骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征

（myelodysplasticsyndrome)中南大学湘雅医院血液科徐雅靖概述MDS是一组克隆性造血干细胞疾病，以髓系中一系或多系血细胞减少或发育异常、无效造血以及急性髓系白血病发病风险增高为特征。克隆性病变指一个干细胞或祖细胞发生突变,并增生,此突变细胞比正常细胞有生长的优势,逐渐形成一组均一的异常细胞,有时代替了正常细胞.发病机制起源是各种致病因素导致的造血干细胞克隆性转化，可能起源于CD34+CD38-髓系干细胞；单克隆造血的基因不稳定；细胞周期的网络调控系统异常；细胞凋亡；免疫学缺陷。临床表现(一)多见于老年人，中位年龄70岁，男性多于女性。不明原因的难治性慢性进行性血细胞（可一系、二系或三系）减少，伴骨髓增生及病态造血，除贫血外，病程中常易发生致死性感染和出血。不同亚型表现不一，有些可伴脾大。临床表现(二)部分患者病情稳定，表现为长期“良性病程”。1/3以上的病人在数月至数年，或更长时间发展为急性髓细胞性白血病，故称白血病前期等。有的虽未发展为白血病，但可因感染、出血而死亡。预后好(低危险组)：细胞遗传学正常，孤立的del(5q)、孤立的del(20q)及-Y；差(高危组)：复杂的细胞遗传学异常，即>3个重现性异常，或7号染色体异常；中(中危组)：其他细胞遗传学异常。MDS分型（FAB）难治性贫血（RA）；环形铁粒幼细胞难治性贫血（RAS）；原始细胞过多难治性贫血（RAEB）；转化中的原始细胞过多难治性贫血（RAEB-T）；慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。实质是白血病前的不同阶段，由此转化的AML疗效差。MDS的诊断及分型标准（FAB）亚型原始粒细胞(%)骨髓外周血骨髓中环形铁粒幼细胞（%*）外周血M（×109/L）Auer#RARASRAEBRAEB-TCMML<5﹤1﹤1<55~20﹤521~29≥55~20﹤5﹤15﹥15±±±不定不定﹤1﹤1﹥1﹣---±*占红系细胞的%，#见到Auer，即使其他条件不符合，亦诊断为RAEBTWHO(2001)修订内容1.强调RA或RAS只要有红系一系血细胞发育异常表现即可诊断；2.将RAEB分为两型，RAEB-I和RAEB-II；3.将诊断AML与MDS的骨髓原始细胞%分界值下降为20%，取消原有的RAEB-T亚型；WHO(2001)修订内容4.将CMML归入MDS/MPD大类，不再作为MDS的一个亚型；5.新增5q-综合征和难治性血细胞减少伴有多系发育异常（RCMD）两个亚型；6.骨髓中原始细胞虽小于20%，但有t(8;21)、t(15;17)、inv(16)或t(16;16)细胞遗传学异常者，不诊断为MDS，而诊断为相应亚型的AML。WHO(2008)修订内容1.提出无显著形态学病态造血的难治性血细胞减少症者，伴有MDS特异相关细胞遗传学异常时，拟诊为MDS。2.提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症（RCUD），包括难治性贫血（RA）、难治性中性粒细胞减少(RN)、难治性血小板减少（RT），原始细胞PB<1%，BM<5%。WHO(2008)修订内容3.PB中原始细胞亦存在一定预后作用，在BM原始细胞<5%，而PB中原始细胞达2%-4%，仍可分型为RAEB-1.4.儿童患者存在2系或2系以上病态造血，原始细胞PB<2%和BM<5%，诊断为RCC。原始细胞PB2%-19%和/或BM5%-19%的儿童MDS患者分型同成人标准。MDS的诊断及分型标准（WHO2008）病种血象骨髓象RCUD(RA、RN、RT)RARSRCMD单一系细胞减少或两系减少(偶见)，无或偶见原始细胞贫血无原始细胞

血细胞减少(2系或3系细胞减少)无或偶见原始细胞无Auer小体单核细胞<1*109/L环形铁粒幼细胞≥15%仅红系发育异常原始细胞<5%单系发育异常≥10%原始细胞<5%环形铁粒幼细胞<15%2系或3系发育异常细胞≥10%原始细胞<5%无Auer小体环形铁粒幼细胞<15%血细胞减少(2系或3系减少)无或偶见原始细胞无Auer小体单核细胞<1*109/L2系或3系发育异常细胞≥10%原始细胞<5%无Auer小体环形铁粒幼细胞≥

