β内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素主讲人：沈瑛副研究员药理学教研室β-内酰胺类抗生素青霉素类、头孢菌素类及其他β-内酰胺类化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素ONR特点1.抗菌活性强、抗菌谱广2.疗效高、毒性低3.品种多青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药复方制剂分类作用机制β-内酰胺环与菌体内的青霉素结合蛋白(penicillin-bindingproteins，PBPs)结合，抑制转肽酶介导的肽聚糖链交叉联结，抑制细菌细胞壁合成→胞壁缺损，菌体膨胀、裂解。激活细菌自溶酶(autolysins)→菌体溶解，死亡。对繁殖期细菌作用较静止期细菌强！细菌产生－内酰胺酶(β-lactamase)，使药物水解失效；BJM分类法菌体内青霉素结合蛋白结构改变，抑制药物与靶蛋白结合，而产生耐药；陷阱机制：－内酰胺酶与耐酶的抗生素结合，使其滞留在胞膜间隙，不能到达作用靶位细菌外膜通透性改变，抑制药物入膜；增强外排：细菌胞质膜上存在主动外排系统。自溶酶的减少：杀菌作用下降或仅有抑菌作用。耐药机制母核(6-氨基青霉烷酸，6-APA)：抗菌活性必需（A)噻唑烷环。（B）β-内酰胺环R侧链：与抗菌谱和药动学特性相关青霉素类的基本结构NNOOSSR－CONHCOOHCOOHCHCH33CHCH33AB酰胺酶β-内酰胺酶第一节青霉素类(penicillins）分类青霉素类代表药物给药途径窄谱青霉素G注射青霉素V口服耐酶甲氧西林注射氯唑西林口服氟氯西林注射广谱氨苄西林注射、口服阿莫西林口服抗铜绿假单胞菌广谱羧苄西林注射哌拉西林注射抗革兰阴性菌美西林注射匹美西林注射青霉素G(penicillinG，苄青霉素)来源：青霉菌，唯一临床使用的天然青霉素。化学特性：1.侧链为苄基，苄青霉素；2.有机酸，常用钠盐或钾盐；3.干粉稳定；4.易溶于水，水溶液极不稳定，可生成具抗原性的降解产物，故需临用前新鲜配制。一、窄谱青霉素

【体内过程】

一般采用肌内注射，不宜口服。主要分布于细胞外液，脂溶性低，不宜进入血脑屏障，但脑膜炎时大剂量可使脑脊液中达有效浓度。10%经肾小球过滤，90%经肾小管分泌排出；t1/2约为0.5～1h，作用维持时间4～6小时。革兰阳性球/杆菌革兰阴性球菌少数革兰阴性杆菌-作用较弱螺旋体放线菌抗菌作用强，但抗菌谱较窄。对病毒、真菌、支原体、立克次体无效。哺乳细胞无细胞壁，因此对人和动物毒性小。【抗菌作用】1.革兰阳性菌感染

革兰阳性球菌感染溶血性链球菌：咽炎、中耳炎、扁桃体炎、蜂窝组织炎、猩红热等肺炎链球菌：大叶性肺炎、支气管炎、脓胸等敏感的金葡菌：疖、痈、骨髓炎、败血症等草绿色链球菌、肠球菌：心内膜炎革兰阳性杆菌感染：配合抗毒素血清治疗白喉杆菌：白喉、白喉带菌者破伤风杆菌：破伤风产气荚膜杆菌：气性坏疽革兰阴性球菌感染脑膜炎球菌：流脑淋球菌：淋病革兰阴性杆菌感染（少数）流感嗜血杆菌：呼吸道感染杜克嗜血杆菌：软性下疳百日咳杆菌：百日咳2.革兰阴性菌感染

3.螺旋体感染梅毒、雅司螺旋体：梅毒、雅司(首选)钩端螺旋体：钩体病回归热螺旋体：回归热4.放线菌感染局部肉芽肿样炎症、脓肿、肺感染、多发性瘘管、脑脓肿【不良反应】

⒈过敏反应(降解物或高分子聚合物导致)药疹和血清病型反应（多但不严重）过敏性休克（少见而严重致死）主要防治措施：

①详细询问病史，有青霉素过敏史者禁用；②避免滥用和局部用药；

③避免在过度饥饿时用药；④不在无急救药物暖和抢救设备的条件下使用；

⑤注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试；

⑥药物必须临时配制；

⑦注射后应观察半小时；

⑧一旦发生过敏性休克，立即注射肾上腺素。⒉赫氏反应(herxheimerreaction)

在治疗梅毒、螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。可能是螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热原的关系。⒊其他不良反应局部疼痛：肌注钾盐较明显；高钾、高钠血症：大剂量静脉给药可发生；青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴可发生。

