EGFRTKI在非小细胞肺癌的热点问题

（优选）EGFRTKI在非小细胞肺癌的热点问题目前一页\总数四十页\编于十二点KumaretalJClinOncol2008;26(10):1742-51.EGFR突变:一种驱动癌基因21号外显子位于激活环中，而19号外显子则删除了C螺旋的残端在这些位点的突变改变了活性的平衡态，令其更倾向于激活的状态激活状态能导致下游的促生存和促凋亡活性因此肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号目前二页\总数四十页\编于十二点EGFR酪氨酸激酶(TKI)突变的EGFR增强了ATP的结合，因此其对厄洛替尼或吉非替尼的亲合力相对于野生型而言提高了(5-10倍)功能性抑制对EGFR信号依赖的肿瘤能够带来显著的肿瘤应答

Pfizer,dataonfileEcketalBiochim.Biophys.Acta2010;1804(3):559-66目前三页\总数四十页\编于十二点中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基于50%ALK=间变性淋巴瘤激酶；EGFR=表皮生长因子受体；Her2=人表皮生长因子受体2；

PIK3CA=磷酸肌醇-3-激酶，催化亚基，α多肽1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010日本2中国1目前四页\总数四十页\编于十二点法国生物标志物研究：对前10,000例NSCLC患者进行

常规EGFR,HER2,KRAS,BRAF,PI3KCA突变检测

和EML4-ALK基因融合评估的结果18.6%的患者可获得治疗数据，其中56.9%接受了根据分子特性的治疗患者特征N=10000(%)男性63.8(曾)吸烟者83.3IV期64腺癌76.1样本来源支气管镜检查27.1手术28.1经胸活检24.2*包括0.8%为EGFR耐药突变基因突变率(或融合率)

(%)EGFR9.4*HER20.9KRAS26.9BRAF1.6PI3KCA2.6EML4-ALK4.0双重突变0.9结论：“法国生物标志物”是晚期NSCLC迄今开展的最大规模的生物分子学研究为全国NSCLC患者生物标志物筛查政策的价值提供了充分的数据

BariesiF,etal.2013ASCOAbstract8000.目前五页\总数四十页\编于十二点目录EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？化疗和TKI的组合，序贯还是同步？第四个EGFRTKI药物EGFRTKI对野生型NSCLC二线的疗效？目前六页\总数四十页\编于十二点EGFR突变一线TKI治疗：PFS和OSOPTIMALN=154IPASS(N=261)HREGFRTKI组NEJ002N=194WJTOG3405N=172化疗组EGFRTKI组化疗组HR

10.85.40.3627.726.60.89(0.63-1.24)

P＜0.001EURTACN=174

9.56.30.4821.621.91.00(0.76-1.33)P＜0.001

9.26.30.4936391.19(0.77-1.83)

P＜0.0001

13.74.60.1622.728.81.04(0.69-1.58)

P＜0.0001

10.45.40.4719.319.51.04(0.65-1.68)

P＜0.0001OSPFS目前七页\总数四十页\编于十二点次要研究终点OSORR至疾病进展事件(TTP)反应持续时间健康相关QoL(HRQoL)探索性生物标志物分析特罗凯150mg/天卡铂(AUC5d1)+吉西他滨(1000mg/m2d1,8)

q3w,最多4个周期未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR活化型突变(外显子19缺失或外显子21的L858R突变)ECOGPS0–2(n=165)R1:1分层因素突变类型组织学类型吸烟状态ZhouCetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7520.