15%RCMD-RSMDS的诊断及分型标准（WHO2008）病种血象骨髓象RAEB-1RAEB-2MDS-U血细胞减少原始细胞<5%无Auer小体单核细胞<1*109/L血细胞减少原始细胞5%~19%Auer小体±单核细胞<1*109/L

血细胞减少无或偶见原始细胞无Auer小体

单系或多系发育异常原始细胞10%~19%Auer小体±单系或多系发育异常原始细胞5%~9%无Auer小体

单系或多系发育异常原始细胞<5%无Auer小体

贫血血小板通常正常或增多原始细胞<5%巨核细胞计数正常至增多伴核分叶过少原始细胞<5%孤立性5q-细胞遗传学异常无Auer小体

MDS5q-难治性血细胞减少伴单一型发育异常(RCUD)

概述RCUD是指单一系列细胞发育异常的难治性血细胞减少的MDS。包括RA、RN和RT。

RCUD还包括伴有单系病态造血的难治性两系细胞减少（偶见）。RCUD病态造血的定义为某细胞系异常细胞≥10%；细胞减少的定义为Hb<10g/dL，中性粒细胞绝对值<1.8*109/L,血小板计数<100*109/L。RA血象：RBC通常正细胞正色素或大细胞正色素，RBC大小不均和数量不等的异形RBC。原始细胞少见(<1%)。N、PLT形态数量正常。RA骨髓：红系异常造血≥10%，幼红细胞减少或显著增多，有明显发育异常：①核异常：核出芽、核间桥联、核碎裂、多核及类巨幼样变；②胞质异常，可见空泡形成；③环形铁粒幼细胞<15%。有核细胞中原始细胞<5%,中性粒细胞、巨核细胞正常或轻度异常，异常细胞<10%。多核晚幼红细胞畸形核晚幼红细胞碎裂核并巨幼样变晚幼红细胞三核早幼红细胞RN外周血或骨髓中发育异常的N≥10%

。发育异常：核分叶过少、胞质颗粒过少须排除药物、毒物、感染、免疫等所致继发性N减少。其他髓系异常细胞<10%。分叶困难的中性分叶核粒细胞RT评估≥30个巨核细胞，发育异常细胞≥10%

。发育异常：低分叶、双核或多核巨核细胞及小巨核细胞。巨核细胞数量可增多或减少。其他髓系异常细胞<10%。RT小巨核细胞：体积近似或小于早幼粒细胞，不分叶或两分叶核的巨核细胞,是巨核系病态造血最可靠、最常见的特征。淋巴样小巨核细胞单圆核小巨核细胞小圆形核巨核细胞单核、双核或多核巨核细胞RCUD细胞化学染色：无特异。免疫表型：与诊断无关。遗传学：50%RA有细胞遗传学异常，del(20q)、+8及5号和(或)7号染色体异常.RN、RT少有遗传学改变，个别RT有del(20q)。难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS）概述典型特征：贫血、红系细胞形态发育异常，骨髓中环形铁粒幼细胞占幼红细胞≥15%。非红系无明显异常。骨髓原始粒细胞<5%,外周血无原始粒细胞。须排除酒精、毒物(铅、苯)、药物(异烟肼)、锌、铜缺乏等引起的继发性环形铁粒幼细胞增多。检验血象：正色素大细胞或正色素正细胞性贫血。RBC双形性，多为正色素，少数低色素，无原始细胞。检验骨髓：仅红系发育异常，原始细胞<5%，环形铁粒幼细胞≥15%。环形铁粒幼细胞：指幼红细胞胞质中有≥5个铁颗粒，环绕胞核≥1/3。其他类型的MDS也常见环形铁粒幼细胞，如RAEB、RCMD。检验细胞化学染色：无特异。免疫表型：无特异。遗传学：5%~20%可见克隆性染色体异常,常仅涉及一条染色体。难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）概述通常伴一系或多系血细胞减少和两系或多系髓系细胞发育异常（红系、粒系、巨核系），发育异常细胞≥10%。外周血原始细胞﹤1%，骨髓原始细胞<5%，无Auer小体，外周血单核细胞<1×109/L.检验血象：血细胞减少（2系或3系）；无或偶见原始细胞；无Auer小体；单核细胞<1×109/L。检验骨髓象：骨髓增生通常明显活跃，

