糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识

..精品精品糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识前言糖尿病是最重要的心血管系统危险因素之一，大部分糖尿病患者死于心血管并发症，努力降低糖尿病患者的心血管系统总体风险水平应成为防治糖尿病的主要目标。除糖调节异常外，高血压、血脂异常、吸烟等均为心血管系统的主要危险因素。当多种危险因素并存时，其对心血管系统的危害显著增加。STENO-2研究发现，综合干预2型糖尿病（T2DM）患者所存在的各种心血管危险因素可以显著改善患者预后[1]。因此，对于糖尿病患者不仅需要科学合理的控制血糖，还应积极干预其他危险因素。近年来陆续揭晓的多项临床研究为T2DM患者心血管危险因素的综合干预提供了许多新信息，正确认识这些新研究结果并将之运用于临床实践对于提高T2DM防治水平、有效改善患者预后具有重要意义。在此背景下，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会以及中国医师协会循证医学专业委员会组织国内专家共同制定此共识，旨在提高我国医务工作者对T2DM患者多重心血管危险因素综合管理的重视程度，进一步规范其临床防治。T2DM患者常并存的其他心血管危险因素/硬化性心血管并发症是T2DM致死致残的主要机制，合理应用抗血小板药物对于改善患者心血管预后具有至关重要的作用，因而后者亦被视为预防T2DM患者不良心血管事件的重要措施[2,3]。肾脏也是T2DM最常累及的靶器官之一。近年研究显示，微量白蛋白尿是早期肾脏损害的可靠标志，并与患者心血管预后密切相关。在T2DM患者中加强微量蛋白尿的筛查并做出及时有效的干预对于降低肾脏并发症以及大血管病变的危险性具有积极意义[4,5]。生活方式管理积极有效的纠正不良生活方式是改善包括T2DM患者在内的所有心血管高危人群心血管预后的重要措施。治疗性生活方式改善的主要内容包括合理饮食、适量运动、控制体重、限制饮酒、戒烟以及对不良情绪的矫治。饮食、运动与控制体重合理的饮食结构与总热量摄入不仅是降糖治疗的基石，也是降低心血管系统整体风险水平的有效措施，因而适用于所有T2DM（体质指数≥24kg/m2）/肥胖（体质指数≥28kg/m2）的T2DM改善胰岛素抵抗、减低体重并降低血糖水平。控制饮食中碳水化合物的摄入量是降低血糖的关键措施，应根据患者具体情况为其制定个体化的饮食方案。其具体方法参见我国现行的糖尿病防治指南。建议T2DM患者将饮食中饱和脂肪酸（如动物脂肪）摄入量控制在总热量的7%以下，并且尽可能减少反式脂肪酸（如酥油、精炼植物油、反复煎炸食品等）摄入。大量饮酒可以加重糖代谢紊乱并增高心血管系统风险水平，因此应建议T2DM患者戒酒。对于有饮酒嗜好者，男性每日酒精摄入量应≤25克，女性≤15克。适量运动有助于控制体重、改善糖代谢和脂代谢状态并降低血压水平，对心血管系统具有有益影响。建议T2DM患者坚持规律性的中等强度有氧运动（例如快步行走、太极拳、自行车运动等），运动后其心率达到最大心率的50-70%为宜。体重在正常范围者每日运动时间不少于30分钟，每周不少于5天。超重/肥胖者需要增加运动量，每日运动时间不少于1小时，每周不少于5天。若无禁忌证，应鼓励患者每周进行2-3次阻抗训练（如俯卧撑、仰卧起坐、下蹲运动、举哑铃等）。合理饮食与适量运动是控制体重的安全有效手段，T2DM患者应努力将体质指数控制于19.0-23.9kg/m2。不推荐患者应用未经国家药品主管部门批准的减重药物控制体重。