抗乙肝新药Entecavir恩替卡韦的合成

抗乙肝新药Entecavir恩替卡韦的合成第一页，共22页。内容提要五、总结四、恩替卡韦的合成三、作用机制二、恩替卡韦一、乙肝及常用抗乙肝药物第二页，共22页。乙肝及常用抗乙肝药物

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重的危害人类健康的疾病，乙型肝炎病毒在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏病毒中最为严重的一种。据世界卫生组织统计，全世界超过20亿人被HBV感染，其中3.6亿人为慢性HBV携带者，而我国是世界上乙肝患者最多的国家。临床症状：乏力，下肢水肿，食欲不振，恶心，上腹部不适、腹胀等消化道症以及黄疸,肝区疼痛，肝脾肿大等。乙肝三部曲：目前有很多综合治疗慢性乙型肝炎(CHB)的方法，包括抗病毒、免疫调节、抗炎及改善肝功能和抗肝纤维化等，其中抗病毒治疗一致被认为是治疗慢性乙型肝炎的关键。肝炎肝硬化肝癌第三页，共22页。常用抗乙肝药物1.干扰素（α、β、γ）其中用于病毒性肝炎治疗的干扰素主要是干扰素α，它是目前国内外公认治病毒性肝炎有效的药物。代表药物：派罗欣2.核苷类药物核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。代表药物：拉米夫定(3TC)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、恩曲他滨(FTC)、替比夫定(LdT)、克拉夫定(FMAU)、替诺福韦酯(TDF)、泛昔洛韦（FCV）。第四页，共22页。3.免疫调节剂免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是针对HBV的特异性免疫。它可以识别并且破坏HBV感染的靶细胞，最终清除HBV。免疫增强剂类，如胸腺肽、左旋咪唑、胸腺肽等；免疫抑制剂类，如糖皮质激素、秋水仙碱等；重组细胞因子类，如粒细胞、白介素-2、白介素-12等；其它如特异性免疫核糖核酸、转移因子、乙肝免疫球蛋白等4.中药中药在抗乙型肝炎病毒作用、调节免疫作用、抗肝纤维化和保护恢复肝功能有一定疗效。代表药物：苦参、丹参、甘草、五味子等。第五页，共22页。恩替卡韦商品名：Baraclude(博路定)英文名：EntecavirCAS登录号：209216-23-9研发公司：百时美施贵宝上市时间：2005年3月获得美国FDA批准上市，2006年在中国上市。化学名：2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6-H-嘌呤-6-酮结构式：第六页，共22页。恩替卡韦的作用机制抗病毒机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBVDNA正链的合成。药代动力学恩替卡韦口服生物利用度高，血清蛋白结合力低，不是细胞色素同功酶的抑制剂、诱导剂和底物。优点：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度良好，生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低且不良反应少。第七页，共22页。恩替卡韦的合成五元碳环碱基鸟嘌呤第八页，共22页。Route1:第九页，共22页。MMT:对甲氧基苯基二苯基氯甲烷DMAP:4-二甲氨基吡啶

结构式第十页，共22页。

DrugsoftheFuture,1999,24(11);1173-1177第十一页，共22页。Route2:第十二页，共22页。第十三页，共22页。第十四页，共22页。JLabelCompdRadiopharm;2005,48;645-655第十五页，共22页。Route3:第十六页，共22页。Mitsunobu反应第十七页，共22页。ChineseChemicalLetters;2006,17(7),907-910;第十八页，共22页。总结恩替卡韦是目前最有效的抗乙型肝炎化学新药，国际国内市场庞大。目前困内外报导合成恩替卡韦的相关文献很少，且大都为专利报导。已报导的各种合成工艺方法多不利于大规模的生产，而且由于该药物存在三个手性中心，合成难度大、周期长，恩替卡韦的专利即将到期，因而探索一条低成本、高产率、适宜大规模工业化生产的