2系或3系发育异常细胞≥10%原始细胞<5%

无Auer小体环形铁粒幼细胞<15%检验骨髓象：病态造血中性粒细胞胞质颗粒稀少，核分叶过少伴核染色质明显聚集(假Pelger-Huet核)；幼红细胞胞质有空泡，胞核不规则，核间桥联、多叶核、多核、核出芽、巨幼样变；不分叶核、核分叶少、双核或多核及小巨核细胞。

检验免疫学：无特异。遗传学：50%的RCMD和RCMD-RS可见染色体异常，包括8号染色体三体、7号染色体单体、del(7q)、5号染色体单体、del(5q)、del(20q)等。难治性贫血伴原始细胞增多

（RAEB）概述RAEB-1型：外周血原始细胞2%~4%,骨髓原始细胞5%~9%；RAEB-2型：外周血原始细胞5%~19%,骨髓原始细胞10%~19%，Auer小体±。约占所有MDS的40%以上。检验血象：常有三系细胞异常，异形红细胞、巨大或颗粒减少的血小板、中性粒细胞颗粒过少、核分叶过少。血片中常见原始细胞。检验骨髓象：增生明显活跃，病态造血。红系造血旺盛，大红细胞或巨幼样变，幼红细胞核分叶异常、多核、核间桥联.粒系：假Pelger-Huet核、核分叶过多、胞质颗粒过少、假Cheiak-Higashi颗粒。巨核：分叶少的小巨核细胞、不分叶及多个分开的核。中性粒细胞分叶过多检验骨髓活检：多增生极度活跃，主要为不成熟粒细胞增多，并有未成熟前体细胞异常定位(ALIP)。正常情况下，原始粒细胞、早幼粒细胞位于骨内膜表面，MDS-RAEB时可见远离骨小梁及血管的幼稚粒细胞和原始细胞灶性分布，即ALIP。每张骨髓切片上有≥3处者称ALIP阳性，多见于RAEB。检验免疫表型：CD38、HLA-DR、CD13、CD33、CD34、CD117阳性。部分表达CD15、CD11b、CD65、CD7、CD56。遗传学：30%~50%患者有染色体异常，+8、-5、del(5q)、-7、del(7q)、del(20q)。骨髓增生异常综合征伴孤立5q丢失（MDS5q-）概述贫血伴或不伴其他细胞减少和/或血小板增多，伴孤立性del(5q)细胞遗传学异常.骨髓中原始粒细胞<5%，外周血<1%,无Auer小体。检验血象：大细胞性贫血,WBC可轻度减少,PLT正常或增多。外周血原始细胞一般<1%。骨髓象：增生明显活跃或正常，红系常增生减低，巨核细胞计数正常至增多伴核分叶过少，原始细胞<5%，无Auer小体。检验细胞化学染色：无特异。免疫表型：无特异。遗传学：孤立性5号染色体q31-q33间多条带缺失。无效性红细胞生成是由于在DNA合成期细胞组分减少,死亡细胞组分增加,而祖细胞和早期细胞的增生正常甚至增加,致使骨髓增生亢进,但不能积累相应数量的成熟细胞.病态造血的意义MDS的特征是病态造血,但病态造血绝不等于就是MDS,它可见于多种疾病,如ANLL,CML,MM,恶组等。病态造血代表了造血组织及其他组织的恶性增生,很少见于良性疾病。低增生性MDS骨髓增生减低型MDS约占MDS的10%~15%，常有全血细胞减少，骨髓增生低下（骨髓穿刺2个部位以上），原始细胞增多，伴/不伴病态造血，或原始细胞不增多伴显著病态造血。常有7号染色体异常，转白率与典型的MDS无差别，中位存活时间较典型MDS长。BM涂片细胞形态异常MDSCAA有无NAP低于正常增高有核红PAS染色（+）（-）克隆性染色体核型异常可有无外周血小板形态异常可有无骨髓组织学ALIP有无网络纤维增多有无异常巨核细胞有，可成簇无骨髓低增生性MDS与C