ZhouCetal.WCLC2011.OPTIMAL研究设计一线晚期NSCLC治疗III期、随机、开放、阳性对照试验主要研究终点PFS目前八页\总数四十页\编于十二点OPTIMAL研究PFS

分析更新(ITT)时间(月)13.14.6无进展生存率1.00.80.60.40.200 5 10 15 20风险人数厄洛替尼 82 70 51 20 2吉西他滨/卡铂 72 26 4 0 0HR=0.16(0.10–0.26)Log-rankp<0.0001厄洛替尼(n=82)吉西他滨/卡铂(n=72)目前九页\总数四十页\编于十二点PFS亚组分析总体IV期疾病IIIB期疾病女性男性年龄≥65年龄<65PS0–1PS2从未吸烟

当前/曾吸烟腺癌非腺癌

0 0.5 1.0 1.50.16(0.10–0.26) 1540.18(0.11–0.28) 1380.27(0.06–1.16) 160.13(0.07–0.24) 910.26(0.14–0.50) 630.17(0.07–0.43) 380.19(0.11–0.31) 1160.16(0.10–0.26) 1440.21(0.04–1.28) 100.14(0.08–0.25) 1090.21(0.09–0.49) 450.17(0.11–0.28) 1340.22(0.06–0.73) 20 HR(95%Cl) nHR厄洛替尼占优吉西他滨/卡铂占优目前十页\总数四十页\编于十二点总生存(ITT)风险人数厄洛替尼8281736450402030GC72686053453919301.00.80.60.40.200510152025303540时间(月)总生存率n事件n(%)中位值(月)95%CI厄洛替尼8250(61)22.6920.07–30.39GC7242(58)28.8522.87–31.47Log-rankp=0.6915HR(95%CI):1.04(0.69–1.58)GC=吉西他滨/卡铂目前十一页\总数四十页\编于十二点OS(GC组)根据研究后EGFRTKI治疗情况进行分层0510152025303540生存时间(月)1.00.80.60.40.20总生存率11.6631.44N事件n(%)中位值(月)95%CI接受TKI治疗5125(49)31.4427.50–NR未接受TKI治疗2117(81)11.667.26–22.83NR=未达到Log-rankp<0.0001目前十二页\总数四十页\编于十二点补充分析:EGFRTKI以及化疗对OS的影响风险人数仅化疗* 21 17 12 8 6 4 30仅EGFRTKI治疗‡ 33 32 27 24 17 12 70EGFRTKI+化疗§ 94 94 89 80 68 60 2861.00.80.60.40.200510152025303540时间(月)总生存率接受EGFRTKI+化疗治疗的患者vs仅接受化疗的患者p=0.0001仅接受EGFRTKI治疗患者vs仅接受化疗患者p=0.057Log-rankp值<0.0001n事件n(%)中位值(月)95%CI仅接受化疗*2117(81)11.707.29–22.87仅接受TKI治疗‡3322(67)20.6716.62–28.32TKI+化疗§9450(53)30.3925.99–NR*仅化疗，无EGFRTKI:GC组中不接受后续治疗(n=16)或进一步化疗(n=5)的患者‡仅EGFRTKIonly，无化疗:厄洛替尼组中继续接受治疗(n=7)、不再接受治疗(n=25)以及重新治疗(n=1)的患者§EGFRTKI+化疗:从厄洛替尼组转入化疗组(n=43)以及从化疗组转入厄洛替尼组(n=51)的患者目前十三页\总数四十页\编于十二点OPTIMAL研究的“最优化”疗效：

接受EGFRTKI以及化疗这两种治疗中，

一线EGFRTKI继以化疗的治疗方案较优目前十四页\总数四十页\编于十二点目录EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？化疗和TKI的组合，序贯还是同步？第四个EGFRTKI药物EGFRTKI对野生型NSCLC二线的疗效？目前十五页\总数四十页\编于十二点化疗和EGFRTKI同步联合未见临床获益1.Giaccone,etal.JCO2004;2.Herbst,etal.JCO20043.Herbst,etal.JCO2005;4.Gatzemeier,etal.JCO2007研究方案RR(%)TTP（月）P值OS（月）P值INTACTI1TC+吉非替尼250mg30.45.3p=0.4569.8p=0.763TC+吉非替尼500mg304.68.7TC28.759.9INTACTII2GP+吉非替尼250mg51.25.p=0.0569.9p=0.638GP+吉非替尼500mg50.35.59.9GP47.2610.9TRIBUTE3TC+厄洛替尼150mg225.1p=0.3610.6p=0.95

