非霍奇金淋巴瘤治疗进展

非霍奇金淋巴瘤治疗进展第1页，共70页，2023年，2月20日，星期四欧美主要类型NHL分布比例

DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）30.6%FL（滤泡型淋巴瘤）22.1%MZL（边缘带淋巴瘤）7.6%CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）6.7%MCL（套细胞淋巴瘤）6.0%PTCL（外周T细胞淋巴瘤）7.6%PTCL-U（非特指型）3.7%JaffeES.2001第2页，共70页，2023年，2月20日，星期四NHL按照临床特点和治疗策略分类惰性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤滤泡型淋巴瘤

弥漫大B细胞小细胞淋巴瘤

间变大T细胞淋巴结边缘带淋巴瘤外周T细胞结外边缘带淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤前体T/B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤

Birkitt’s

淋巴瘤

Birkitt’s样淋巴瘤

第3页，共70页，2023年，2月20日，星期四惰性非霍奇金淋巴瘤第4页，共70页，2023年，2月20日，星期四惰性B-NHL的特点

为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤；初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见；具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年；初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的；往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。第5页，共70页，2023年，2月20日，星期四惰性B-NHL的治疗惰性B-NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性；滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占25％，其治疗原则往往作为惰性B-NHL的范例。例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤抗生素治疗局限性粘膜相关淋巴瘤手术或放疗小细胞淋巴瘤福达拉宾为主的联合方案优于烷化剂为主的方案。第6页，共70页，2023年，2月20日，星期四

滤泡（I/II级)NHL治疗指南NCCN2004I/II期:

放疗±化疗或观察II期伴巨块，III~IV期:

视治疗指征而定，观察或治疗

治疗指征巨大肿瘤脏器功能受累伴症状继发性血细胞减少6个月内持续进展患者要求第7页，共70页，2023年，2月20日，星期四滤泡（I/II级)NHL治疗选择NCCN2004

参加临床试验单药或联合化疗局部姑息放疗美罗华±化疗

SCT第8页，共70页，2023年，2月20日，星期四推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案NCCN2004

美罗华苯丁酸氮芥

CTXCVP±美罗华福达拉宾±美罗华

FND±美罗华

CHOP±美罗华第9页，共70页，2023年，2月20日，星期四

美罗华治疗惰性NHL已经明确单药治疗复发和难治的低度恶性NHL

单药治疗初发的低度恶性NHL新近的临床研究结论美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP)

维持治疗第10页，共70页，2023年，2月20日，星期四美罗华在B细胞恶性肿瘤中单药的疗效B-cellinCLLDLBCL/MCLFLLPCcellofWMPlasmacell

ofMMORR15%-40%30%50%-60%30%-60%5%-15%CD20第11页，共70页，2023年，2月20日，星期四美罗华在复发惰性NHL中的疗效P<0.05,multivariateanalysis.McLaughlinP,etal.SeminOncol.1999;26(suppl14):79-87.第12页，共70页，2023年，2月20日，星期四中位

PFS=34月单药初治病人无进展生存(PFS)月ActuarialPFS1year=69%2years=64%3years=49%100806040200 0 6 12 18 24 30 36 42Hainsworthetal.ProcAmSocClinOncol2001;20(abstract1175)美罗华375mg/m2

weeklyx4at6-monthintervals

无进展生存率第13页，共70页，2023年，2月20日，星期四SLL中位PFS=31月滤泡型中位PFS未达到p=NS无进展生存:滤泡型有别于SLL100806040200月 0 6 12 18 24 30 36 42Hainsworthetal.ProcAmSocClinOncol2001;20(abstract1175)无进展生存率第14页，共70页，2023年，2月20日，星期四CVP±美罗华治疗初治滤泡性

NHL（III/IV

期）MarcusRCambridgeUniversity,UK11个国家参加的多中心临床研究中心临床研究第15页，共70页，2023年，2月20日，星期四研究设计

