缺血性脑卒中的治疗思考

关于缺血性脑卒中的治疗思考第1页，课件共30页，创作于2023年2月缺血性脑卒中是多种原因使脑血管受损的一组疾病，其脑组织损害是产生临床征象的病理基础，至今已有许多被认为有效的治疗方法应用于临床，并不断有新的疗法问世，其中不少是在动物试验上显示较好的效果，然而经多中心协作的大样本、前瞻性、随机双盲研究，尚未确证哪一种药物或方法能获最理想的疗效。近年国内外有关“必存”的临床治疗研究引起关注。事实上，不考虑中风的诸多病因，复杂的病理生理改变及影响预后的各种因素，企图用一种模式治疗达到普遍的效果是不切合实际的。国此，全面和发展的观点看待中风，同一血管病变在不同的阶段或条件下可发生性质各异的卒中病灶，甚至在某些因素促进下，可互相影响或转化，治疗时应加以注意。第2页，课件共30页，创作于2023年2月在临床常可见到同一性质的脑卒中，即使同一模式的常规治疗，其效果都可能不一样，有的因时机或方法掌握不当，甚至造成相反的不良后果。究其原因是多方面的，其中重要之一是未能依据各个患者的具体情况，来确定最佳的治疗方案。因此，临床上必须根据脑部病变、全身状况以及病因等的不同作不同的选择。这里着重于急性期在制定方案时，大体上应考虑以下几个方面（主要的在脑部）。第3页，课件共30页，创作于2023年2月一、脑部病变缺血性脑卒中存在颅内组织的结构和机能损害，应包括脑血管和脑组织两个方面。前者有中风发病前已存在各种原因所致的动脉硬化、炎症、变性、发育异常等，尚有中风后的血管受损，尤其是微小血管病变（如血管床减少、管壁损坏等），加重了脑血循环障碍，进而加剧脑组织损害。后者常形成显著的局灶病变，典型的是卒中灶，其中心区为坏死灶，绝大部分脑组织已坏变，挽救甚困难，而周边区则是缺血水肿，多数还处于可逆性损害，是治疗的目标，尽可能多的恢复颅内组织的正常结构及功能。由此可见，在脑卒中治疗的全过程，必须重视依据不同的临床病理，来制定具体的治疗方案。第4页，课件共30页，创作于2023年2月（一）确定治疗方案的依据脑部损害是确定治疗方案的主要依据，应特别注意：

1.病理形态脑缺血不同时期的组织病理形态改变存在差异，局部血流阻断1h以上，可发生神经细胞的不可逆损害；但缺血3h内，神经组织的病理形态改变在光镜下并不明显，电镜下可见神经细胞腺粒体肿胀，星形细胞轴突水肿；缺血6-13h,电镜下可见神经细胞的结构破坏;缺血1-2d，局部脑组织水肿明显；缺血3d时，病灶周围有点状出血；缺血1周时，梗死灶中心部位组织坏死明显，周围仍可见充血带；缺血3周后，中央坏死区液化，病灶边缘清楚，镜下可见周边部位胶质细胞和胶质纤维增生。第5页，课件共30页，创作于2023年2月缺血半暗带应受到重视，其中央部位由于完全缺血而出现脑组织坏死，而病灶周围部分由于侧支循环的存在，尚有部分血液供应，神经细胞处于可逆性损伤状态，并未完全死亡是脑保护的靶点.2.病理生理脑缺血造成神经细胞死亡的病理生理机制极为复杂，已经得到公认的有以下因素。（1）能量代谢衰竭：正常人脑血流量平均为每百克脑组织55ml/min,当大脑半球血流量降至每百克脑组织15-17ml/min时,脑电图呈等位线，此血流量为脑电衰竭阈值；血流量低于每百克脑组织10ml/min时，发生细胞离子泵和能量代谢衰竭，此为泵衰竭和能量代谢阈值。缺血中心部位血流在泵衰竭和能量代谢衰竭阈值以下时，神经细胞已发生不可逆性损害，周边部位血流介于脑电衰竭与泵衰竭和能量代谢衰竭阈值之间，为缺血性半暗带。第6页，课件共30页，创作于2023年2月（2）自由基损伤：缺血再灌注后，自由基大量产生，损伤神经细胞的膜结构.目前国际公认的清除自由基药物是必存等。（3）钙超载：钙离子大量内流到细胞内，导致神经细胞不可逆性损害。目前国际公认的仍是钙通道阻滞剂。

