制药工艺用水系统

科瑞环保设备有限公司ShenzhenCarrycleanEnvironmentalProtectionEquipmentCo,LTD专业专注创造卓越至纯至净点滴关怀第一页，共四十一页。制药工艺用水系统验证目录引言制药用水分类制药用水的水质标准中国制药工艺用水选择制药用水设备制药用水系统设计制药用水系统GMP验证制药工艺用水系统的检查要点深圳市科瑞环保设备有限公司第二页，共四十一页。在药品制造过程不同阶段的工艺用水及其检测过程中，水是使用最广泛的物质、原料或起始物料。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求。用于药品制造过程不同阶段的工艺用水及实验室用水均需满足各自的要求。在安装、试运行、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门的批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必经批准即可使用。引言深圳市科瑞环保设备有限公司第三页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司制药用水分类1)、饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》。按2010中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。2）、纯化水（PurifiedWater）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。3)、注射用水（WaterforInjection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。4)、灭菌注射用水（SterileWaterforInjection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。第四页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司1)、饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）。2）、纯化水：应符合《2010中国药典》所收载的纯化水标准。在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。3)、注射用水：应符合2010中国药典所收载的注射用水标准。制药用水的水质标准第五页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司制药用水的水质标准项目中国药典2005中国药典2010欧洲药典7.0USP36来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得。由符合美国环保署、欧共体、日本法定要求或WHO饮用水指南的饮用水经适宜方法制得。性状无色澄清液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味/酸碱度符合规定符合规定///≤0.3μg/ml≤0.3μg/ml//符合规定符合规定符合规定（删除氯化物、硫酸盐与钙盐，二氧化碳）//1.纯化水水质标准第六页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml/重金属≤0.3μg/ml≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项/易氧化物符合规定符合规定/总有机碳（TOC）/不得过0.50mg/L（与易氧化物二选一）≤0.5mg/L(≤500ppb碳)≤0.5mg/L(≤500ppb碳)电导率/符合规定(4.3us/cm@20℃5.1us/cm@25℃)符合规定符合规定(1.1us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)细菌内毒菌//≤0.25EU/ml（不是都要求）/无菌检查///只有灭菌纯化水才需要无菌检查，贮罐中的水只有微生物限度检查微生物纠偏限度≤100CFU/ml≤100CFU/ml≤100CFU/ml≤100CFU/ml第七页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司项目中国药典2005中国药典2010欧洲药典7.0USP36来源本品为纯化水经蒸馏所得的水本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得以符合美国环保署、欧共体、日本法定要求或WHO饮用水指南的饮用水为原水，经蒸馏或与蒸馏去除化学物质及微生物水平相当或更优的纯化工艺制得性状无色澄明液体，无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味/PH5.0-7.05.0-7.0//氨≤0.2μg/ml≤0.2μg/ml//2.注射用水水质标准第八页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定符合规定（删除氯化物、硫酸盐与钙盐，二氧化碳）//硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml/重金属≤0.3μg/ml≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml/铝盐//用于生产渗析液时方控制此项/易氧化物符合规定///总有机碳（TOC）/不得过0.50mg/L（与易氧化物二选一）≤0.5mg/L(≤500ppb碳)≤0.5mg/L(≤500ppb碳)电导率/符合规定(1.1us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)符合规定符合规定(1.1us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)细菌内毒菌0.25EU/ml0.25EU/ml≤0.25EU/ml0.25EU/ml微生物纠偏限度≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml2.