滤泡型NHL (IWFB,C,D) III–IV期

³18岁

初治 可测量病灶随机CVPx4周期(3周1次)美罗华+CVPx4周期(3周1次)再分期CVPx4周期(3周1次)美罗华+CVPx4周期(3周1次)SD,PD退出CR,PR美罗华375mg/m2i.v.day环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1泼尼松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)第16页，共70页，2023年，2月20日，星期四CVP±R治疗初治滤泡NHL（III/IV期）结果MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)第17页，共70页，2023年，2月20日，星期四CVP±R治疗初治滤泡NHL的TTFCVP美罗华+CVP风险患者1.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33月美罗华

+CVP:中位

26月CVP:中位

7月p<0.0001

风险减少:67%

159 100 87 67 43 29 14 13 9 1 0 0

162 140 123 114 95 73 50 37 20 8 3 0MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)无事件生存率第18页，共70页，2023年，2月20日，星期四CVP±R治疗初治滤泡NHL总结

R-CVP疗效明显优于CVP方案

R-CVP方案疗程短，毒性低R-CVP方案疗效优于现今任何其他经大规模临床研究证实的方案MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)第19页，共70页，2023年，2月20日，星期四CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤HiddemannWUniversityofMunich,Germany第20页，共70页，2023年，2月20日，星期四CHOP±R

治疗初治滤泡性淋巴瘤随机CHOPx4–6

CHOPx4–6

+美罗华CR,PR随机HDT+ASCT2xCHOP+/-美罗华

+标准干扰素维持2xCHOP+/-美罗华

+强化干扰素维持2xCHOP+/-美罗华

+标准干扰素维持CR,PRHiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)>

60岁患者

<60岁患者第21页，共70页，2023年，2月20日，星期四CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤结果HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)第22页，共70页，2023年，2月20日，星期四CHOP±R

治疗初治滤泡性淋巴瘤TTF年1.00 0 1 2 3Proportionontreatment美罗华+CHOP(143/159)CHOP(102/143)HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p<0.0007从治疗开始后（年）第23页，共70页，2023年，2月20日，星期四CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤DFS

诱导治疗结束后（年）美罗华+CHOP(137/147)CHOP(94/124)1.00 0 1 2 3HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p<0.05无进展生存率R-CHOP（137/147)第24页，共70页，2023年，2月20日，星期四CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤OS从治疗开始后（年）美罗华

+CHOP(275/291)CHOP(248/272)1.00 0 1 2 3ProportionsurvivingHiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p<0.05R-CHOP(275/291)CHOP(248/272)第25页，共70页，2023年，2月20日，星期四胃MALT淋巴瘤特点典型的免疫表型CD20+,cyclinD1

-

，

bcl-2-，CD5-,CD10-,CD23+/-；病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门螺旋杆菌（HP）的慢性感染有关；约90％的患者，抗HP治疗有效；约10％表达t(11;18)(q21;q21)基因异位产生的AP12-MALT1融合蛋白，抗HP治疗无效。第26页，共70页，2023年，2月20日，星期四t(11;18)(q21;q21)的作用机制表达产生AP12-MALT1融合蛋白；AP12-MALT1表达胞核BCL10异常表达激活NF-kB途径细胞增殖；病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性的病情。第27页，共70页，2023年，2月20日，星期四原发胃的MALT淋巴瘤的治疗N=47抗HP治疗(n=29)手术(n=16)放疗(n=5)CR(%)24(82.8%)16(100%)5(100%)治疗失败

(%)5(17.2%)00复发

(%)1(4.2%)10中位随访

(月)24(2-74)46.5(12-120) 35.5(26-86)85%的患者到CR的时间（月）12(2-33)WorldJGastroenterol,2004January15;10(2):223-226

第28页，共70页，2023年，2月20日，星期四结论原发于胃的MALT淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗可以使80％的早期患者获得完全缓解；早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗失败可以12月为限，如12月未观察到完全缓解，再选择放疗，也可取得很好的疗效。