（4）兴奋性氨基酸毒性：脑缺血可使兴奋性氨基酸释放增加，兴奋性氨基酸受体处于过度兴奋状态，导致钙通道开放,引起细胞内钙超载而致神经细胞死亡。

(5)近年来还考虑到一氧化氮的毒性作用，应考虑这些改变的动态过程及相互关系等，很可能有一定的阶段性，有的在某一环节上起重要作用。甚至形成恶性循环，其病理过程很复杂。第7页，课件共30页，创作于2023年2月

3.微小循环障碍脑缺血后微小血管受损，尤其是病灶周边的血管损害，如通透性增加、管壁破坏、血管床减少及侧支循环和自动调节能力的障碍等，均加重了病灶的缺血，进一步加剧脑组织损害。脑微小血管损害的程度，范围等也影响脑卒中病灶病理生理过程的演变。（二）治疗方法的选择在实施治疗方案时，必须依据各个病人的脑部病变情况来作相应的选择。通常，临床上主要的有改善脑血液循环，脑保护,抗脑水肿，并发症的处理，手术五个大系列；

1.改善脑血液循环在脑卒中的脑损害过程中，血循环障碍起很重要的作用。事实上，对缺血性缺卒中恢复血供是关键所在，故改善血循环成为治疗的重心之一。脑保护可扩大改善有效恢复血流时间窗。第8页，课件共30页，创作于2023年2月（1）调控血压：脑灌流与全身血压呈正相关，稳定的血压对维持脑血循环十分重要。当平均动脉压超过20.00kpa(150mmHg)或低于8.0kpa(60mmHg)时，可出现脑血流调节能力下降。脑卒中急性期，脑血流的自动调节能力明显受损，若动脉压降低，可进一步减少脑血流量并增大缺血范围，而高血压则可能增加脑水肿和出血的危险。所以应将血压调控在一定水平上，达到保证脑血流的正常供应，而又不引致或加剧脑损害，是非常重要的。脑卒中患者有高血压史并不少见，只有极少数须短时缓和地降压，对大多数患者来说应注意适当地提高血压，通常调控至略高于脑卒中前的水平。第9页，课件共30页，创作于2023年2月（2）溶栓：大多数脑梗死是脑动脉阻塞所致，在缺血引起脑不可逆性损害之前，将阻塞的血管再通，重建脑血流，维持神经元的正常代谢活动，防止血管及脑组织的坏死。然而溶栓绝非对所有脑梗塞有益，掌握不好可能加重脑损害，其中最主要的有再灌注损伤、出血等。有人估计仅约40%的脑梗死适宜溶栓，依据病理生理研究，只能在疾病早期应用，以发病的3-6小时内为佳，因而提出了治疗时间窗。从动物实验和临床观察看，时间窗绝非一成不变。事实上，缺血性损害是一个动态过程，而不是固定时间内“全或无”现象。第10页，课件共30页，创作于2023年2月病理上见到，即使6h后，梗死灶仍在增大。临床上也观察到大脑中动脉闭塞8h后的血管再通、侧支循环和功能障碍改善的病例。治疗病例通常选择排除脑出血、动脉影像或经颅多普勒超声证实血管阻塞的脑梗死患者，对于影像或临床提示大片梗死、脑水肿严重者则忌用。近年动物实验与临床证明新一代的蛇毒酶（降纤酶）在6小时内有确切溶栓作用，临床上有相当疗效。第11页，课件共30页，创作于2023年2月（3）抗凝：抗凝治疗可防止凝血酶原转变为凝血酶，阻止血栓的形成，主要用于短暂性局灶脑缺血发作和不完全性缺血性脑卒中患者，更多用于椎-基底动脉血栓的治疗。对于颅内大动脉闭塞或大片梗死者、发病6h内CT明显低密度灶的重症患者，应视为禁忌。常用的药物有肝素、双香豆素、双香豆素乙酯、新抗凝片、藻酸双酯钠、去纤酶等。近年临床证明认为低分子肝素较安全有效。（4）其他：在临床工作中用来增加或改善脑血循的疗法很多，如抗血小板聚集、血液稀释、扩容、扩血管，中药也有不同程度的疗效。大多数学者认为早期急剧的扩张血管是弊多于利，尽量不用。扩充血容量可增加心输出量和提高脉压差，间接使血流量增多，而血液稀释可改变血粘滞度，有助于改善血流。有人指出选用活血祛瘀的中药，作用较暖和稳妥，危险性较小，值得进一步探讨。第12页，课件共30页，创作于2023年2月

