降脂治疗新趋势

降脂治疗新趋势第1页，共44页，2023年，2月20日，星期四

§降低LDL-C是调脂治疗的首要目标

降低LDL-C治疗显著降低了不同水平的总胆固醇水平

显著降低了心血管危险人群的冠心病发病率和死亡率

§降低LDL-C不是调脂治疗的唯一目标

降低LDL-C仅使非致死性MI和死亡减少30%使用他汀的患者仍可再发冠脉事件

§全面调脂策略

降低LDL-C、TG、LP(a)+升高HDL-C

第2页，共44页，2023年，2月20日，星期四

§调脂治疗首要目标强化降脂降低LDL-C

他汀革命

第3页，共44页，2023年，2月20日，星期四StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)Investigators

§4731例无冠心病史的缺血性脑卒中或TIA的患者

§首项通过降脂治疗对此类患者进行二级预防的前瞻性随机双盲试验§结果:卒中后早期给予阿托伐他汀(80mg/d)可使患者5年内发生二次卒中的危险降低16%NEnglJMed2006,355(6):549

(2006十大医学进展）

第4页，共44页，2023年，2月20日，星期四VulnerablePlaque“ActiveVolcano”Thrombotic

effectACSCalcifiedPlaque“DormantVolcano”Hemodynamic

effectStableAngina2ClinicalPresentationsofCoronaryDisease第5页，共44页，2023年，2月20日，星期四ProgressionofCoronaryAtheroma第6页，共44页，2023年，2月20日，星期四第7页，共44页，2023年，2月20日，星期四MostAMIoccurswithmildlystenoticplaques FactorFiction?第8页，共44页，2023年，2月20日，星期四第9页，共44页，2023年，2月20日，星期四第10页，共44页，2023年，2月20日，星期四第11页，共44页，2023年，2月20日，星期四第12页，共44页，2023年，2月20日，星期四第13页，共44页，2023年，2月20日，星期四第14页，共44页，2023年，2月20日，星期四SystemicBiomarkersforPlaqueInflammation第15页，共44页，2023年，2月20日，星期四他汀*LDL-C下降乳糜微粒和

VLDL残余,IDL,LDL-C的下降恢复内皮功能维护平滑肌细胞

抗炎作用减少血栓形成内腔脂质核心巨噬细胞平滑肌细胞ACS患者他汀治疗获益的原理*关于以上4项作用和作用机理，他汀之间有显著的差异。第16页，共44页，2023年，2月20日，星期四血脂管理的进程AdaptedfromExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001;285:2486-2497;ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA1993;269:3015-3023;NCEPExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsArchInternMed1988;148:36-69.只关注LDL-C的下降强烈支持树脂和烟酸他汀和菲诺贝特不作为一线用药NCEPATPI1988危险评估指导治疗冠心病的LDL-C治疗目标(2.6mmol/L)在高脂血症的治疗上,他汀为“主要药物,”菲诺贝特为联合治疗NCEPATPII1993降LDL-C作为高危患者的起始治疗冠心病等危症LDL-C降到2.6mmol/L降LDL-CandTG作为治疗目标NCEPATPIII2001低-中等剂量的单种药物治疗高剂量他汀,考虑

联合治疗中-高剂量的他汀第17页，共44页，2023年，2月20日，星期四Target100mg/dLNCEPATPIII:LDL-CGoals(2004Updates)LDL-Clevel*Therapeuticoptioninveryhigh-riskpatientsandinpatientswithhighTG,non-HDL-C<100mg/dL;**Therapeuticoption;70mg/dL=1.8mmol/L;100mg/dL=2.6mmol/L;130mg/dL=3.4mmol/L;160mg/dL=4.1mmol/Loroptional70mg/dL*10070130160190HighRiskCHDorCHDriskequivalents(10-yrrisk>20%)ModeratelyHighRisk