第29页，共70页，2023年，2月20日，星期四胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004III/IV期治疗：单药或联合化疗＃放疗＃化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗

※手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血第30页，共70页，2023年，2月20日，星期四原发胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004I/II期:HP（+）抗HP抗生素治疗＃

HP（–）抗HP抗生素治疗或放疗（20－30Gy)III/IV期:视治疗指征而定，观察或治疗

治疗指征有巨块胃肠出血脏器功能受累伴症状6个月内持续进展患者要求＃t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。第31页，共70页，2023年，2月20日，星期四原发肠MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004I/II期患者：局部放疗，剂量为20－30Gy

或手术切除IV期患者：按照I-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原则，可选择局部放疗或化疗

第32页，共70页，2023年，2月20日，星期四原发脾的边缘带淋巴瘤第33页，共70页，2023年，2月20日，星期四脾脏与淋巴瘤脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位，约30－40％的患者诊断时有脾脏受侵，尸检受侵率为50－80％最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为DLBCL,SCL/CLL和FL原发脾脏的淋巴瘤少见，脾MZL淋巴瘤占10％以下第34页，共70页，2023年，2月20日，星期四原发脾MZL淋巴瘤特点中位发病年龄65岁；肿瘤细胞为成熟B细胞表型，IgM+,IgD+/-,BCL-2+，CD5-,CD23-,CD43-,CD10-,Bcl-6-和cyclinD1-；典型临床表现为脾肿大，骨髓受累和外周血改变，外周血中经常可见不典型的“毛细胞”，诊断时多为IV期；临床表现属惰性行为；部分患者发病与丙肝感染有关，INF-单独治疗或与利巴韦林联合治疗有效。第35页，共70页，2023年，2月20日，星期四脾MZL淋巴瘤治疗指南NCCN2004丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗无治疗指征者可观察有治疗指征者，包括血细胞减少和脾肿大引起症状的可做脾切除脾切除后病情进展者按滤泡I/II级淋巴瘤治疗第36页，共70页，2023年，2月20日，星期四侵袭性NHL的治疗第37页，共70页，2023年，2月20日，星期四弥漫大B细胞淋巴瘤第38页，共70页，2023年，2月20日，星期四弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004

Ⅰ/Ⅱ期无不良预后因素：CHOP×3~4+局部放疗

Ⅰ/Ⅱ期有不良预后因素或有巨块：CHOP×6~8+局部放疗

Ⅲ/Ⅳ期：CHOP×6~8+美罗华其他以蒽环类为基础的方案。若睾丸、鼻窦和CNS受累，应鞘注或头部放疗。第39页，共70页，2023年，2月20日，星期四R-CHOP与CHOP的比较第40页，共70页，2023年，2月20日，星期四R®-CHOP一线治疗DLBCL

百分数(%)R-CHOPCHOPP值R-CHOPCHOPP值EFS

OS1年

7660

83682年

5738<0.001

70570.0083年

5335<0.001

62510.0084年

5129<0.001

59470.008B.ColffierNEJ2002;346GELALNH98.5studyamedian4-yearfollow-up第41页，共70页，2023年，2月20日，星期四4-yrEvent-freesurvivalProbabilityofevent-freesurvivalYearsMabThera+CHOP51%

CHOP29%0 1 2340.81.0GELALNH98.5study第42页，共70页，2023年，2月20日，星期四4-yrOverallsurvival0 12 3 4 5YearsProbabilityofoverallsurvival1.00.2059%MabThera+CHOPGELALNH98.5study47%CHOP第43页，共70页，2023年，2月20日，星期四M.Pfreundschuh,etalforthe

MabTheraInternationalTrial(MInT)Group类CHOP方案美罗华治疗<=60岁初治DLBCL患者的随机试验2004ASCOAbstract6500第44页，共70页，2023年，2月20日，星期四