注射用水质标准第九页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司中国制药工艺用水选择用途最低水质要求1.制备纯化水；2.口服剂瓶子初洗；3.设备、容器的初洗；4.中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取饮用水1.制备注射用水（纯蒸汽）的水源；2.非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水；3.注射剂、无菌药品瓶子的初洗；4.非无菌药品的配料；5.非无菌原料药精制纯化水1.无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗；2.注射剂、无菌冲洗剂配料；3.无菌原料药精制；4.无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水注射用水1.无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理；2.培养基的湿热灭菌纯蒸汽第十页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司制药用水设备常用制纯化水的几种方案1.预处理+RO+RO（国内“目前”常用）2.预处理+RO+EDI（常用）3.预处理+阴阳离子交换（10年前常用）4.预处理+蒸馏（很少用）5.预处理+RO+EDI+超滤（同时要求去内毒素的方案之一）第十一页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司纯化水设备第十二页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司注射用水设备第十三页，共四十一页。荣誉客户品牌世界五百强和记黄埔成员行业顶尖品牌加拿大康信药业世界知名生物制药企业河北省最大的生物医学材料生产企业酸奶高端品牌成立于1988年8月乙肝疫苗等药品新产业生物医学体外诊断试剂标杆企业中药饮片生产蛇系列保健产品精品中药生产

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血液灌流器等产品第十四页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司基于风险的设计理念•什么是风险？•如何寻找风险源？•风险在哪儿？风险：定义为某一危害发生的可能性和严重性的组合。（ISOGuide51）风险源：1.物的不安全状态2.人的不安全行为3.管理的缺陷我们关注的风险：1.污染、交叉污染的风险2.混淆、差错的风险3.降低产品质量的风险

4.健康安全的风险制药用水系统设计第十五页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司•CQA:制药用水的质量标准1.电导率2.TOC3.微生物限度4.内毒素CQA与CPP：CQA:(CriticalQualityAttribute)关键质量属性某种物理、化学、生物或微生物特性或特征，有合适的限度、范围或分布范围，保证预期的产品质量。•CPP：(CriticalProcessParameter)关键工艺参数某种工艺参数，其变化对关键质量属性有影响，因而需要对其进行监测或控制，以保证该工艺生产出预期的质量。第十六页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司CPP：1.循环流速和压力2.运行温度3.消毒方式4.无污染5.无死角6.可排尽第十七页，共四十一页。主要的潜在风险1.微生物生长2.内毒素增加3.杂质的引入4.不能满足用水需求深圳市科瑞环保设备有限公司微生物生长，必须具备的条件：1.能量来源：碳源、其他要求的营养源2.外在物理环境：氧浓度、pH、温度、水•通常在水系统中的微生物多为革兰氏阴性菌，在高于60ºC情况下不生长•对于耐热菌－－革兰氏阳性菌，建议要定期消毒或灭菌•水系统中的微生物大小通常在0.3μm-5μm•杀死革兰氏阴性菌会释放内毒素(主要是脂多糖，可引起发热、微循环障碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等)，内毒素耐热而稳定•通常10-55ºC之间适宜生长第十八页，共四十一页。循环流速和压力•回水流速ISPE推荐：不小于3ft/s(0.914m/s)并且Re数大于2100•目的是：让水流保持湍流的状态，达到冲刷管壁，使微生物不易在管内表面滞留和滋长。深圳市科瑞环保设备有限公司Re=ρud/μ推荐回水流速≥1.0m/s流速是否越快越好？第十九页，共四十一页。运行温度•ISPE有3种循环模式，热循环（65-80℃),冷循环(4-10℃),环境温度循环•ISPE：注射用水建议为75-85℃,如果太高，可能影响水泵的运作（气穴或沸腾），另外超过87℃，系统将更容易产生”rouge”（红铁锈）。（去除Rouge:次硫酸钠，柠檬酸，或磷酸）•FDA高纯水指南中要求“65-80℃”•WHOGMP建议:”70-80℃”•中国新GMP:不小于70℃注：水中微生物快速生长的温度范围：37℃左右深圳市科瑞环保设备有限公司第二十页，共四十一页。