2riskfactors(10-yrrisk10-20%)ModerateRiskLowerRisk

2riskfactors(10-yrrisk<10%)<2riskfactorsTarget130mg/dLoroptional100mg/dL**Target130mg/dLTarget160mg/dLGrundySMetal.Circulation2004;110:227-239第18页，共44页，2023年，2月20日，星期四强化降脂逆转动脉粥样硬化REVERSAL评价与普伐他汀(40mg/d)比较,强化降脂(阿托伐他汀80mg/d)可否阻止或逆转冠状动脉斑块用IVUS定量评估整个冠状动脉斑块总体积(TPV)在干预前后的18个月的变化百分率第19页，共44页，2023年，2月20日，星期四REVERSALNissenSE.JAMA.2004;291:1071-1080第20页，共44页，2023年，2月20日，星期四REVERSALNissenSE.JAMA.2004;291:1071-1080与普伐他汀40mg组的斑块进展相比，立普妥80mg组的斑块进展显著减慢。但与基线相比，斑块进展无显著差异。第21页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之治疗逆转冠状动脉粥样硬化-IVUS研究用IVUS观察基线,3个月低脂饮食后,舒降之40mg进行再12个月治疗后舒降之40mg，增加到80mg(如果1或3个月的40mg治疗不能使TC<5.0mmol/dl、LDL-C<3.0mmol/dl)“斑块+中膜”体积显著下降6.3%舒降之40mg，LDL-C的降幅46.3%RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatin,ASerialIntravascularUltrasoundStudy.LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270第22页，共44页，2023年，2月20日，星期四脂谱变化RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatin,ASerialIntravascularUltrasoundStudy.LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270舒降之40mg,LDL-C在15个月后降幅:46.3%第23页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之®降脂治疗促使动脉粥样斑块逆转

(高分辨率,非侵入性MRI的2年随访)研究21位无症状,未治疗的血脂异常患者,通过超声或MRI确认的动脉粥样斑块(44个主动脉斑块,32个颈动脉斑块),LDL-C>130mg/dl,胸动脉斑块≥4.0mm,颈动脉斑块≥2.0mmMRI观察舒降之40mg在基线和每6个月时患者的斑块变化,共2年与基线相比18个月24个月主动脉损伤血管壁面积-13%-16%最大血管厚度-12%-16%颈动脉损伤血管壁面积-16%-18%最大血管厚度-15%-19%主动脉内腔面积+5%+6%颈动脉内腔面积+4%+5%LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesions.(TwoYears’Follow-UpbyHigh-ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging),RobertoCorti,MD.Circulation.2002;106:2884-2887)P<0.001第24页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之®降脂治疗促使动脉粥样斑块逆转

(高分辨率,非侵入性MRI的2年随访)研究Circulation2002;106:2884-2887n=21血浆脂质水平(mg/dl)时间（周）血浆脂质水平时间变化折线图TCLDL-CHDL-C第25页，共44页，2023年，2月20日，星期四153例家族性高胆固醇血症的患者接受舒降之80mg治疗2年，观察颈动脉与股动脉IMT(内膜-中膜厚度)的变化ArchInternMed(163)1837-1841-44.4%ASAP的后续研究：

大剂量舒降之(80mg)的IMT消退研究第26页，共44页，2023年，2月20日，星期四ASAP的后续研究：

大剂量舒降之(80mg)的IMT消退研究P<0.001PernetteRetal.ArchInternMed(163)1837-1841P<0.001P<0.001第27页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之治疗的重要性

因为AMI而实施过PCI的缺血性心衰患者202名因AMI(左室射血分数<40%)而实施过PCI的缺血性心衰患者舒降之40mg(I组)vs非辛伐他汀(II组)随访1年心血管死亡下降25%P=0.048冠状动脉再狭窄率下降60%P=0.033再次PCI手术降低60%P=0.033显著改善左室射血分数PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622第28页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之20-40mg显著降低再次血运重建达37

显著降低冠脉死亡率42％4SScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Randomisedtrialofcholesterolloweringin4444patientswithcoronaryheartdisease:TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S).Lancet1994:344;1383-1389.第29页，共44页，2023年，2月20日，星期四HPS舒降之40mg可以显著降低所有血管再通术达24%,显著降低冠脉死亡率达18%HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.MRC/BHFHeartProtectionStudyofcholesterolloweringwithsimvastatinin20,536highriskindividuals:Arandomizedplacebo-controlledtrial.Lancet2002;360:7-22.第30页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之促进冠脉支架术患者的斑块逆转

－IVUS随机研究比较辛伐他汀20mg组与未治疗组入选71名18-75岁，冠脉造影确定主冠状动脉狭窄率>50%和择期进行血管再通术的患者随访12个月12个月后,舒降之组支架外周斑块显著逆转，非支架处中间斑块显著逆转，主要危险事件显著减少Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第31页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之促进冠脉支架术患者的斑块逆转