2.脑保护脑卒中时脑组织损害有复杂的病理生理基础，如能量衰竭，酸中毒，水电解质紊乱、磷脂类代谢障碍、钙内流自由基、兴奋性氨基酸和一氧化氮的伤害等作用，由此提出改善脑组织的营养代谢以减轻或逆转脑损害等脑保护治疗，成为脑卒中治疗的又一重点。显然改善脑血流和增加能量物质供应是非常重要的，而消除或打断病理生理过程的有害因素，提高脑组织抗缺血缺氧损伤能力，应受到极大的重视。目前临床应用的情况，大概可归下列几类。（1）营养和能量制剂：能量合剂、维生素、Y-氨酪酸、胞二磷胆硷胞复康或脑复新、都可喜等，动物实验示S-腺苷蛋氨酸可改善能量代谢。

第13页，课件共30页，创作于2023年2月（2）自由基清除剂：大剂量糖皮质激素可防止和减轻自由基引致的脂质过氧化反应，保护质膜和亚细胞结构的完整性，使毛细血管通透性降低，线粒体和溶酶体等结构的功能改善，能量恢复，近年来发现必存能通过血脑屏障而无糖皮质激素的严重副作用，是很有希望的神经元保护剂。另外，巴比妥类、甘露醇、二甲基硫脲、维生素C和E等，也有抗自由基损伤的作用。第14页，课件共30页，创作于2023年2月（3）钙通道阻滞剂：由于钙的细胞内流而形成的钙超载，是脑损害中的一个主要病理障碍。抑制细胞外钙离子内流，有明显的治疗效果。已经广泛使用的心痛定、异搏定、硫氮卓酮等在中枢神经系的渗透性差，作用有限。尼莫地平能较好地、选择性地作用于脑血管，日益受到重视。（4）兴奋性氨基酸受体拮抗剂：由于谷氨酸、天门冬氨酸等兴奋性氨基酸可使受体过度兴奋而介导神经细胞的急性渗透性肿胀或延迟性损伤，其拮抗剂有抗NMDA受体（如MK-801、右吗南、氯胺酮）、抗AMPA受体显示可减少神经元死亡，有明显的脑保护作用。第15页，课件共30页，创作于2023年2月（5）其他：多肽类物质、神经营养因子和神经生长因子等。事实上有不少药物具多种作用，很难归入上述哪一类的，如二磷酸果糖有调节葡萄糖代谢中若干酶活性，改善细胞能量代谢，增加脑组织无氧代谢的ATP含量，抑制自由基产生，稳定细胞膜等作用。神经节苷酯能保护细胞膜结构和功能，调节营养因子，促进神经再生，调整神经递质功能等。另外人参皂甙、当归、川芎、盐酸小蘖碱、绞股蓝总皂甙等中药，可有上述不同程度的作用。必须着重指出，近年经证实脑微小血管损害在卒中灶的形成和发展中起重要作用。因此，我们认为广义的脑保护应包括着脑血管（主要是微循环）的保护，只有脑血管的结构及机能保持或恢复正常，才能保证脑细胞所需物质的供应，维持营养代谢活动，减少或消除损害，达到脑细胞的保护作用。第16页，课件共30页，创作于2023年2月

