色:多为灰白色（红：血管瘤、黑：黑色素瘤）；⑸硬度:与成分及间质多少有关。目前九页\总数七十一页\编于十七点⒉肿瘤的组织结构⑴肿瘤的实质:

即瘤细胞,决定肿瘤的性质和特征。

肿瘤干细胞：复发根源，对化疗药物不敏感。⑵肿瘤的间质:

肿瘤支架和营养部分，肿瘤通过间质与机体发生联系。目前十页\总数七十一页\编于十七点目前十一页\总数七十一页\编于十七点肉瘤目前十二页\总数七十一页\编于十七点⒊肿瘤(细胞)的异型性：⑴瘤细胞的多形性:瘤细胞形态及大小不一致，可出现多核瘤巨细胞。⑵核的多形性：瘤细胞核的大小，形状及染色不一致，可出现病理性核分裂。⑶胞质的改变：偏嗜碱性。

瘤组织在细胞形态和组织结构上与正常起源组织不同，瘤细胞排列紊乱，失去正常层次和结构。目前十三页\总数七十一页\编于十七点目前十四页\总数七十一页\编于十七点目前十五页\总数七十一页\编于十七点⒋肿瘤的生长与扩散：肿瘤生长速度：1、良性：较缓慢2、恶性：迅速肿瘤生长方式：1、膨胀性生长：良性瘤2、侵润性生长：恶性瘤3、外生性生长：

良、恶性肿瘤皆可⑴肿瘤的生长：目前十六页\总数七十一页\编于十七点直接蔓延:

瘤细胞沿组织间隙,淋巴管,血管侵入和破坏周围组织和器官。转移:

恶性肿瘤通过不同途径向身体其他部位播散，形成与原发瘤同类型肿瘤的过程。所形成的肿瘤称为转移瘤。⑵肿瘤的扩散(Metastasis)：目前十七页\总数七十一页\编于十七点（３）恶性肿瘤浸润和转移的机制：1、肿瘤细胞失去接触性抑制；2、瘤细胞具有阿米巴样运动；3、瘤细胞间粘着力低；4、瘤细胞能分泌蛋白溶解酶；5、癌细胞产生粘连蛋白受体，进而浸润损伤基底膜。目前十八页\总数七十一页\编于十七点（三）肿瘤的分级与分期:

分期(外科TNM分期法):

根据原发瘤大小;

有无淋巴结和血源性器官转移;

浸润转移、范围及是否累及其它器官。分级:

Ⅰ级(分化好,恶性度低);Ⅱ级(分化中等,中度);Ⅲ级(分化低,恶性度高)。目前十九页\总数七十一页\编于十七点肿瘤TNM分期T:指原发肿瘤,取英文“Tumor”的字头。N:指淋巴节转移,取英文“Node”的字头。M:指远处转移,取英文“Metastasis”字头。

在每个字母下面再附加上0,1,2,3等数字,表示癌细胞在每个方面侵犯的严重程度和范围，从而表示恶性癌肿是否原发灶、是否发生淋巴转移和远处转移，以及程度。目前二十页\总数七十一页\编于十七点目前二十一页\总数七十一页\编于十七点目前二十二页\总数七十一页\编于十七点(四)肿瘤的发病机制Ⅰ、肿瘤病因：环境因素

1)化学因素

2)物理因素

3)生物因素:病毒

HPV~宫颈癌；

HIV目前二十三页\总数七十一页\编于十七点Ⅱ、肿瘤病因：内在因素⒈遗传因素:

肿瘤的遗传性、易感性是存在的；⒉机体的免疫状态:

肿瘤的发生,发展,疗效及预后都与机体的免疫状态有关；⒊激素因素:内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生有重要关系；⒋年龄和性别：女性：乳腺癌、宫颈癌、甲状腺腺癌、胆囊癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；青少年：肉瘤；婴幼儿：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。目前二十四页\总数七十一页\编于十七点Ⅲ、肿瘤的发生机制:①基因突变学说:

细胞癌变是体细胞基因突变的结果,致癌物质使DNA发生结构变化，转变为癌细胞。②基因表达失调学说：癌变不仅是基因结构改变，而且主要是基因表达失控，导致细胞癌变。认为在一定条件下癌变可逆转。③癌基因学说:

理化或病毒原癌基因(抑制)活化癌基因DNA改变影响蛋白质和酶合成细胞恶变④信号转导通路失调：导致细胞无限增殖。目前二十五页\总数七十一页\编于十七点(五)肿瘤的病理学检查１、活体组织病理学检查：

诊断肿瘤最准确可靠的方法。２、活体细胞学检查：检查宫颈癌、肺癌、胃癌等。３、其他：分子生物学、免疫组化等方法，检测肿瘤标志物。目前二十六页\总数七十一页\编于十七点（六）肿瘤对机体的影响1、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞2、恶性肿瘤对机体的影响:

1)破坏组织器官

结构和功能;

2)出血;

3)疼痛;

4)感染和发热;

5)恶病质。目前二十七页\总数七十一页\编于十七点Burkitt’slymphoma目前二十八页\总数七十一页\编于十七点Hodgkin’sDisease：淋巴癌(霍奇金病)目前二十九页\总数七十一页\编于十七点二、恶性肿瘤的治疗手段

Treatmentmethodsofcancers

»手术（Surgery）

»化疗（Chemotherapy)

»放疗（Radiation）

不同肿瘤对不同疗法反应不同。目前三十页\总数七十一页\编于十七点癌症治疗现状50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗；放疗、传统化疗对肿瘤患者正常骨髓、肾脏、肝脏、神经系统、消化系统、黏膜上皮、皮肤等均有毒性。主要缺点：化疗指数低，安全范围窄。目前三十一页\总数七十一页\编于十七点抗癌药应用原则根据细胞动力学规律：增长缓慢的，G0细胞多，先周期非特异药增长快的，先用周期特异性药。根据抗肿瘤药的抗瘤谱和作用机制考虑；根据药物的毒性考虑。临床给药方案：大剂量间歇给药;综合治疗。

目前三十二页\总数七十一页\编于十七点

毒副作用传统化疗两大障碍

耐药性

三、抗癌药物副作用和耐药性目前三十三页\总数七十一页\编于十七点抗肿瘤药主要不良反应a、骨髓抑制；b、肝肾毒性；c、抑制免疫功能：诱发感染，降低免疫力；d、胃肠道反应：恶心、呕吐；e、对其它正常增殖细胞的毒性：脱发等；f、诱变性、致畸性、致癌性；g、皮肤粘膜反应：粘膜和皮肤炎症，药物外渗—疼痛，肿胀，坏死；过敏。目前三十四页\总数七十一页\编于十七点h.具器官特异的药物毒性：肝/肾毒性：环磷酰胺，疏嘌呤，柔红霉素，丝裂霉素外周神经炎：长春新碱，紫杉醇心衰：阿霉素出血性膀胱炎：环磷酰胺肺纤维化：白消安，博菜霉素过敏：L-门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇目前三十五页\总数七十一页\编于十七点癌细胞对抗癌药物的耐药性多重耐药性（MDR）癌cell膜转运能力↓，药物进入↓药物活化障碍药物靶酶含量↑药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变目前三十六页\总数七十一页\编于十七点四、抗癌药物目前三十七页\总数七十一页\编于十七点

肿瘤细胞可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。１、增殖细胞群：不断分裂增殖的瘤细胞，对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称肿瘤生长比率(growthfraction,GF)。

GF大，肿瘤生长快，对药物较敏感；

GF小，肿瘤生长慢，对药物相对不敏感。（一）肿瘤细胞增殖周期动力学目前三十八页\总数七十一页\编于十七点2、

非增殖细胞群（G0期）：

此期细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的肿瘤细胞被杀死后，G0期肿瘤细胞（肿瘤干细胞）即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源。3、无增殖能力细胞群：

此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。目前三十九页\总数七十一页\编于十七点

根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类：1.周期特异性药物：（1）S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特异性药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G2期特异性药物：紫杉醇。（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系目前四十页\总数七十一页\编于十七点2.周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、喹诺酮等。（3）其他：顺铂、强的松等。目前四十一页\总数七十一页\编于十七点（三）常用抗肿瘤药物

①二氢叶酸还原酶抑制剂:

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）

作用机制：甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2生成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于S期。

１、干扰核酸生物合成的药物目前四十二页\总数七十一页\编于十七点

MTX临床应用:

儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。

MTX不良反应:

