地中海贫血(改)

背景(bèijǐng)地中海贫血：于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早发现(fāxiàn)于地中海区域，当时称为地中海贫血，国外亦称海洋性贫血.实际上，本病遍布世界各地，以地中海地区、中非洲、亚洲、南太平洋地区发病较多.在我国以广东、广西、云南、贵州、四川为多。第二页，共四十一页。中国(zhōnɡɡuó)南方α和β地贫的人群携带率地区携带率（％）α

地贫β

地贫广州8.532.54广西14.956.78四川1.922.18贵州-5.40台湾4.201.10香港5.023.41第三页，共四十一页。

全球最大的单基因遗传病之一；地中海沿岸、东南亚为高发地区；据统计世界(shìjiè)上有3.5亿人携带地贫基因，全球每年有10万重型地贫患儿出生；中国地中海贫血基因携带率为1%-23%，贵州（地贫）基因携带率为5.4%[1]发病主要集中在长江以南省份，广东、广西、四川和贵州发病率较高。流行病学(liúxínɡbìnɡxué)第四页，共四十一页。贵州（地贫）基因(jīyīn)携带率为5.4%[1][1]贵州少数民族(shǎoshùmínzú)地区p地中海贫血的分子流行病学研究喻芳，钟春捌，周强等中华医学遗传学杂志2010年12月第27卷第6期ChinJMedGenet，December2010．V01．27．No．6第五页，共四十一页。目录(mùlù)1、概述(ɡàishù)2、地贫检测及意义

报告单解读第六页，共四十一页。定义(dìngyì)

地中海贫血（海洋性贫血）：是由于珠蛋白基因的缺陷使珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致红细胞内血红蛋白的组成成分改变，引起慢性溶血性贫血。

根据缺陷的珠蛋白基因不同，主要(zhǔyào)将地中海贫血分为：-地贫和-地贫。第一部分(bùfen)概述第七页，共四十一页。血红蛋白(xuèhóngdànbái)结构珠蛋白链血红素（含铁原子(yuánzǐ)）（α、β、γ、σ）HbA(α2β2）：出生后至6个月逐渐(zhújiàn)升高至96-98%；HbA2(α2δ2）：出生后至6个月逐渐升高至2.5-3.5%HbF(α2γ2）：主要存在于胎儿血液中，出生后至6个月慢慢降低至0-2%第八页，共四十一页。发病(fābìng)机制珠蛋白基因缺陷（缺失、突变）珠蛋白肽链合成障碍异常血红蛋白（-链/非-链）慢性溶血地中海贫血第九页，共四十一页。α地贫与β地贫正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα/αα）合成足够的α珠蛋白链。自父母双方各继承1个β珠蛋白基因合成足够的β珠蛋白链。由于(yóuyú)珠蛋白基因的缺失或点突变，肽链合成障碍导致发病。第十页，共四十一页。地中海贫血的致病原理(yuánlǐ)——α链和非α链的比例失衡α-地中海贫血：主要(zhǔyào)由于珠蛋白基因缺失、少数点突变γ-珠蛋白基因(jīyīn)α-珠蛋白基因缺陷β-珠蛋白基因α/γ珠蛋白表达比例失衡γ珠蛋白表达过剩（γ4，HbBart’S）胎儿缺氧贫血胎儿胎盘水肿宫内死胎或出生前后死亡母体并发症胎儿期（胎儿水肿综合征）α/β珠蛋白比例失衡β珠蛋白表达过剩（β4，HbH）出生后（HbH病）无效红细胞生成溶血贫血黄疸、肝脾肿大促红细胞生成素升高骨髓增生骨骼变形与骨质稀少输血铁吸收增加铁超载与铁沉寂器官损伤第十一页，共四十一页。地中海贫血的致病原理(yuánlǐ)——α链和非α链的比例失衡人体总共有4个α基因（α1和α2各两个(liǎnɡɡè)），按照α珠蛋白基因缺失程度，α-地贫可分为以下基因型：静止(jìngzhǐ)型a-地中海贫血（-a/aa）（aa/aaT）：

病变非常轻微，与普通人无异，易被忽略

标准型a-地中海贫血（--/aa）（-a/-a）：病变较轻微，与普通人无异，易被忽略HbH病（--/-a）（--/aaT）：红细胞细胞易被溶破，而发生慢性溶血性贫血HbBart`s胎儿水肿病（--/--）：胎儿严重缺氧，溶血，全身水肿，死胎或出生后死亡第十二页，共四十一页。地中海贫血(pínxuè)的致病原理——α链和非α链的比例失衡β-地中海贫血(pínxuè)：主要由于主要由于珠蛋白基因点突变、少数缺失。由于β链合成不足，多余的α-链沉积形成包涵体，包涵体破坏红细胞造成溶血与无效造血。β-珠蛋白基因(jīyīn)缺陷α/β珠蛋白比例失衡α珠蛋白表达过剩（α包涵体）无效红细胞生成溶血贫血黄疸、肝脾肿大促红细胞生成素升高骨髓增生骨骼变形与骨质稀少输血铁吸收增加铁超载与铁沉寂器官损伤α-珠蛋白基因前红细胞破坏增长第十三页，共四十一页。人体总共有2个β基因，地贫的临床(línchuánɡ)症状与基因突变的关系:地中海贫血的致病原理(yuánlǐ)——α链和非α链的比例失衡

静止(jìngzhǐ)型β-地中海贫血：病变非常轻微，与普通人无异，易被忽略

轻型β-地中海贫血：病变非常轻微，与普通人无异，易被忽略

中间型β-地中海贫血：轻度与重度之间

重型β-地中海贫血：生后几个月后开始贫血，逐渐加重，表情呆滞，发育不良，肝脾肿大，要靠不断输血维持生命，未经治疗一般3-5岁死亡。第十四页，共四十一页。

重型(zhòngxíng)-地贫（Cooley）

自幼起病（1岁内）；进行性加重贫血，面色苍白，黄疸；肝脾肿大，腹部膨隆；面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平；体格发育落后，智力发育迟滞。第十五页，共四十一页。重型(zhòngxíng)β-地贫第十六页，共四十一页。贫血骨骼畸形多脏器损伤thalassemia

组织供氧不足，功能衰退，危机生命

促进机体(jītǐ)造血组织缺氧损伤(sǔnshāng)

消化系统过度吸收铁

铁过度沉淀引起这些器官功能衰竭而死亡

骨髓过度造血骨板变薄，骨质疏松

骨骼畸形，特殊(tèshū)面容地中海贫血危害第十七页，共四十一页。地中海贫血(pínxuè)的治疗仅能依靠输血(shūxuè)维持生命，即使进行骨髓移植，不但花费巨大，目前成功率也仅在70%左右。医疗费用昂贵。通过产前筛查，对筛查高风险的胎儿进行产前诊断，以期淘汰(táotài)重型地贫患儿是目前国际上公认的预防地贫的最有效的途径。——摘自《实用产前诊断学》国内外尚无有效的治疗方法重在预防第十八页，共四十一页。第二部分地贫检测(jiǎncè)及意义第十九页，共四十一页。地中海贫血的遗传(yíchuán)规律常染色体隐性遗传(yíchuán)夫妻双方均不带地贫基因，则下一代不会出现(chūxiàn)地贫情况。若夫妻其中一方为地贫携带者，则下一代有1/2的机会为地贫携带者。若夫妻双方均有地贫基因携带者，其下一代则有1/2携带地贫基因，1/4完全正常，1/4为重型地贫。第二十页，共四十一页。要预防(yùfáng)地贫，就要：找出同型地贫携带(xiédài)的夫妻目标筛查人群：

曾生育过重型(zhòngxíng)或中间型α-或β-地中海贫血患儿的夫妇。

夫妇双方均有α-地贫基因携带者或β地贫基因携带者。

夫妇一方为α地贫基因携带者或β地贫基因携带者，配偶为β地贫复合α地贫基因携带者。第二十一页，共四十一页。

阳性新生儿检查

产前检查与诊断学龄群体筛查婚前及孕前检查一级预防二级预防地中海贫血(pínxuè)的三级预防三级预防√√第二十二页，共四十一页。地中海贫血检测(jiǎncè)项目第二十三页，共四十一页。血细胞分析(fēnxī)—血常规第二十四页，共四十一页。血常规地贫指标(zhǐbiāo)

指标阳性结果意义平均红细胞体积（MCV)≤82fl提示小细胞低色素贫血平均红细胞血红蛋白含量（MCH）

＜27pg提示小细胞低色素贫血

血常规对于(duìyú)小细胞低色素贫血的灵敏度较高，但特异性不高，缺铁性贫血也是小细胞低色素贫血。

血常规中有30%存在缺铁性贫血。

存在患者是地中海贫血合并缺铁性贫血。第二十五页，共四十一页。第二十六页，共四十一页。碱性(jiǎnxìnɡ)电泳地贫指标指标阳性结果意义HBA2

〈2.5%（降低）提示标准α-地贫〉3.5%（升高）提示β-地贫HBF

升高提示β-地贫或HPFH注：遗传性持续性胎儿血红蛋白(xuèhóngdànbái)增高症(Hereditarypersistenceoffetalhemoglobin,HPFH)。第二十七页，共四十一页。血红蛋白成分分析(fēnxī)—综合分析

结合血常规、脆性(cuìxìng)试验、血红蛋白电泳、镜检血红蛋白H包涵体\HPLC（高效液相色谱法）对异常血红蛋白带进行分析，给出综合报告.原理(yuánlǐ)优点缺点定位

对各型地贫检出率都较高（大于96%）

可初步区分地贫型别，同时还可检出异常血红蛋白病，有详细的建议与解释，并提示下一步处理。不可确诊且不确定基因型经济、便捷、最接近诊断的筛查项目第二十八页，共四十一页。血常规碱性(jiǎnxìnɡ)电泳第二十九页，共四十一页。通过PCR技术(jìshù)检测出我国常见的17种β地贫基因突变和3种常见的α地贫基因缺失原理(yuánlǐ)优点(yōudiǎn)缺点定位地贫基因分型—地中海贫血的最终确诊方法最终确诊的方法（100%）确定基因型

物价较高价格比较贵对少见的基因型不能确诊，需要结合电泳、血常规综合分析地中海贫血诊断的“金标准”第三十页，共四十一页。地中海贫血(pínxuè)基因分型指标地贫类型检测基因基因型意义α-地贫α-地中海贫血1基因

-SEA缺失两个基因α-地中海贫血2基因

3.7（右侧缺失）4.2（左侧缺失）缺失一个基因Β-地贫Β17个基因位点XXX位点基因突变纯合子、杂合子第三十一页，共四十一页。结果为：未检测到缺失(quēshī)或突变提示患者没有常见的17种-地贫基因突变、3种最常见的-地贫基因缺失以及3个最常见的-地贫基因突变位点。单并不排除(páichú)存在其他类型的缺失和突变。第三十二页，共四十一页。提示(tíshì)为中、重度-地贫结果提示：基因突变(tūbiàn)，高度怀疑***位点突变(tūbiàn)基因纯合子第三十三页，共四十一页。结果(jiēguǒ)为：基因缺失，-地贫1基因杂合子--/建议配偶(pèiǒu)进行地贫检测，若携带基因相同，则进行地贫的产前检测。提示(tíshì)标准型-地贫携带者第三十四页，共四十一页。提示(tíshì)HbH病结果为：1、基因(jīyīn)缺失，-地贫1基因杂合子（--/）和基因

缺失（3.7型），-地贫2基因杂合子（-/）；2、基因缺失,-地贫1基因杂合子（--/）和基因缺失

（4.2型），-地贫2基因杂合子（-/）。第三十五页，共四十一页。-地贫携带(xiédài)结果为：基因(jīyīn)突变，***位点突变基因(jīyīn)杂合子。第三十六页，共四十一页。HbA2≥3.5%β地贫表型阳性缺失型α地贫基因诊断；突变型α地贫RDB确诊高风险夫妇

孕早期绒毛、中期羊水、晚期脐带血做胎儿基因诊断

DNA测序（＋）（－）血红蛋白分析随访VARIANT-IIMCV≤80fl血细胞自动分析仪α地贫表型阳性17种β地贫基因突变RDB（＋）HbA2≤2.5%（－）地贫筛查流程(liúchéng)第三十七页，共四十一页。项目名称检测方法样本/样本量保存稳定性标准收费(￥)室温冷藏冷冻血红蛋白成份分析（红细胞孵育脆性试验MDST、MCV、RDW、RBC、HGB、HbA、HbF、HbA2、血红蛋白H包涵体、异常血红蛋白带）

电泳法高效液相色谱（HPLC）抗凝全血3-5ml（EDTA抗凝）

8h7天禁止134G-6-P-D缺陷筛查+红细胞孵育渗透脆性试验

（地贫初筛）