青霉劫素G滩的缺厚点1.窄燃谱2.灶不耐荷酸3.勿不耐棍酶4.思易过姓敏与氨系基糖巾苷类龄抗生好素有软协同岁抗菌杜作用聋，但拐不能狡混合杏静脉辛给药常；磺胺吉类、庭红霉嫂素类、握四环短素类迷和氯倦霉素合类等销抑菌关药和－内酰常胺类唯抗生罗素有要相互剖拮抗觉作用案；不能忠与重金枪属尤伯其是横铜、轿锌、悔汞配征伍。药物雾相互早作用特点：①耐吗酸可存口服恩；②不轻耐酶矛、窄置谱，疮类似抬青霉怒素；③仅用于杨轻度嗽敏感蜜菌感脖染、暴恢复载期巩静固治杠疗、错预防栽感染助复发剪。青霉纹素V(pe纳ni镰ci杂ll杂in鞭V锦,练苯氧帽甲青饶霉素们)异噁唑类：苯唑西林、疫氯唑西林、役氟氯西林、运双氯西溪林特点庙：耐酸太、耐酶，抗菌狐谱同领青霉鸡素G墓，但竞抗菌密活性歇较低个。[临床各应用]用于耐青瓦霉素奴G的螺金葡忆菌感未染的治疗粥；耐酸透、耐酶青辩霉素哪类氨基许青霉壳素特点汽：①广雄谱：絮对G+菌作哥用略变次于凤青霉而素G畏，对祖肠球瓣菌有文较好经作用院，对侵G-菌作污用强复，对副铜绿墙假单辅胞菌贝无效去；②泰耐酸档可口旋服；宗③不争耐酶狐，对幼耐药速金葡烘菌感猛染无吃效。氨苄拖西林滑(a孟mp豪ic毫il惠li采n)善：主要丘用于称治疗紧伤寒踩、副阁伤寒型、堂呼吸稠道、奇尿道皱感染锐等。阿莫余西林刘(a舞mo村xy护ci猴ll默in坛，羟肯氨苄球西林凳)：对肺达炎球骗菌与伟变形灰杆菌艺的杀组菌作朵用比客氨苄台西林饰强，转口服趋吸收雨较好从。三、兽广谱青霉陕素特点：①对G+菌作嫁用不赏及青绩霉素耗G，浙对肠搂球菌粘作用揉弱，怎对G-菌作魄用强梦且抗尺菌谱赛广，唇对铜外绿假酸单胞姿菌有误效；微②不厨耐酸温，不漆耐酶榜。羧基缘瑞青霉属素羧苄销西林仆(c楼ar圈be端nc鼻il犁li益n，右羧苄谊青霉碑素)焦：抗铜灾绿假歌单胞爱菌、扁变形拨杆菌醒；常课与庆涨大霉抖素联横用起厌协同晃作用沙(但葡不能冲混合僚在同摊一容柴器中症)。四、看抗铜绿虏假单钉胞菌票广谱疮青霉糖素磺基恳青霉肯素磺苄澡西林横(s巴ul株be无ni扭ci肢ll丘in和)：抗镰铜绿寒假单般胞菌刘比羧味苄西识林强飞，常意用于铅泌尿哲生殖缝道和晚呼吸狼道感过染。脲基衡青霉巧素哌拉刻西林萄(p眨ip悉er馅ac致il彼li灶n，雾氧哌脉嗪青章霉素木)：血浆寇蛋白抛结合供率低气,脑普中浓孙度较毯高；肉G－菌作渠用强脆，并嚷对各侄种厌氏氧菌政有效沃。呋苄逼西林如(f误ur胆be点ni燃ci桐ll矮in丛)、颤阿洛父西林(a鞠zl啄oc女il圈li殊n)板、美洛石西林(m仪ez嘱lo立ci序ll欢in该)、阿帕飞西林(a风pa饱lc挺il榨li榆n)谦。美西罪林(m倍ec絮il毕li湿na差m)、懒匹美末西林(p头iv爬me牺ci衣ll嗽in潜am)、替莫西置林(t猫em虫oc吹il络li窃n)特点隙：①对G-杆菌裙作用载强，滩但对朗铜绿尖假单赵胞菌制无效激，对播G+菌作震用弱；②不耐堆酸，割不耐尤酶。用于惯尿路毅感染尤，对株大肠河埃希于菌感低染者殃疗效脖好。五、抗革扬兰阴肝性菌及的青粱霉素SONCOOHR1－CONHR2母核沉(7-氨赌基头孢烷耕酸/7-AC堂A)雷：β生-内伞酰胺幕环+包噻嗪誓环；忘β-插内酰笼胺环钢对抗去菌活困性起久重要践作用骄。侧链：R1影响云抗菌贿谱和起对β吵-内小酰胺催酶的稳定壶性；R2影响骂其体躺内过粉程、练抗菌与谱及谜某些矩药理妻特性各。第二域节头孢踏菌素拖类(ce灿ph火al恼os元po你ri笨ns)特点超：抗围菌谱肺广、家杀菌霸力强贡、对β-内酰佳胺酶擦稳定护性高隶、过乐敏反陶应发僵生率趣低按抗尤菌谱佣、耐视药性残、肾饺毒性椅等不停同分论类第一窑代头寻孢菌伐素：庸头孢悠噻吩席、头岸孢拉捎定第二呜代头毯孢菌陷素：晨头孢域呋辛唐、头防孢克史洛第三浓代头蜡孢菌淘素：仅头孢棋哌酮胳、头仆孢噻贡肟第四惨代头碎孢菌峰素：屯头孢播匹罗班、头娃孢利南定1.多住数需犯注射郑给药隙，但匠头孢社氨苄曲、头袭孢羟棍氨苄心、头师孢克么洛等温药耐击酸可钢口服颈；2.布吸收我后分姑布良气好，女能透咐入各家组织纸，易区透胎姥盘，莫进滑恼囊液判、心箭包液围。头孝孢呋爷辛和唤第三永代头纺孢菌绵素能返分布掌前列因腺、鲁房水柳和胆诞汁，弯透过塘血脑浴屏障离；3.挽一般积经肾话排泄室，但常头孢是哌酮规、头汤孢曲型松主患要经亿胆汁恭排泄今，头侮孢曲弓松t½最长盛(8杀h)劝。体内可过程常用药临床用途一代头孢噻吩头孢唑啉头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定敏感金葡菌、链球菌等呼吸道、尿路和皮肤及软组织感染二代头孢孟多头孢呋辛头孢呋辛酯头孢克洛大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌肺炎、胆道、菌血症、尿路三代头孢噻肟头孢曲松头孢他定头孢哌酮头孢克肟头孢特仑酯G－杆菌包括肠杆菌属、铜绿假单胞菌及厌氧菌败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染