－IVUS随机研究MLA:最小支架处内腔面积;IHV:内皮增生体积;IH:内皮增生;PSPV:支架外周斑块体积;PSP:支架外周斑块;NSPV:非支架处斑块体积;NSP:非支架处斑块Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第32页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之促进冠脉支架术患者的斑块逆转

－IVUS随机研究由舒降之治疗导致的斑块逆转不能仅仅通过降脂作用来解释，事实上本项研究的入选患者血脂水平趋于正常,通过治疗,他们的总胆固醇和LDL-C没有极大幅度的降低,生物多样性的作用是与辛伐他汀分子的特异性有关舒降之除了降脂作用,还有很多生物多样性如保护内皮功能、抗炎作用、抑制平滑肌细胞增生等其它研究证明药物支架对于术前已经存在于支架外周的动脉粥样斑块没有明显作用Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第33页，共44页，2023年，2月20日，星期四§全面调脂策略

降低LDL-C、TG、LP(a)+升高HDL-C

Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第34页，共44页，2023年，2月20日，星期四HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展黏附分子单核细胞内膜血管腔内皮细胞LDLLDLMCP-1巨噬细胞细胞因子泡沫细胞HDL促进胆固醇逆向转运被修饰的LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表达第35页，共44页，2023年，2月20日，星期四全面调脂

§TG、HDL-C、Lp(a)是心血管疾病重要危险因素

§HDL-C每增加1mg/dl，心血管事件降低2%~3%，烟酸和贝特类药物均可增加HDL-C，烟酸更显著

§部分他汀虽然轻度增高HDL-C，但大剂量他汀并不能使HDL-C进一步增加

§早期烟酸作为降脂药副作用大，随着烟酸剂型改进和烟酸衍生物的出现，因具有增加HDL-C和降低TG的作用而日益受到重视

Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第36页，共44页，2023年，2月20日，星期四舒降之®40mg:全面强效针对各主要血脂参数

在心脏保护研究中的4-6周的随机分组前期，每3位患者中就有1位，其LDL-C下降达48%或更多1.心脏保护研究小组,柳叶刀2002;360:7-222.数据资料默沙东公司提供3.美国心脏病学杂志1999;83:1476-14774.美国心脏病学杂志1998;82:311-316LDL-C下降达-48%*1HDL-C上升达+13%2,3TG下降达-32%4第37页，共44页，2023年，2月20日，星期四等效剂量n=99+8%+4%当代治疗研究2001;62(5):408-415舒降之®升高HDL-C优于阿托伐他汀研究设计**常用剂量研究:一个为期2-6个月研究,评估舒降之及阿托伐他汀对于采取严格低脂饮食治疗但甘油三酯仍未得以良好控制的高胆固醇血症患者(没有服用降脂药物,总胆固醇>250mg/dL)的降甘油三酯作用.患者被随机分配舒降之20mg/天(n=100)或阿托伐他汀10mg/天(n=99)治疗6个月.在基线2个月及6个月时,分别检测血甘油三酯,总胆固醇,LDL-C及HDL-C.1050n=100舒降之®20mg阿托伐他汀10mg第38页，共44页，2023年，2月20日，星期四全面调脂

§烟酸降低TC15%~30%、LDL-C5%~25%、TG20%~50%、LP(a)20%~30%，升高HDL-C15%~35%

§目前是唯一降低LP(a)的调脂药物

§改变HDL-C亚组分：提高HDL-C2/HDL-C3比例，增加APOA1/APOAII，增加HDL体积，减小HDL密度

Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第39页，共44页，2023年，2月20日，星期四全面调脂

三类调脂药对血脂的影响

HDL-C（-）TG（-）HDL-C（+）LP(a)（-）烟酸类5%~25%20%~50%15%~35%20%~30%他汀类18%~55%7%~30%5%~15%贝特类5%~20%20%~50%10%~20%Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6第40页，共44页，2023年，2月20日，星期四全面调脂

依折麦布（1000mg)+辛伐他汀（10mg)LDL-C下降44%——相当于辛伐他汀（80mg)依折麦布（1000mg)+阿托伐他汀（10mg)LDL-C下降50%——相当于阿托伐他汀（80mg)Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninno