中药制剂检验的依据和程序

第一节概述第二节药品标准第三节中药制剂检验的依据和程序

第一章绪论第三节中药制剂检验的依据和程序一、中药制剂检验的依据对国内生产的中药制剂进行检验时，以现行《中国药典》、《局版药品标准》为依据。药品检验操作方法可参照《中国药品检验标准操作规范》的规定执行。生产企业为了保证产品质量，往往以自订的内控质量标准为依据，但在仲裁时应以药典规定为准。医疗单位自制的制剂按卫生行政部门批准的质量标准进行检验。进出口药品应由口岸药检所按有关质量标准或合同规定进行检验。二、中药制剂检验的程序取样样品前处理性状检查鉴别检查含量测定填写检验报告书第三节中药制剂检验的依据和程序（一）取样（Sample）1、科学性、真实性与代表性2、基本原则：均匀、合理3、特殊装置：如固体原料药用取样探子取样4、取样量按国家专业标准ZBC10001～10007-89的有关规定，设总包件数为N，N≤3时，逐件取样；N≤300时，按随机取样；N＞300时，按随机取样。第三节中药制剂检验的依据和程序操作时应从整批药品总包件和每一包件的四角和中间五处，随机抽取样品，混合均匀后，得总样品。“四分法”：将总样品平摊成正方形，依对角线画“×”字，使分为四等份，取用对角两份，混匀，再如上操作，反复数次至最后剩余量满足检测所需量为止，即得平均样品供检验用。对于片剂、水丸、水蜜丸和大蜜丸等，可用适当方法将其总样品粉碎成小颗粒，混匀，再按“四分法”递减取样，获得平均样品。第三节中药制剂检验的依据和程序液体药品中各组分的分散均匀性比固体药品好，一般容易得到均匀的样品，因此将药液混合均匀后取样即可。但对于黏度较大、不易混匀的液体药品例如糖浆剂和煎膏剂等，可用吸管从药液的顶部、中部和底部分别取样，然后混合均匀。当药液中有沉淀时，要混匀后再取样。平均样品的量一般不得少于全检用量的3倍，其中1/3供检验用，1/3供复合用，1/3供留样保存，保存期至少1年。第三节中药制剂检验的依据和程序（二）样品的预处理1.粉碎（分散）（1）大蜜丸：因其中含有较多的蜂蜜，黏性较大不易粉碎，故一般先用小刀或剪刀将其切成小块，置研钵中加入一定量硅藻土，充分研磨才能得以较好地分散。（2）水丸、水蜜丸、浓缩丸和糊丸：因质地较坚硬，可用研钵直接研磨粉碎。（3）片剂：一般用小刀刮去糖衣层，置研钵中研细即可。（4）栓剂：可使用小刀将其切成小块。（5）散剂、颗粒剂、硬胶囊剂（内容物）：颗粒较小，一般不需粉碎，可直接提取。不能通过筛孔的较大药粉颗粒不能丢弃第三节中药制剂检验的依据和程序2.提取由于中药制剂化学成分复杂，被检成分含量往往较低，因此首先需采用适宜的方法将待检成分从样品中提取出来，然后对其进一步分离富集，才可供检测使用。常用的提取方法有溶剂提取法、水蒸气蒸馏法和升华法等。（1）溶剂提取法：是根据制剂中各类化学成分的溶解性能，选用适宜的溶剂将被检成分从样品中溶解出来的提取方法。要遵循“相似者相溶”规律，选择那些对被检成分溶解度大，对非被检成分或杂质溶解度小的溶剂作为提取溶剂。同时还要考虑溶剂不与被检成分发生反应、安全、低毒、环保等因素。常用提取溶剂及溶出成分见表1-11。第三节中药制剂检验的依据和程序表1-11常用提取溶剂及溶出成分提取溶剂溶出成分备注水主要溶出水溶性成分。例如生物碱盐、有机酸盐、苷类、鞣质、糖类、蛋白质、氨基酸、无机盐等常用酸水提取生物碱，碱水提取有机酸和黄酮、蒽醌、香豆素等酚性成分甲醇、乙醇、丙酮等可溶出大多数脂溶性成分和水溶性成分（多糖和蛋白质除外）此类溶剂可与水混溶，属于亲水性有机溶剂。可用不同浓度的乙醇或甲醇提取不同极性的成分。甲醇毒性较大，使用时应注意乙醚、三氯甲烷、石油醚等主要溶出脂溶性成分。例如游离态的生物碱、黄酮、蒽醌、香豆素、萜类、甾类等；以及挥发油、油脂、树脂、叶绿素等此类溶剂不能与水混溶，属于亲脂性有机溶剂。其选择性强，提出杂质较少。但提取效率低，且易燃易爆，毒性较大。《中国药典》明确指出，对于苯等毒性较大的溶剂，尽可能使用其他溶剂代替第三节中药制剂检验的依据和程序溶剂提取法常用的操作形式有浸渍法、回流提取法、连续回流提取法和超声波提取法等。1）浸渍法：又称冷浸法。操作方法为：称取一定质量的样品，置具塞锥形瓶中，加入一定容积的提取溶剂，密塞，混匀，室温放置，浸泡提取，浸泡期间要经常振摇锥形瓶。溶剂的加入量一般为样品量的5～10倍，提取时间一般为12～48小时，实际工作中溶剂的加入量和提取时间要按药品标准的具体规定执行。第三节中药制剂检验的依据和程序2）回流提取法：以有机溶剂为溶剂，用回流装置加热回流提取一定时间后，滤出提取液，经处理后制成供试品。适用于固体制剂的处理。第三节中药制剂检验的依据和程序3）连续回流提取法：取一定量的样品，置提取管滤纸筒中，在圆底烧瓶中加入一定容积的提取溶剂，最后将圆底烧瓶、提取管和冷凝器连接好，在水浴锅或电热套上加热回流提取。溶剂用量和提取时间要按药品标准的具体规定执行。第三节中药制剂检验的依据和程序4）超声波提取法：其操作方法与浸渍法相似，不同的是将装有样品和溶剂的具塞锥形瓶置超声波振荡器的水槽中，水槽中加入适量的水，开启振荡器进行提取，此时超声波对溶剂和样品施加能量作功，产生相应的机械能、热能以及空化作用，从而大大提高被检成分的在溶剂中的分散、溶解和迁移速率，其提取效率比经典的浸渍法高得多，一般样品在30分钟内即可完成提取。第三节中药制剂检验的依据和程序（2）水蒸气蒸馏法：主要提取样品中的挥发油及其他挥发性成分。第三节中药制剂检验的依据和程序（3）升华法：固体物质受热不经过液态直接汽化，遇冷后又直接凝结成固态的性质称为升华性。中药制剂中少数成分具有升华性例如冰片、樟脑、游离蒽醌等。因此可利用这一特性，采用升华法将此类成分从样品中提取出来。该法操作简便，所得升华物往往纯度较高，便于检测。《中国药典》对中成药中冰片的提取大多采用微量升华法。第三节中药制剂检验的依据和程序3.分离液-液萃取法固-液萃取法盐析法第三节中药制剂检验的依据和程序表1-13基质常用除去法剂型常用基质除去方法实例栓剂半合成脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇类等①分解法：适当溶剂分解基质，滤除得药渣供显微鉴别取麝香痔疮栓5粒，加水5ml，加10％氢氧化钠溶液5ml，加热煮沸5分钟（水解混合脂肪酸甘油脂基质），放冷，静置使沉淀。取沉淀少许，置显微镜下观察②热融冷凝法：加适量水或其他溶剂温热（40～50℃）使基质融化，放凉凝固，过滤除去，滤液用来制备供试品溶液取银翘双解栓1粒，加水20ml，温热使溶解，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加75％乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液贴膏剂橡胶、氧化锌、松香、凡士林、羊毛脂等除去盖衬，剪成小块，加乙醇回流提取或超声处理，滤过，滤液再行处理制成供试液。还可加水进行水蒸气蒸馏，供挥发性成分测定①取伤湿止痛膏2片，除去盖衬，剪成小块，置100ml圆底烧瓶中，加乙醇50ml，加热回流1小时，过滤，得乙醇提取液②取少林风湿跌打膏10片，剪成小块，置250ml平底烧瓶中，加水150ml，连接挥发油测定器，提取薄荷脑、冰片与水杨酸甲酯等成分第三节中药制剂检验的依据和程序（三）性状检查性状检查包括对药品的外观、质地、断面、色泽、气味的观测以及溶解度、物理常数的测定。物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等，其测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。第三节中药制剂检验的依据和程序（四）鉴别中药制剂的鉴别主要是利用处方中各药味的组织学特征，所含成分的化学、光谱学和色谱学特性，对制剂的真伪进行检定。主要方法有经验鉴别、显微鉴别和理化鉴别等。显微鉴别中的横切面、表面观及粉末鉴别，均指经过一定方法制备后在显微镜下观察的特征；理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱等鉴别方法。实际工作中，应根据质量标准中鉴别项下规定的试验方法逐项检验，并结合性状检查结果，才能作出判断。第三节中药制剂检验的依据和程序（一）显微鉴别在下列情况中应用：药材及炮制品的外形鉴别特征不明显或外形相似难于鉴别而组织构造不同时；药材破碎或呈粉末不易用肉眼辨认或区分时；含原药材粉末的中药制剂。丸剂、片剂、胶囊剂、散剂