主要是骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少；胃肠道上皮毒性：表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。目前四十三页\总数七十一页\编于十七点②嘧啶核苷酸合成抑制剂:氟尿嘧啶（fluorouracil,

5-FU）

作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),与胸苷酸合成酶活性中心共价结合，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可掺入RNA，影响蛋白质合成。

临床应用：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。

不良反应：骨髓抑制；胃肠道毒性。go目前四十四页\总数七十一页\编于十七点③嘌呤核苷酸合成抑制剂:巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）

作用机制：巯嘌呤在体内转变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后，抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。

临床应用：主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌有一定疗效。

主要毒性：骨髓抑制。目前四十五页\总数七十一页\编于十七点硫鸟嘌呤（6-TG）

作用机制：与6-MP相似，能变成脱氧鸟嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰DNA的功能，起到抑瘤作用。

临床应用：主要用于急性粒细胞白血病的治疗，疗效显著。但肿瘤细胞对其产生抗药性快。目前四十六页\总数七十一页\编于十七点④核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲（hydroxyurea）

作用机制：破坏该酶活性中心的酪氨酰游离基而抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。

临床应用：慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。

不良反应：骨髓抑制；胃肠道反应。目前四十七页\总数七十一页\编于十七点⑤DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）

作用机制：在体内转化为5’-磷酸核苷酸后,与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者强力抑制DNA合成。

临床应用：急性髓细胞性白血病首选药，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。也用于消化道和头颈部癌。

不良反应：骨髓抑制。

目前四十八页\总数七十一页\编于十七点烷化剂(alkylagents):

作用机制：烷化剂化学活性高，产生碳正离子中间体，使核酸、蛋白质、酶的氨基/羟基以及嘌呤等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制，引起细胞死亡。不良反应：对肿瘤和正常细胞无选择性，人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织等均受到抑制，降低病人免疫力。以及恶心、呕吐等。２、破坏DNA结构和功能的药物:烷化剂类、铂类和抗癌抗生素类目前四十九页\总数七十一页\编于十七点①氮芥（mustine）

抑制细胞分裂，导致细胞死亡。作用持久，选择性低，对G0期细胞亦有杀灭作用，为细胞周期非特异性药物。主要用于淋巴瘤和霍奇金病。

不良反应:消化道反应，骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死。

目前五十页\总数七十一页\编于十七点②环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是临床应用最广泛的烷化剂。作用机制:

在体内转变为磷酰胺氮芥，与DNA形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。抗瘤谱广,抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。临床还作为免疫抑制药。对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。目前五十一页\总数七十一页\编于十七点③顺铂(cisplatin,DDP)与卡铂(carboplatin)：

顺铂可与DNA形成交叉联结破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广。对睾丸肿瘤疗效显著。对卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。可致消化道反应、骨髓抑制、听力减退。卡铂抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，有骨髓抑制。奥沙利铂（oxaliplatin）第三代铂类抗癌药。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睾丸癌、中枢神经系统肿瘤等。主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、轻度骨髓抑制。go目前五十二页\总数七十一页\编于十七点④博莱霉素：与DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。用于鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔癌等，是治疗鳞状上皮癌最好的药物。与长春碱、顺铂合用可根治睾丸癌。

⑤阿霉素(Adriamycin;多柔比星,doxorudicin):主要抑制RNA合成。抗瘤谱广、疗效高。对急/慢淋性白血病、乳腺癌、肺癌疗效较好。⑥丝裂霉素C：与DNA形成交联,主要抑制DNA复制。对胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌疗效较好。⑦更生霉素：抑制mRNA合成。抗瘤谱窄，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎疗效显著。

目前五十三页\总数七十一页\编于十七点⑧柔红霉素(正定霉素,DNR)：与DNA结合，抑制RNA合成。用于各型白血病，对急淋性白血病和粒细胞白血病疗效最好。⑨放线菌素D：插入DNA中间，阻滞转录合成RNA。治疗恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌。⑩其它：噻替派(三乙烯硫代磷酰胺)：与DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。抗瘤谱广，选择性高，刺激性小，对乳腺癌、卵巢癌疗效好。白消安(二甲磺酸丁酯)：烷化剂,与DNA双链形成交叉联结。选择性抑制骨髓。治疗慢性粒细胞白血病首选药，对其它白血病无效。目前五十四页\总数七十一页\编于十七点