3、抗脑水肿、降低颅内压:脑卒中的急性期伴发脑水肿是相当常见的，而脑卒中病灶又增加了颅内容积，引起颅内压增高。在重症的患者，严重的颅内高压症加重了脑损害，继而形成脑疝。临床上积极的抗脑水肿降低颅内压是非常必要的。已经使用的有甘露醇、呋塞米（速尿）、甘油、白蛋白、地塞米松等药物及过度换气、低温、引流脑脊液等措施。必须依据脑部病变、颅内高压的程度及全身状况（尤其是内脏功能）来选择，严重的颅内高压则可用甘油或甘油果糖及白蛋白等。地塞米松主要通过降低血脑屏障的通透性而减少脑脊液生成，在注射后12-24h起作用，不能作紧急使用。第17页，课件共30页，创作于2023年2月使用这些治疗时须注意每种药物的起效和作用持续的时间，恰当的剂量和间隔重复，防止不良反应或副作用。现今，较常见的是过度脱水而导致不良的后果，尚有单一用药时间过长而作用减弱甚至失效。目前有不少人主张以2种脱水剂（如甘露醇、速尿、甘油等）交替使用，我们认为联合（如白蛋白与速尿）用药，可获较满意的效果。第18页，课件共30页，创作于2023年2月

4.手术有些重症患者，尽管使用多种内科治疗，但仍无法控制脑损害的发展，进而危及生命，大片脑梗死有发生脑疝的危险且药物无法控制者，颅骨开窗减压或切除部分坏死组织，有可能挽救生命。显然，缺血性脑卒中的治疗核心是改善脑循环（主要是复流）和脑保护。脑损害有一个发展过程，病变则有部位、大小等差异，而病理生理的多种改变也可能分别在不同阶段起主要作用。治疗上除了注意时间窗外，更重要的是依据临床病理类型，针对病理生理的主要环节进行有序性治疗。因此，按每个患者的具体情况（主要是分型、病期）来制定合理的个体化治疗方案，才能取得较好的效果，应特别注意下列两个方面问题。第19页，课件共30页，创作于2023年2月（1）病变时期由于缺血各个时期神经组织损伤程度不同，决定了不同时期的治疗措施的差异。溶栓治疗只有实施在缺血极早期，尤其在神经组织无明显的结构性破坏和局部尚未出现明显水肿之前（缺血4-6h内），可防止病灶扩大和水肿加重，且无明显出血危险；缺血12h后溶栓治疗，有致颅内出血的危险.其他改善脑血循环的药物也可能加重脑水肿。因此，缺血时间窗对决定脑梗死的治疗措施有重要意义。

第20页，课件共30页，创作于2023年2月（2）病变类型梗死灶大小和部位不同，也对治疗措施的选择有指导意义。如在急性期，大病灶性脑梗死多有较明显的脑水肿，而小病灶的腔隙性脑梗死则不明显，因而前者行脱水治疗可挽救生命，后者脱水治疗则无临床意义。发生于非功能区的脑梗死，由于未损及运动、感觉或语言中枢，临床症状可不明显，治疗方面重在针对病因治疗，防止复发和进展，对梗死灶本身治疗意义不大；而对发生于功能区的脑梗死，由于有明显的神经功能缺损表现，对梗死灶和病因的治疗应同等对待。第21页，课件共30页，创作于2023年2月