快速，简便，覆盖面大

选择原则

1、应选有专属性的特征进行鉴别

2、多来源的药材应选择共有的特征进行鉴别

第三节中药制剂检验的依据和程序（五）检查包括安全性、有效性、均一性与纯度要求四个方面。主要涉及杂质检查和制剂常规检查两个方面。杂质主要指无医疗作用且影响药品质量甚至危害人体健康的物质，例如泥砂、重金属、砷盐、甲醇、残留农药、致病菌微生物、螨虫等。因此，必须按药品标准检查项下的规定，对杂质进行限量检查，才能确保药品使用的安全性。制剂的常规检查应遵照药典附录中制剂通则的有关规定进行。例如，丸剂须做水分、丸重差异测定；酒剂须检查乙醇量；合剂应检查装量差异、相对密度和pH值；片剂须做片重差异和崩解时限检查等。第三节中药制剂检验的依据和程序第三节中药制剂检验的依据和程序（六）含量测定含量测定是对中药制剂进行内在质量控制的重要方法，其目的是以有效成分含量为指标，客观准确地评价药品质量的优劣。应选择君药、臣药中有效成分测定含量，含量低于万分之一的不收入标准，注意测定成分与药材一致。应选择专属性成分、活性成分作为含量测定的指标；避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分或水解产物作为测定指标。第三节中药制剂检验的依据和程序（六）含量测定含量测定药味的选定测定成分的选定测定方法及条件的选定方法学考察（线性范围、稳定性实验、精密度实验、重复性实验、空白实验、加样回收率实验）第三节中药制剂检验的依据和程序应选择君药、臣药中有效成分测定含量，含量低于万分之一的不收入标准，注意测定成分与药材一致。应选择专属性成分、活性成分作为含量测定的指标；避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分或水解产物作为测定指标。当单一成分不能反映该药的整体活性时，应采用多成分或多组分的检测方法。含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况综合确定。原粉入药的转移率原则上要求在90%以上。有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应规定上下限。第三节中药制剂检验的依据和程序《中国药典》已将原专属性不强的测定方法（紫外、重量法、容量法）修改为HPLC、GC等专属性强的方法。如戊已丸，2005年版药典采用UV法测定黄连总生物碱含量，2010年版改用HPLC法测定盐酸小檗碱和芍药苷含量；黄氏响声丸2005年版药典采用TLC-S法测定贝母素乙含量；2010年版改用HPLC法测定贝母素甲和贝母素乙含量第三节中药制剂检验的依据和程序（七）原始记录与检验报告（名称、来源、批号、数量、规格、取样方法、外观形状、包装情况、检验目的方法及依据、收到日期、报告日期、现象、数据、结果、结论等。）①检验人员接受检品时，应认真查对检品标签内容与检品卡填写内容是否相符，逐一记录有关检验项目。②检验依据需写明药品标准的名称、版次、页数。③检验记录须用蓝黑墨水或碳素笔书写，做到字迹清晰、色调一致。④检验项目名称和计量单位应符合《中国药典》规定。第三节中药制剂检验的依据和程序⑤检验过程中的现象、原始数据和计算结果应及时、准确并完整记录，严禁补记、转抄或杜撰。如有笔误或计算错误不得涂改，应在原处加斜线划去另写，划去字迹必须清晰可辨。当试验需废弃重作时，应在该项记录上加盖“作废”印章，不得随意撕毁。⑥应按药品标准的规定逐项进行记录，不得缺项漏项。⑦原始记录应由高一级药师或室主任指定人员核对，重点为原始数据的记录、计算和结果。以保证检验结果准确无误。检验人和核对人均需在记录单上签字，明确责任。⑧检验记录必须及时归档妥善保存。第三节中药制剂检验的依据和程序检验报告是药品质量的证明书。因此，药检人员应本着认真负责、实事求是的态度进行填写，做到数据完整、书写清晰，用语规范、结论明确。检验报告书正文一般包括检验结果和结论两部分。检验结果项下，应列出各检验项目的名称及其检验数据、标准规定和检验结论（包括单项结论）。检验报告书中的结论应写明检验依据和结果。例如，本品按《中国药典》××××年版（×部）检验，结果符合规定（或不符合规定）。应该指出的是，判定一个中药制剂是否