微流体控制系统

微流体控制系统一、与课题有关的国内外技术现状及发展趋势以及该领域的国内外专利申请和授权的情况(一)国际现状自20世纪90年代以来，生物芯片技术以其巨大的应用和市场前景一直成为人们研究的热点。美国政府和产业界在过去的10年共投入近20亿美元用于以基因芯片为主的生物芯片研究开发与产业化，欧洲与日本的投入强度也越来越大。摩托罗拉、惠普、IBM以及日立公司都在开发基因芯片技术，几乎所有的跨国制药公司都投入巨资利用基因芯片开展新药的超高通量筛选和对药理遗传学、药理基因组学等进行研究。大量资金的注入使得生物芯片技术的发展速度大大加快，DNA微阵列技术已经越来越成熟，并逐渐在各应用领域显示出优势，同时蛋白质芯片、细胞芯片等微阵列技术的研究也方兴未艾。但无论是DNA微阵列还是蛋白质、细胞芯片，它们都只是完成了生化分析中的一步一一将获得的生物样品与固定在芯片上的分子或细胞进行作用，而长久以来人们一直渴望能够将样品制备、生化反应及最后的结果检测集成到一套系统中，从而从实验中枯燥乏味的劳动中解脱出来。这就是通常说的芯片实验室(Lab-on-a-chip)或者微型全分析系统(MicroTotalAnalyticalSystem，UTAS)。芯片实验室是基因芯片技术和蛋白质芯片技术进一步完善和向整个生化分析系统领域拓展的结果，是生物芯片技术的发展的最高阶段。它以分析化学为基础，以微机电加工技术为依托，以微管道网络为结构特征，以生命科学为目前主要应用对象，其目标是把整个实验室的功能，包括采样、稀释、加试剂、反应、分离、检测等集成在微芯片上，且可多次使用，因此较微阵列有更广泛的适用性及应用前景。人们预计生物芯片微型全分析系统技术将会在犯罪现场的取证、太空探索、农产品质量检测及环境检测等方面得到广泛的应用。而微流体控制则是生物芯片微型全分析系统中的关键环节，涉及范围很广，包括如何将样品或缓冲溶液引入芯片、试剂混合、如何控制样品在芯片中的流向和流速、以及最终如何将反应完的产物导出等。微泵和微阀是微流体控制中的基本单元，其发展得益于MEMS(Micro-Electro-MechanicalSystem)技术的进步。目前，微流量控制系统的研究已经取得了一定的进展，许多基于芯片的微型器件如微泵和微阀已被设计和加工出来。它们采用的原理也多种多样，如电渗泵、流体电动力泵、SMA(Shape-Memory-Alloy)薄膜驱动泵、毛细管热泵、磁作用力阀、温控阀、电化学反应式主动阀等等。近年来，在利用这些微结构和器件对样品制备、生化反应及结果检测的集成方面已经取得了部分进展。阿尔伯特大学的一个研究小组制作了一块7.6cmX7.6cm的Borofloat玻璃芯片，他们在芯片上加工制作了电渗泵、混和器/反应器以及电泳微通道(ChiemandHarrison，1998)，并用此集成器件进行了免疫竞争分析实验。另一个研究小组利用微机电工艺加工了通用型微流体系统供电化学免疫分析之用(Ahnetal.，1998)。该系统由两个交叉的微流体通道组成，一个用于取样，另一个用于检测。系统中包括了磁珠、磁阀、磁泵和流体传感器，以对靶生物分子进行操作。日本的一个研究小组(KojiIkutaetal.，2000)则利用微细立体光刻技术制作出复杂的三维收集芯片、泵芯片、单向阀芯片、反应芯片等，并将其任意组合起来，构成生物化学芯片系列。(二)国内现状近年来，生物芯片技术的飞速发展也引起了我国政府和科学家们的关注。1997年科技部组织召开了主题为生物芯片的第80次香山科学会议，会上对生物芯片的现状和未来进行了探讨，并对生物芯片技术的重要性达成了共识，认为我国有条件和能力从事这一高新技术的研究和开发。目前我国已成立了两个生物芯片研究中心：北京国家生物芯片工程中心和上海南方生物芯片研究中心。在生物芯片的加工、工艺技术和相关设备方面奠定了一定的基础。一些大学、研究所和公司也开展了生物芯片的研究和开发，并做出了一些创新的研究工作，一些成果已申请国家和国际专利。但整体来看，目前我国的生物芯片研究多集中在用于疾病检测和基因表达等方面的微阵列技术和以毛细管电泳为代表的微通道检测技术上，而对于微型全分析系统尤其是其中关键的微流量控制系统的研究则不是很多。在某些学科领域，虽然也已经出现了用不同加工方法制作和不同工作原理的微型流体泵，如上海交通大学研制的①2mm微马达驱动旋转式微泵、清华大学研制的微型热致动泵以及带有传感器(测量流量)和信号处理电路的集成微型泵系统芯片等，但与生物芯片微型全分析系统中的微通道、微反应室等的结合和集成、微液定量、分配及混和等目标还远没有实现。（三）发展趋势经过近十年的发展，生物芯片技术在微阵列由低密度（或中密度）向高密度发展并日趋成熟的同时，已开始向以自动化、微型化、多样化、便携式为特点的微型全分析系统方向发展，当前无论在基础研究还是产品开发方面国际上的竞争都将日趋白热化。而将微流量传感器和微流量泵等微流量控制器件与相关的信号处理和控制电路相结合的微型化、集成化的微流量控制系统可望于不久的将来在微型全分析系统中的构建中起到关键作用，并在微量化学分析与检测、生物工程以及医疗保健等领域实现实用化。