5.全身情况与并发症的处理：由于脑功能障碍可使全身各系统机能发生不同程度的改变，加上外来因素或原有疾病，因而中风有不少全身并发症反过来又影响脑功能的恢复和预后。脑梗死患者全身及重要脏器的功能状态对治疗措施的选择和疗效均有重要影响，年龄是影响神经功能恢复的重要因素之一，老年人发生脑卒中的程度多较严重，大脑恢复功能差，且脑卒中前常患有其他系统疾病。脑卒中后，由于老年人对药物反应性不同，尤其对降压药、镇静剂和冬眠药物耐受性差，脱水治疗时，使用甘露醇易导致肾功能损害。因此，对老年脑梗死患者应重视改善其全身一般情况，在治疗脑梗死的同时积极治疗脑卒中前原有疾病，慎用耐受性差的各种药物，防止并发症，以免影响神经功能的恢复。第22页，课件共30页，创作于2023年2月心血管疾病是脑梗死的主要病因之一，又是影响脑梗死治疗效果的重要因素。高血压、冠心病、心律失常及心力衰竭等均可通过不同机制导致脑梗死，如不及时纠正或控制这些疾病，脑血流供给难以改善，脑损害会进一步恶化。控制血压在适当范围，改善心脏功能是治疗伴有心血管疾病的脑梗死患者的重要环节。不少脑梗死患者在急性期常出现高血糖、低钾、低钠血症和代谢性酸中毒等。脑梗死时反应性高血糖或合并有糖尿病的患者，可加重缺血区的脑损害；糖尿病患者脑梗死后易出现高渗性昏迷或酮症酸中毒等严重并发症，如不及时抢救，可直接导致死亡。因此，脑梗死患者有血糖高于正常者要及时控制血糖水平。脑梗死患者急性期进食少，又受脱水治疗影响，易出现水、电解质平衡失调，以低钾、低钠血症和代谢性酸中毒多见，均应注意预防，一旦发生，应及时纠正，否则将直接影响患者的预后。第23页，课件共30页，创作于2023年2月脑梗死并有肾功能损害或肺水肿及膈部感染者并非少见。由于脑梗死常发生于长期高血压的老年患者，其肾功能代偿能力差，脑梗死发生后，如经不恰当的脱水治疗甚至可使肾功能进一步恶化而危及生命。肺水肿及肺部感染在有意识障碍、下丘脑及延髓损害或原有慢性阻塞性肺部疾病的脑梗死患者中多见，如不及时控制，也可成为脑梗死的死因之一。因此，改善肾功能和积极控制肺部感染等并发症也是脑梗死治疗的重要方面。总之，全身各系统尤其是内脏功能的完整，是保持正常脑功能的基础。近年我们研究了ACVD致MODS的肠道机制,延髓内脏带机制,SIRS机制等.第24页，课件共30页，创作于2023年2月二、病因脑梗死的病因复杂多样，概括起来主要有脑血管形态结构受损、血流动力学变化和血液成分改变三大类。其中脑血管形态结构损害是除心源性脑栓塞外所有脑梗死的病理基础，它可由高血压动脉硬化、动脉粥样硬化、老年性动脉硬化和各种原因的脑动脉炎引起，也可见于某些先天或后天因素引起的脑血管异常或退行性变。血流动力学方面，急骤的血压持续降低、各种心脏疾患（如急性心肌梗塞、心律失常、心功能不全）导致心输出量减少是引起脑局部缺血性损害的重要诱因。血液成分中，出现的各种栓子可直接闭塞脑动脉而致脑梗死；红细胞压积增高及变形能力下降、血小板粘附和聚集功能增强纤维蛋白原升高等都可促发脑血栓形成而致脑梗死。第25页，课件共30页，创作于2023年2月由上可见，不考虑脑梗死复杂的病因，用单一的治疗方法是不能取得普遍疗效的。高血压是导致脑血管损害的最主要原因，可直接引起脑内微小动脉透明性变、纤维素样坏死、微动脉瘤形成和增生性反应及颅内较大动脉中层肥厚，促使动