四代头孢匹罗头孢吡肟头孢利定对第三代耐药的细菌及部分G+菌(葡萄球菌、链球菌)严重感染常用余头孢澡菌素管的临培床应管用【不良房诚反应】1.过敏反应松：与扩青霉腥素有俊部分贸交叉(5%~10萄%)瘦，偶见派过敏免性休为克，对青婆霉素测过敏俯者慎屑用；2.周肾毒恶性：厕常见绝于第衫一代灾头孢录菌素怨；3.捎肠道慎菌群变失调泽：二场重感地染，头第三辉、四悲代偶每见；4.醉酒害样反应刚：头良孢孟众多、担头孢悠哌酮更、拉厌氧头旋孢，娘治疗响期间第或停待药三雨天内华禁酒介；5.大剂旨量下皇还可搏能发旋生低正凝血劫酶原唉血症塑或血笔小板烘减少洋。SONCOOHHR1－NR2CH3O第三拣节芒其他壳β-然内酰程胺类一、统头霉闯素类(c病ep勒ha毙rm密yc政in辩s)头孢院西丁、固头孢逼美唑段：抗菌创谱同踢第二末代头哥孢菌柳素对厌锦氧菌另有良延效，抛对β-内酰龙胺酶投酶高轰度稳雄定；用于黑盆腔抄、腹局腔和柄妇科帐的混蛋合感烟染。不良绿反应速：皮鱼疹、阶静脉档炎、牙蛋白牺尿、序嗜酸到性粒喷细胞先增多例等虽有β-内酰横胺环音，但赠是没灵有青龄霉素差类与恰头孢权菌素遥类典遇型结麦构，狭故又抬称非死典型β-内酰吼胺类其抗生险素。拉氧头孢、榴氟氧炊头孢爽：抗菌夜谱与鸟抗菌平作用吉同第三男代头捉孢菌递素对酶高纠度稳源定，务CF姜S、竖痰液轰中含猫量高前，t1/利2↑，铺对厌巧氧菌爆作用尽强。临床分应用：用于尿路以、呼样吸道咱、胆得道感恩染及茫脑膜谷炎、霉败血逮症等。不良魔反应蔽：皮贵疹，龟偶见阴低凝血糖酶原糖血症别或血小梁板功建能障被碍。OONCOOHHR1－NR2CH3O二、砖氧头估孢烯队类(o五xa垃ce叔ph令al话os女po嗽ri栋ns咽)亚胺培南辛(i钥mi效pe恩ne断m)广谱、强贤效、挖耐酶辩。体内发易受劈燕肾脱顿氢肽击酶降昼解失肾效，需与旧脱氢赤肽酶贷抑制呀剂西浪司他丁等断量配比初成复炕方注驱射剂钢—泰穷能(武ti涌en语am躲)。临床清应用灶：G+和G-需氧诵菌和况厌氧迟菌导碍致的逐各种乘严重室感染旺。不良装反应锻：胃痰肠反应、中释枢神仇