消毒方式•纯化水系统消毒方式巴氏消毒：最常见，也最容易操作和维护纯蒸汽消毒化学消毒（如臭氧）•注射用水系统灭菌方式过热水灭菌：121℃30min纯蒸汽灭菌:121℃30min•通气过滤器的灭菌方式离线灭菌在线纯蒸汽灭菌深圳市科瑞环保设备有限公司第二十一页，共四十一页。•储罐：1.尽可能少的接口2.卫生型设计3.可靠的表面处理4.符合要求的材料5.能够完全排净6.符合要求的压力等级7.完整的文件系统深圳市科瑞环保设备有限公司组件卫生型设计第二十二页，共四十一页。换热器尽可能地降低洁净介质受到污染的风险FDA高纯水指南提出了2种方案•保证非洁净介质的压力小于洁净介质的压力，并监测•合理的机械结构板式换热器和列管式换热器4.消毒周期：视微生物污染水平而定，如超过50CFU/ml，通常1次/周。深圳市科瑞环保设备有限公司喷淋球储罐顶部安置喷淋球固定式和旋转式组件卫生型设计第二十三页，共四十一页。•卫生型流量计•隔膜式压力表/传感器•卫生型温度表/传感器•卫生型电导率仪•卫生级专用膜壳深圳市科瑞环保设备有限公司采用进口医药专用电导率仪（德国久茂）卫生级专用膜壳（医药行业专用）组件卫生型设计第二十四页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司快开式保安过滤器设计(方便更找滤芯）组件卫生型设计24V安全电压电卫生级电动阀重卡人孔设计及拉丝面表外表面处理第二十五页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司管道坡度保证重力排尽不小于0.5%-1%储罐底部最低点排水，特别注意卧式罐•管道变径水平管道变径使用偏心变径•隔膜阀安装：一定的倾斜角度安装可排尽无死角设计反渗透主机

最低点排净设计最低点排净设计第二十六页，共四十一页。3D/6D6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍3D为支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍深圳市科瑞环保设备有限公司T型阀使用点U型弯使用点可排尽无死角设计第二十七页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司焊接工艺•尽可能用焊接方式，少用其它连接方式•尽可能用自动氩弧焊，少用手工氩弧焊•焊接质量检查：内窥镜检查•文件要求：焊接者资质、焊接参数、焊样、焊接点日志、一定比例焊接点的视觉检查（如内窥镜检查）第二十八页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司清洗和钝化•清洗氢氧化钠溶液清洗•钝化钝化液（ISPE建议）：1)硝酸溶液(HNO3)（强氧化性，钝化酸）2）柠檬酸(Citricacid)+柠檬酸铵(Ammoniumcitrate)溶液（清洗酸，非钝化，常加螯合剂）3）磷酸溶液(Phosphoricacid)（弱氧化性，非钝化酸）铬氧化膜(Chromiumoxidefilm)厚度范围0.5-5.0nm第二十九页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司自控系统自控功能1.水泵变频控制，使回水流速不低于设定值2.对循环温度进行控制3.对电导率/TOC的质量指标进行在线监测4.储罐液位控制5.自动在线消毒/灭菌6.实时记录纯化水泵采用丹麦格兰富变频控制（安全节能）控制柜（在线监测水质情况）第三十页，共四十一页。深圳市科瑞环保设备有限公司DQ设计文件确认系统基本生产参数的确认主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）关键仪表的确认（量程、精度等）施工程序的确认（焊接、坡度、死角、压力测试、钝化等）系统功能的确认（主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等）偏差报告……制药用水系统GMP验证科瑞提供纯化设备系统GMP验证服务以及专业DQ/IQ/PQ/OQ验证文件！服务案例有康泰生物、新产业、信立泰、加拿大康信等行业知名企业第三十一页，共四十一页。IQ文件确认P&ID和布局图的检查组件的检查仪表和仪表校准的检查材料和表面抛光的检查组件结构的检查死角的确认焊接文件排放能力的确认水压测试的确认脱脂钝化的确认公用设施的确认控制系统硬件组件的检查控制系统软件配置的检查偏差报告……深圳市科瑞环保设备有限公司GMP验证第三十二页，共四十一页。OQ验证仪器校准的确认人机界面的确认运行程序的确认报警和联锁检查生产参数的确认峰流量的确认系统消毒/灭菌的确认偏差报告……深圳市科瑞环保设备有限公司GMP验证第三十三页，共四十一页。PQ第1阶段：2-4周•每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周•运行参数的确认•系统清洁和消毒程序和周期的确认•确定SOP第2阶段：2-4周•每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周•目的:确认水系统能持续生产出合格的水第3阶段：1年•每天至少1个使用点取样，每周所有使用点轮换取样•目的：确认季节的变化对水的影响……深圳市科瑞环保设备有限公司GMP验证第三十四页，共四十一页。1、首先要检查原水的水质是否检验，是否合格，这既是GMP的要求，也是设计水系统的基本前提。2、设计是否合理，根据原水的水质和用水的质量要求合理的设计水系统是至关重要的。3、施工是否规范，要检查施工队伍的资质，施工的详细记录，包括每天的焊接留样，氮气检验单据，焊点记录等。4、验证计划的严密程度，是否涵盖了DQ、IQ、OQ、PQ各个阶段。5、验证文件是否完