HR=0.995TC194.910.5TALENT4GP+厄洛替尼150mg325.5p=0.74

HR=0.9810p=0.49

HR=1.06GP305.710.2目前十六页\总数四十页\编于十二点厄洛替尼联合化疗疗效汇总试验方案ORRPFS（月）OS（月）结果一线FASTACTIIChemo6.011阳性Chemo+E7.612一线CALGB30406E6.724.3阴性E+PC6.619.6二线S102Pem10.8%2.97.8阳性E+Pem17.1%3.211.8TKI耐药Goldberg2012ASCOChemo18%4.2NAChemo+E41%4.4目前十七页\总数四十页\编于十二点治疗新模式:FASTACT-II研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨(d1,8)+顺铂/卡铂(d1)+安慰剂(d15-28);q4wksx6个周期吉西他滨(d1,8)+顺铂/卡铂(d1)+厄洛替尼(d15-28);q4wksx6个周期PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.目前十八页\总数四十页\编于十二点治疗新模式:FASTACT-II

主要终点–PFS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001目前十九页\总数四十页\编于十二点治疗新模式:FASTACT-II

OS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间(月)目前二十页\总数四十页\编于十二点治疗新模式:FASTACT-II

EGFR突变亚组的PFS与OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOS目前二十一页\总数四十页\编于十二点化疗序贯厄洛替尼对照单用化疗或厄洛替尼治疗均能得到PFS和OS的获益，此治疗模式为一种化疗和厄洛替尼的治疗新模式，值得进一步探索FASTACTII全组人群PFS和OS均能获益，但在突变人群获益最为显著FASTACTII的最终获益是来自于序贯治疗还是维持治疗需要进行深入的探讨治疗新模式FASTACT-II：化疗序贯靶向治疗目前二十二页\总数四十页\编于十二点目录EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？化疗和TKI的组合，序贯还是同步？第四个EGFRTKI药物EGFRTKI对野生型NSCLC二线的疗效？目前二十三页\总数四十页\编于十二点LUX-Lung3：研究设计阿法替尼40mg/d(n=230)顺铂：75mg/m2+培美曲塞：500mg/m2q21d×6(n=115)IIIB(湿性)/IV期肺腺癌EGFR突变(N=345)R分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)种族(亚裔/非亚裔)主要终点：PFS(独立评审)次要终点：ORR、DCR、缓解持续时间、肿瘤缩小情况、OS、患者自述结果、安全性、药代动力学YangJC,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.2：1目前二十四页\总数四十页\编于十二点LUX-Lung3：PFS(主要终点)0.00.20.40.60.81.00612182427211593PFS(率)HR=0.5895%CI=0.43-0.78P=0.0004阿法替尼(n=230)：中位11.1个月顺铂/培美曲塞(n=115)：中位6.9个月时间(月)YangJC,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.47%22%目前二十五页\总数四十页\编于十二点LUX-Lung3：常见不良事件发生率阿法替尼(n=229)(%)顺铂/培美曲塞(n=111)(%)所有级别3级4级所有级别3级4级腹泻95.214.40.015.30.00.0皮疹/粉刺89.116.20.06.30.00.0口腔炎/黏膜炎72.18.30.415.30.90.0甲沟炎56.811.40.00.00.00.0皮肤干燥29.30.40.01.80.00.0恶心17.90.90.065.83.60.0食欲减退20.53.10.053.22.70.0乏力17.51.30.046.812.60.0呕吐17.03.10.042.32.70.0中性粒细胞减少0.90.40.031.515.32.7贫血3.10.40.027.94.51.8YangJC,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.目前二十六页\总数四十页\编于十二点LUX-Lung6：比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂

一线治疗EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌一项仅在亚洲地区开展的多中心随机开放III期临床研究EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期PS0-1既往未化疗A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他滨1000mg/m2d1,8+顺铂75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要终点PFS(中心独立评估)R2:1WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.目前二十七页\总数四十页\编于十二点LUX-Lung6：PFS－独立评估WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.阿法替尼(n=242)中位PFS：11.0个月Gem/cis(n=122)中位PFS：5.6个月HR(95%CI)=0.29(0.20-0.33)P<0.0001时间(月)PFS0121800.20.40.60.81.0242%47%627931521目前二十八页\总数四十页\编于十二点LUX-Lung6：最常见的不良事件WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.阿法替尼(n=239)Gem/cis(n=113)所有级别(%)3级(%)4级(%)所有级别(%)3级(%)4级(%)腹泻88.35.4010.600皮疹/粉刺80.814.20.48.800口炎/黏膜炎51.95.405.300甲沟炎32.600000ALT升高20.11.7015.91.80.9呕吐9.60.8080.515.93.5恶心7.50075.27.10.9神经病变2.10.4054.017.78.8白血病3.30.4051.313.31.8食欲减退10.01.3040.71.80疲劳10.00.4036.30.90贫血5.40.4027.47.11.8中性粒细胞减少0.80025.77.12.7WBC减少0.80023.96.20目前二十九页\总数四十页\编于十二点目录EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？化疗和TKI的组合，序贯还是同步？第四个EGFRTKI药物EGFRTKI对野生型NSCLC二线的疗效目前三十页\总数四十页\编于十二点TAILOR：研究设计主要终点：OS证明多西他赛治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量多西他赛75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗EGFR野生型KRAS明确ECOGPS0-2N=219R分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往培美曲塞vs.吉西他滨vs.长春瑞滨)；ECOGPS(0-1vs.2)；组织样本的充分性(理想vs.亚理想)研究不允许交叉入组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.目前三十一页\总数四十页\编于十二点TAILOR：PFSGarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.总生存数据尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月6个月PFS：28.9%vs.16.9%时间(月)目前三十二页\总数四十页\编于十二点比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗晚期NSCLC的随机III期研究：DELTA－研究设计开放，多中心III期临床研究，41家中心、301例患者参与主要终点：PFS计划目标样本量280例，基于以下假设厄洛替尼PFS优于多西他赛(中位PFS：3.5mvs.2.5m;α=0.05[双侧];β=0.80)次要终点：OS、ORR、安全性、EGFR野生型分析N=301病理学确认为IIIB/IV期NSCLC*接受过1或2次化疗，且至少有一次含铂方案可评估/可测量病灶ECOGPS0-2厄洛替尼：150mg/d多西他赛60mg/m2,q3wROkano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.DELTA=DocetaxelandErlotinibLungCancerTrial目前三十三页\总数四十页\编于十二点比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗晚期NSCLC的随机III期研究：DELTA－研究设计全组ITT*厄洛替尼(n=150)多西他赛(n=151)中位PFS2.0m3.2m95%CI1.3-2.8m2.8-4.0mLog-rankP0.092HR1.2295%CI0.97-1.55中位OS14.8m12.2m95%CI9.0-19.4m9.0-15.5mLog-rankP0.572HR0.9195%CI0.68-1.22Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.*ITT=意向治疗人群目前三十四页\总数四十页\编于十二点比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗晚期NSCLC的随机III期研究：DELTA－研究设计*ITT=意向治疗人群EGFR野生型亚组厄洛替尼(n=109)多西他赛(n=89)中位PFS1.32.9Log-rankP0.013HR1.4495%CI1.08-1.92中位OS9.09.2Log-rankP0.914HR0.9895%CI0.69-1.39Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.目前三十五页\总数四十页\编于十二点CTONG0806：研究设计多中心、随机、对照、开放、II期研究培美曲塞500mg/m2,iv,d1,补充维生素B12与叶酸,q3w局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC既往接受含铂化疗外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼250mg/dRYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.目前三十六页\总数四十页\编于十二点CTONG0806：PFS(主要终点)YangJJ,etal.2013ASCOAb