戒烟患者预后产生更为显著的不良影响，包括加速微血管并发症和大血管并发症的发生并缩短预期寿命。因此在临床实践中应常规询问T2DM技术指导以及必要的药物干预等综合措施帮助其戒烟。目前市场供应的戒烟药物主要包括尼古丁替代产品与选择性尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂，科学合理的应用这些药物有助于提高戒烟成功率。协助T2DM临床戒烟指南。精神状况评估应将精神状况检查（量表测评）做为T2DM患者病情评估的常规内容之一，对于存在焦虑/神心理科医生协助诊治。血糖管理T2DM患者的血糖管理包括对糖代谢异常高危人群的识别与一级预防、糖尿病的早期筛查、高血糖的非药物与药物干预、血糖水平监测与疗效评估、患者随访与健康教育等内容。我国现行的糖尿病防治指南对此均进行了系统阐述，在临床实践中应以此为依据开展工作。2008年以来，随着数项大型随机化临床试验及其荟萃分析以及流行病学研究结果的正式发表和一些新型降糖药物的问世，使我们对T2DM的诊断和治疗有了更多新认识，其中以下几点值得关注：T2DM的诊断标准长期以来国内外相关指南文件一直将空腹血糖（≥7.0mmol/L）2小时血糖(≥11.1mmol/L)以及随机血糖水平作为糖尿病的诊断依据，但越来越多的证据显示糖化血红蛋白（HbA1c）对于T2DMHbA1c5%-5.5%的人群相比，随访15年后HbA1c≥6.5%16为5.6%-6.06.0%-6.5%者发生上述终点事件的危险性分别增高1.86倍与4.48[6]。新近，美国糖尿病协会等学术机构提出在原有诊断标准基础之上，新增HbA1c≥6.5%作为诊断糖尿病的新标准，而将HbA1c处于5.7%-6.4%之间者以及空腹血糖受损和糖耐量受损的个体统称为糖尿病风险增高人群[7T2DM的防治将起到积极影响，但我国是否采纳此标准尚有待相关领域的专家论证，故目前仍应根据我国现行指南所推荐的标准，将空腹血糖、糖负荷2小时血糖以及随机血糖水平作为诊断糖尿病的依据。然而，对于HbA1c增高者（≥5.7%者，特别是≥6.5%者）应高度重视并检测空腹血糖和负荷后血糖，以及时检出可能存在的糖代谢异常。降糖治疗目标值HbA1c<6.5%作为多数T2DM年先后报道的ACCORD、ADVANCE与VADT[8]，将血糖水平降至正常或接近正常（如HbA1c6.0-7.0%）可以降低微血管事件（糖尿病肾病与视网膜病变）发生率，但未能降低大血管事件（心脏与脑血管事件）ACCORD试验发现激进的降糖治疗策略可以增加心血管高危患者的全因死亡率。迄今关于降糖治疗与T2DM患者大血管获益之间的关系尚有待于更为深入的探讨，但现有研究结论强烈提示T2DM患者的降糖（特别是新近诊断的T2DM一般健康状况良好、无明显靶器官损害、预期寿命较长的较年轻患者，在安全和容易控制血HbA1c降低至6.5糖尿病高危人群的药物干预糖尿病高危状态包括空腹血糖受损和/或糖耐量受损。基于现有研究证据，以饮食控制、合理运动与降低体重为核心的生活方式干预应作为此类患者的基本治疗措施。对于不能坚持有效的治疗性生活方式改善、或虽经改善生活方式仍不能满意控制血糖者，可以考虑应用药物干预。与空腹血糖增高相比，负荷后高血糖与不良心血管预后关系更为密切。在我国人群中，餐后高血糖更为常见，因此在临床实践中应加强对餐后高血糖的监测与控制。新型口服降糖药物近来以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂为代表的多种新型降糖药物相继应用于我国临床。初步研究显示，这些新药的血糖控制方面具有较好疗效，为T2DM患者的血糖控制提供了更多选择。虽然其对T2DM患者远期预后、特别是心血管事件危险性的影响尚有待于大型随机化临床试验论证，但现有研究资料显示这些新型药物可能具有良好的应用前景。关于各类药物的使用原则与评价参见我国糖尿病防治指南及其他相关指南文件。血压管理糖尿病与高血压均为心血管系统最重要的危险因素，当二者并存时可对心血管系统产生更大危害，因此在降糖治疗的同时还应积极干预高血压，以最大程度的降低患者发生心血管并发症的危险性。流行病学研究显示，当T2DM患者血压水平高于130/80mmHg时，其不良心血管事件发生率将显著增高，据此现行多种指南性文件推荐将T2DM患者血压水平控制在这一目标值以下[9]。然而，新近一些学者认为将<130/80mmHg作为T2DM患者降压治疗目标值证据不足[10]。新近结束的ACCORD降压治疗试验显示与标准降压组相比（收缩压目标值<140mmHg），强化降压组（收缩压目标值<120mmHg）患者主要复合终点事件发生率并无显著降低[11]。然而，对其二级终点进一步分析却显示，强化降压组患者卒中发生率显著降低。考虑到我国人群中卒中发生率显著高于欧美国家人群，降低卒中致死致残率应成为我国高血压防治的主要内容，因此严格控制血压水平对于我国的T2DM患者可能具有更为重要的意义。基于上述考虑，本共识仍推荐将<130/80mmHg作为多数T2DM患者的降压治疗目标值。但是对于高龄、一般健康状况较差或已经发生严重缺血性心脏病的患者，过于严格的血压控制可能会对患者产生不利影响，因此可将<140/90mmHg作为此类患者的血压目标值。所有血压≥140/90mmHg的T2DM患者均应在改善生活方式的同时，积极启动降压药物治疗。目前常用的降压药物主要包括血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙通道阻滞剂者，这5类药物具有相似的降压效果及靶器官保护作用，均可用于高血压患者的初始与维持治疗。由于伴有糖尿病的高血压患者具有诸多特殊性，因而在降压药物选择方面亦有别于其他高血压患者。不同降压药物对于糖代谢的影响可能有所不同，因而在为糖尿病患者选择降压药物时，既要考虑到其降压效果和靶器官保护作用，还应注意到所选药物对于糖代谢的影响。肾素-血管紧张素系统抑制剂基于大量临床试验证据，ARB与ACEI类药物被视为治疗T2DM伴高血压的基石药物。这两类药物在有效降压的同时，还可对糖代谢发挥有益影响[12-15]。现有研究显示，伴有糖尿病的高血压患者应用ARB或ACEI皮功能、减少尿微量白蛋白排泌、延缓肾脏损害的进展等，因而这两类药物被推荐为T2DM患者的首选降压药物[15]。DO-ITARB类药物厄贝沙坦有助于改善伴有高血压的T2DM患者的HbA1c[16]。血管内皮功能异常是高血压和T2DMARB/ACEI可有效T2DM患者的治疗中具有独特优势[15]ARB与ACEI类药物具有相似的作用机制，但迄今在T2DM的降压治疗与相关并发症（特别是肾脏损害）的防治方面，ARB类药物具有更为充分的研究证据，推荐首先考虑选用[15]。IDNT[13IRMA-2研究[17]均证实为T2DM和/或高血压患者应用ARB类药物厄贝沙坦治疗可以显著降低尿蛋白排泌率并延缓肾脏损害的发生发展。以我国人群为基础的临床（150-300mg）的影响[18ARB类药物在高血压T2DM患者中的治疗地位。CCBCCB具有可靠的降压效果和靶器官保护作用，且对糖代谢无不良影响，因而可用作不能耐受ARB/ACEI治疗的高血压T2DMARB/ACEI治疗血压不能达标时与之联合应用[19][19,20]，与其他药物相比，高血压T2DM患者应用CCBARB/ACEI在预防冠心病事件方面，CCB与ARB/ACEIβ-受体阻滞剂作为一类常用的抗高血压药物，β-受体阻滞剂广泛应用于降压治疗。由于此类药物（特别是普萘洛尔、阿替洛尔等）对糖代谢与脂代谢可能具有不利影响，故不宜作为伴有T2DM的高血压患者的首选降压药物[21]。-受体阻滞剂对于内分泌代谢系统的不利影响主要表现为：增高甘油三酯（TG）水平、降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、加重胰岛素抵抗、增加体重以及掩盖低血糖症状。对于已经存在糖代谢异常的高血压患者，应用此类药物（特别是长时间大剂量应用时）可能不利于血糖控制[22]。对于存在交感张力增高、心动过速、冠心病和心力衰竭的患者，可考虑在ARB/ACEI的治疗基础上联合应用兼有-受体阻滞作用的亦可联合使用此药。利尿剂长期以来，噻嗪类利尿剂在降压治疗中一直占据重要地位。近年来，关于此类药物的临床应用价值存在一些争论，这一争论的实质是长期大剂量应用利尿剂对内分泌代谢系统具有潜在的不良影响，如加重糖代谢、脂代谢和嘌呤代谢紊乱以及电解质紊乱，加重胰岛素抵抗。有研究显示，噻嗪类利尿剂与ARB或ACEI联合应用时可以增进降压效果并减少不良反应。由于利尿剂单药治疗对于T2DM患者的综合影响尚有待于更多论证，因此目前不推荐将此类药物用于伴有糖代谢异常的高血压患者的首选治疗药物[19]）对糖代谢的影响甚微，因而在ARB/ACEI治疗后血压仍未达标时，联合应用小剂量噻嗪类利尿剂有助于显著增进降压效[22,23]。应用利尿剂治疗过程中（特别是用药剂量较大时），血钾水平。联合应用噻嗪类利尿剂与ARB或ACEI有助于降低低血钾发生率。严重肾功能损害者需应用攀利尿剂。-受体阻滞剂此类药物可能对糖脂代谢产生有益影响，如改善胰岛素抵抗、降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、升高HDL-C，但在高血压患者的治疗中这些有益作用并未能转化为临床获益[19]。ALLHAT等研究显示[24]，在有效降低血压的同时，-受体阻滞剂减少心血管终点事件危险性的作用弱于其他药物，因此此类药物不再被推荐用于高血压患者的首选药物。对于应用ARB/ACEI、CCB和利尿剂治疗后血压仍不能达标的T2DM患者，可以考虑联合应用此类药物。降压药物的联合应用联合用药是提高T2DM患者降压治疗达标率的有效措施。若患者血压水平超过目标值20/10mmHg，可以直接启动联合治疗[9]。为使血压尽早达标，若患者能够耐受，血压轻度升高者也可直接小剂量联合应用两种降压药物[10]。如前所述，ARB与ACEI是高血压糖尿病患者降压治疗的基石，故若无禁忌证应将其作为首选药物，不能达标时可在此基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂或长效CCB。INCLUSIVE研究探讨了厄贝沙坦/氢氯噻嗪联合治疗的降压作用[25]。其亚组分析显示，在伴有2型糖尿病的高血压患者组血压达标率达到56%（收缩压目标值<130mmHg），且患者对联合治疗的耐受性良好。（特别是CCB所组成的固定剂量复方制剂在我国临床应用日益广泛。此类药物不仅显著增强了降压作用，还可有效提高患者治疗依从性，进而保证患者血压持久达标，因而可首选用于需要联合用药的高血压T2DM患者。若患者存在冠心病或心力衰竭等强适应证，可考虑在ARB/ACEI治疗基础上加用具有血管扩张作用的-受体阻滞剂。虽无强适应证，但经过ARB/ACEICCB和噻嗪类利尿剂联合治疗后血压未能达标者，亦可联合应用此类药物。ARB与ACEI联合治疗不会进一步改善疗效，但可增加不良反应发生率，故不推荐这两类药物联用[26]。期大剂量联合使用此二类药物。5血脂管理[7,27]血脂异常特别是高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，当T2DM患者并存血脂异常时其发生心血管事件的危险性进一步增高。因此，对于T2DM患者应常规检测血脂水平。对于存在血脂异常的患者应予以及时有效的干预。改善生活方式应成为伴有血脂异常的T2DM患者的基础治疗，其主要措施包括：控制饮食总热量摄入，减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇摄入，适量增加n-3脂肪酸(如鱼油与鱼类食品)、纤维素和植物甾醇（如植物油）摄入，增加体力运动，将体重控制在理想水平内。对于已经发生动脉粥样硬化性心血管疾病的T2DM患者，无论其血脂水平如何，均应在改善生活方式的基础上予以他汀治疗。年龄≥40T2DM无心血管并发症，应用他汀类药物亦可使其获益。年龄<40岁但已发生心血管疾患或存在多种其他心血管危险因素者，亦需给予他汀治疗。根据现有研究证据以及相关指南原则，应将LDL-C控制于2.6mmol/L(100mg/dl)以下。已经发生心血管并发症的T2DM患者LDL-C控制在2.07mmol/L(80mg/dl)以下。部分患者虽经他汀类药物充分治疗其LDL-C与一般人群相比，T2DM患者中TG增高更为常见，因此在治疗过程中应充分关注，并努力将TG1.7mmol/L(150mg/dlTG（<5.6mmol/L[500仍应首选他汀治疗。对于TG严重升高（≥5.6mmol/L[500mg/dl]）的患者，则应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。部分混合性血脂异常患者可能需要联合应用调脂药物（如他汀类加贝特类或烟酸类等），以在降低LDL-C水平，此时需要密切监测相关不良反应的发生。HDL-C降低也是心血管系统的危险因素之一。对于以HDL-C降低为主要表现的血脂异常HDL-C1.0mmol/L(40mg/d)男性或1.3mmol/L(50mg/dl)（女性）以上。单药治疗不能达标者，可考虑联合应用烟酸类或贝特类药物。新近结束的ACCORD降脂治疗试验探讨了T2DM患者联合应用他汀和贝特类药物的疗效[28]T2DM5518T2DM4.7T2DM患者，不宜常规加用非诺贝特治疗。然而对本研究中预设的不同基线特征的亚组进行分析发现，入选研究时存在高TG血症与低HDL-C若经过他汀治疗患者仍存在明显的TG增高或HDL-C降低，可以考虑联合应用非诺贝特治疗。微量白蛋白尿的筛查与干预30%～35（尿常规化验蛋白定性阳性为进入此期的标志）之前，即可出现微量白蛋白尿（MAU），最初为间断尿白蛋白排泄率平时正常，应激时增多），率也增高。文献报道，在糖尿病患者中MAU的发生率为21.0%~27.8%[302007型糖尿病合并高血压患者的MAU高达42.9%[30]。尿白蛋白排泄率可用夜间8小时尿检测，其量达20～200μg/min水平时即为MAU；也可用任意一次尿（最好用清晨首次尿）检测，其结果以尿白蛋白与尿肌酐的比值表示，此比值达30～300mg/g时也为MAU。但是，尿白蛋白排泄率的变异性较大，所以需要在2～3个月内反复检验2～3次，结果都阳性才能下准确结论[29-32]。国内、外大量临床研究资料显示，糖尿病患者出现MAU后，不但肾脏病进展加速，逐渐出现蛋白尿及肾功能损害，而且心血管并发症也显著增高，增加患者心血管事件及死亡率。所以，MAU也是糖尿病患者心血管疾病的多种危险因素之一，应该积极干预治疗[29,31,32]。MAU，无论有无