评估美罗华联合不同的类CHOP化疗方案治疗年轻的DLBCL患者的疗效

目的第45页，共70页，2023年，2月20日，星期四

参加国家第46页，共70页，2023年，2月20日，星期四CD20+DLBCL18-60岁IPI0,1StagesII-IV,Iwithbulk6xCHOP-like(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6xCHOP-like(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E)随机

试验设计第47页，共70页，2023年，2月20日，星期四入组开始: 05/2000入组结束(n=824): 10/2003第一次中期安全性分析:11/2002第一次中期疗效分析:11/2003最新中期疗效分析: 05/2004

时间表第48页，共70页，2023年，2月20日，星期四可评价患者标准: -ConfirmedCD20+DLBCL -Dataon1stfollow-upvisitavailable中期分析人数: -总计: n=326 -Chemo: n=165 -美罗华-Chemo: n=161

中期分析

第49页，共70页，2023年，2月20日，星期四

研究终点初级研究终点:治疗失败时间(TTF)

治疗中疾病进展无法获得完全缓解复发任何原因致死次级研究终点:完全缓解率疾病进展率总生存率第50页，共70页，2023年，2月20日，星期四

患者情况平均年龄

4847组织学分型(%)

DLBCL96 95

其他

4 5大包块(%)

52 49B症状(%)

2927

结外受累(%)

33 32 Chemon=165美罗华-Chemon=161第51页，共70页，2023年，2月20日，星期四Chemo

(n=165)美罗华-Chemo(n=161)AnnArborstage(%)

I 19 19

II 55 60

III 12 12

IV 15 9

ECOGstatus(%)

0,1 99100

2,3 1 -

LDH>UNL(%) 29 34

IPIage-adjusted(%)

0 43 45

1 5755

预后因素

第52页，共70页，2023年，2月20日，星期四

CHOEP-21 50% 51%

CHOP-21 40% 39%

MACOP-B 7%7%

PMitCEBO 3%3%Chemo(n=165)美罗华-Chemo(n=161)

化疗方案第53页，共70页，2023年，2月20日，星期四

剂量强度0.00.90Proportionofallpatients1.0Chemo1.00.4

美罗华-ChemoMedian:99%RelativeDose(Cyclophosphamide&Doxoribicin)第54页，共70页，2023年，2月20日，星期四

不良反应*%patients40%39%11%8%8%3%*reportedtoxicityCTCGrade3&4第55页，共70页，2023年，2月20日，星期四Chemo

(n=165)美罗华-Chemo

(n=161)Completeremission(CR/CRu)

65%*

85%*Partialremission(PR)

12%7%Nochange(NC)4%1%Progressivedisease(PD)16%**5%**Deathundertherapy1%1%**p=0.0018(Fisher’sexacttest)Unknown2%1%*p<0.0005(Fisher’sexacttest)

疗效第56页，共70页，2023年，2月20日，星期四美罗华-CHEMOCHEMOp<0.000005crit=0.00192*81%58%中位随访时间:24月0.05101525303545500月ProbabilityFTF1.02040*:-crit

forupdatedinterimanalysis

治疗失败时间(TTF)第57页，共70页，2023年，2月20日，星期四

总生存率p=0.00260.05101525303545500月ProbabilitySurvival1.0美罗华-CHEMOCHEMO204095%85%中位随访时间:24月第58页，共70页，2023年，2月20日，星期四MInT

:结论R-CHOP对年龄<60岁的DLBCL患者疗效优于标准化疗方案

结论第59页，共70页，2023年，2月20日，星期四套细胞淋巴瘤第60页，共70页，2023年，2月20日，星期四LefrereF,Leukemia2002,16:587-593套细胞淋巴瘤的特点

具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤诊断时多为III/IV期，易出现结外受侵化疗中度敏感，CHOP或类似方案的完全缓解率10%~50%中位生存期2.5~3年，5年生存率<20%高剂量化疗加造血干细胞移植可提高完全缓解率和延长无事件生存期第61页，共70页，2023年，2月20日，星期四套细胞NHL的治疗指南NCCN2004I/II期：临床试验*联合化疗放疗III/IV期：临床试验