其中既可以作为微量化学分析系统的流量输运子系统，又可以作为微量药物定量释放系统的微恒定流量计量系统，已经成为微流量控制系统的研究热点之一。目前已研制出这类系统主要有由热气驱动微流量泵和热线式微流量传感器集成的单片式结构，以及有压电驱动微流量泵和压力差微流量传感器集成的混合型多片式结构，它们的制作工艺复杂，或封装困难。如果能够将微流量泵驱动结构与微流量传感器集成制作，实现一体化结构，就可以降低制作工艺的复杂度，将为执行器、传感器与控制电路的进一步集成及其实用化奠定基础。二、课题研究目标和主要内容（一） 、总体目标研制出将微泵、传感器、信号处理电路及流路控制集成在一起的微流体控制芯片系统。（二） 、主要研究内容：1、 微型泵结构的研制将现有的各种类型微泵的工作原理、加工工艺及性能进行比较，选择研制一种易加工、性能好和便于集成的泵结构；2、 集成微泵系统芯片的研制研制将微泵、微传感器与信号放大电路集成的集成芯片，实现微流体流量的精确测量；3、流体控制芯片的设计根据需要设计出由微泵和微阀阵列控制的流路通道，与微传感器、信号放大电路集成，实现微流体流量和流路的精确控制；4、流体控制硬件电路的设计选用合适的驱动方式、设计合适的外围电路来驱动泵和阀等微结构器件，通过控制它们的动作来实现对流体运动的控制。三、 课题成果应达到的技术水平和具体指标在硅基材料上设计制作出集成微流体控制芯片，能对微流体进样体积进行精确测量和自动控制，并且可根据用户需要进行调节控制微流体流向，具有自主知识产权，达到国际领先水平。将微流量泵驱动结构与微流量传感器集成制作，实现一体化结构，即在结构上微流量驱动单元与微流量传感器单片集成；在制作工艺上尽量降低复杂度，减少步骤；在功能上同一结构单元既具有驱动功能，又具有流量检测功能。结合外围控制电路进行控制信号输入，并且对芯片输出信号进行处理获得微流量信息，从而实现对微流体的控制。四、 研究成果应用、推广的前景预测及分析（包括国内外市场现状、市场预测、效益分析和实现产业化的步骤、方式等）微流体控制芯片的设计研究将极大地推动生物芯片技术的发展，也可以应用于新药的合成和开发、食品和商品检验、环境监测、刑事科学、军事科学、及航天科学等多个领域。微型全分析系统当前无论在基础研究还是产品开发方面国际上的竞争都日趋白热化。参与竞争的既有世界名牌大学和研究所，也有世界最大分析仪器厂家。然而目前在微流体控制芯片各方面都领先的美国也仅在90年代中期才有较大投入，毕竟起步时间都还不久。如有相应的组织与投入，我们就有可能迅速赶上本领域的国际先进水平。据估计至2002-2003年微流控芯片的市场将可能达到190亿美元，用于临床的微流体控制芯片在我国将拥有很大的市场。国家十五规划中提出推广应用生物芯片技术，而许多生物芯片技术的应用均与微流体相关，实现微流体控制是必不可少的条件。五、研究方法和技术路线(包括工艺流程)1、 微泵、微阀及传感器的制作和集成目前所发表的研究成果在结构设计、驱动原理、制造工艺及使用范围等都各具特色，但大多采用薄膜型结构设计，致动方式采用静电，压电，电磁，热，气动，电液，行波传递，凝胶致动何光热致动等原理，制作工艺包括半导体加工技术、LIGAX艺，精密机械加工何特种半导体加工技术等。清华大学精密仪器系较早开始进行微型泵及其相关理论和基础制造技术研究，并利用硅微细加工工艺制作出热致动微型泵。由于双金属热致动方式具有良好的驱动性能和结构特点，并且其制造工艺简单，可以五组装的一次加工完成，易于系统集成，是与利用硅为加工工艺制作等特点。本中心拟采用清华大学精密仪器系的技术优势，采用双金属热致动方式作为微型泵的驱动方式。与国外已发表的微型泵结构方案相比，硅微热致动泵在泵的总体结构方案设计上，采用二硅片对称结构，上下两片加工工艺基本相同，这就大大简化了制作及转配工艺，降低了制作成本，克服了以往微型泵的多层结构，加工及转配工艺复杂等不足；同时结合双金属驱动原理和解哦故设计特点，采用双免驱动的设计，从而在不增加结构尺寸和制造工艺环节的前提下，较大的增强了泵的整体性能，提高了泵的工作效率。2、 微流体控制硬件硬件系统是和芯片控制使用的控制测量电路，也是对芯片能实现功能的一种测试手段。整个系统将采用以mcs-96系列单片机为核心的控制电路，配合该芯片的使用，完成主要是基于生物芯片微型全分析系统中的微流体控制应用，而且针对微泵、微阀的具体应用方案，可以进行现场输入，采用液晶显示。由于目前单片机技术及外围芯片以及高速采集和控制芯片的发展，该控制电路可以很好的实现，整个电路可以实现以下功能：结合系统设计方案可以进行微泵、微阀的控制；配合芯片测量出微流体流量的计算；现场用户操作功能；为了满足更多的方案设计和可视性可以增加与上位机的通讯功能。这样，该系统即可单独操作，也可以结合上位机实现更多的功能的处理。六、研究开发进度计划（包括阶段工作、完成期限及各阶段经费安排）2001年月一2002年月1、 比较各种类型微泵、微阀及传感器结构的加工工艺、性能指标，进行集成微流体控制芯片的理论研究；2、 研制独立的微泵及传感器结构；3、 进行集成微流体控制芯片的初步设计（包括结构、加工工艺等）本阶段所需研究经费：2002年月一200