①三尖杉酯碱：

使多聚核糖体解聚，抑制蛋白质合成。对急性粒细胞白血病疗效好，对急性单核细胞白血病也有效。

②L-门冬酰胺酶（ASP）：水解L-门冬酰胺，减少肿瘤细胞蛋白质合成原料。主要用于急淋性白血病。3、干扰蛋白质合成的药物目前五十五页\总数七十一页\编于十七点①紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxal)：作用机制：促进微管蛋白聚合和堆积，影响纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。

临床适应症：主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，对食道癌、肺癌、MDR癌等多种肿瘤也有效。

不良反应：粒细胞减少，血小板降低，神经毒性，关节炎，胃肠道反应，脱发。４、抗有丝分裂药物:抑制微管功能目前五十六页\总数七十一页\编于十七点go目前五十七页\总数七十一页\编于十七点②长春碱(VLB)：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、睾丸肿瘤有效。③长春新碱(VCR)：对急、慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效.④鬼臼素类:

治疗肺癌、淋巴癌。⑤秋水仙碱类(colchicin):作用机制同长春新碱，阻滞有丝分裂于中期。用于皮肤癌、乳腺癌。不良反应：骨髓抑制、外周神经炎、全身疼痛、无力、胃肠道反应、脱发。目前五十八页\总数七十一页\编于十七点①肾上腺皮质激素：对急淋性白血病和恶性淋巴瘤有较好疗效，亦可用于慢淋性白血病。对其它肿瘤无效。②雄激素：睾酮用于晚期乳腺癌。③雌激素：己烯雌酚用于前列腺癌、绝经期５年以上的晚期乳癌。５、影响体内激素平衡的药物目前五十九页\总数七十一页\编于十七点6、新型抗恶性肿瘤药物①

生物反应调节剂②单克隆抗体③其它④重要化疗辅助药⑤蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)：

Gleevec（格列卫）。

目前六十页\总数七十一页\编于十七点①

生物反应调节剂：

干扰素(IFN)；白介素-2(IL-2)；胸腺肽。

②单克隆抗体：

Mabthera,

Rituxan（美罗华）：非霍奇金淋巴瘤

；CML；类风湿性关节炎。

Anti-CD20（B细胞）。97年上市。

Avastin(阿瓦斯汀)：转移性结肠癌；非小细胞肺癌；脑癌与肾癌；黄斑变性（AMD）。

anti-VEGF。

Herceptin（赫赛汀）：HER2阳性乳腺癌，和HER2阳性胃癌或胃食管交界癌。第一个靶向抗癌药物。98年上市。

anti-HER2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)目前六十一页\总数七十一页\编于十七点

③其它：

1）肿瘤疫苗：Merck/GSK:宫颈癌(HPV病毒)疫苗。美、英、丹麦临床试验。

2）新生血管生成抑制剂(angiogenesisinhibitor)：

抑制肿瘤生长、转移（饿死肿瘤）

Avastin(阿瓦斯汀)；恩度(Endostar)。

3）肿瘤细胞凋亡（apoptosis）诱导剂。

4）肿瘤细胞诱导分化剂：维甲酸。

5）肿瘤基因治疗药物等。目前六十二页\总数七十一页\编于十七点④重要化疗辅助药：

1）升血药：集落刺激因子(G-CSF,GM-CSF)，

EPO，IL-11等。2）止吐药：恩丹西酮等。3）镇痛药：扑热息痛，曲马多，可待因，吗啡等。4）抑制破骨细胞药：骨膦，帕米磷酸二钠等。目前六十三页\总数七十一页\编于十七点⑤蛋白酪氨酸激酶抑制剂：Gleevec(格列卫)CML：由造血干细胞9号和22号染色体易位形成BCR-ABL融合基因，产生费城(Philadelphia)染色体，从而表达BCR-ABL融合蛋白。BCR-ABL具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，在正常细胞中无表达，在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使CML白细胞（粒细胞）无限增生。CML慢性期～5年；加速期3～18个月；爆发期3～6个月。CML临床治疗

羟基脲治疗：平均～“4”年存活期。

干扰素治疗：平均～“5”年存活期；生存质量极差。

骨髓移植：70%患者一年内死亡；费用昂贵。目前六十四页\总数七十一页\编于十七点PTK介导的信号转导过程目前六十五页\总数七十一页\编于十七点蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosin