第三章灭菌与无菌制剂

第三章

灭菌制剂和无菌制剂5/24/20231第一节概述第二节注射剂第三节注射剂的制备第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂第七节其他灭菌与无菌制剂第八节灭菌与无菌制剂新进展5/24/20232第一节概述基本概念灭菌（sterilization)：Anoperationwhichrendersanorganismunabletoprocreate.用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽孢的手段5/24/20233灭菌法（techniqueofsterilization)杀灭或除去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽孢的方法或技术5/24/20234无菌（asepsis，sterility)在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物无菌操作法（aseptictechnique)：Aseptictechniquereferstoaprocedurethatisperformedundersterileconditions在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术5/24/20235防腐（antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段（抑菌）抑菌剂（防腐剂）对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质5/24/20236消毒（disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段消毒剂对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质5/24/20237一、灭菌制剂与无菌制剂药物制剂规定无菌制剂

不得检出活菌非规定无菌制剂（限菌制剂）

限定染菌的种类与数量5/24/20238灭菌制剂

采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂无菌制剂采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂5/24/20239无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用溶剂止血海棉、骨蜡5/24/202310二、灭菌与无菌技术目的提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效5/24/202311灭菌方法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法过滤除菌法热灭菌法射线灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法气体灭菌法化学药剂灭菌法5/24/202312（一）物理灭菌技术利用蛋白质、核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术（物理灭菌技术）热灭菌法射线灭菌法过滤灭菌法5/24/2023131.热灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法1）干热灭菌法在干燥环境中进行灭菌的技术火焰灭菌法干热空气灭菌法灭菌温度、时间：

135-145℃，3-5h160-170℃，2-4h180-200℃，0.5-1h5/24/202314（1）火焰灭菌法用火焰直接灼烧灭菌的方法适用：耐火焰材质（金属、玻璃及瓷器等）的物品、用具不适合：药品5/24/202315（2）干永热空冲气灭脚菌法高温级干热骑空气棉灭菌疼的方常法适用渔：耐高挥温玻肉璃、顽金属兔制品不允斗许湿趣气穿蛾透的峡油脂王类（油龄性软贴膏基众质、联注射积用油县等）耐高岸温粉碑末化钢学药直品不适介于：橡胶门、塑趁料、描大部填分药牙品5/吗18拳/2浩02朽3162）湿装热灭弊菌法用饱和芒蒸汽皆、漏沸水或流通筹蒸汽进行宴灭菌煌的方驱法热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法5/饱18秒/2摔02窄317Au赠to柏cl包av蚊in悄g：st却er挣il才iz潜at章io朵n洗of堂m喂at装er妇ia润ls搭b甚y麻st啊ea楼m唤un帐de需r体pr茫es旺su祖re猎.An陪a形ut号oc激la吹veis雀a蛇d权ev物ic使e游to量s迁te继ri湖li出ze政e状qu捞ip糊me唉nt执a匆nd般s凉up愁pl夹ie顽s轧by丽s嘴ub雁je浅ct族in针g湾th赴em叔t耕o弃hi芳gh畜p船re另ss卷ur跟e文st炊ea屿m划at驳1蜻21洋°C酱o鸦r盲mo瞒re（in转ve辉nt罩ed团b捎y纠C.Ch弹am妥be皆rl啄an慨din眨1朋87事9.（1）热美压灭命菌法高压恳饱和晚水蒸肾气加热抹杀灭脑微生折物的唤方法（杀臂灭所纤有细连菌繁欺殖体脊、芽餐孢）适用歇：耐高监温、宰高压爬蒸汽药物理制剂援、玻谷璃容所器、纹金属宗容器昌、瓷脑器、鞭橡胶边塞、蔑滤膜还过滤台器等5/妙18位/2博02劫318灭菌燥温度（蒸市气表塘压）和时忌间11寄5℃跳(6岂7k山Pa干)×升30插mi别n12斑1℃闲(9两7k魂Pa榜)×筑20洒mi悠n12舅6℃疫(1旬39呢kP非a)梁×1信5m译in5/缴18娃/2侮02伟319影响亿因素微生尖物的钻种类妈和数钩量耐热勉、压精次序隆：芽孢弃＞繁鼻殖体夺＞衰猫老体微生玻物数笑量↓乘，灭科菌时争间↓5/凭18麦/2础02渐320蒸气米性质影响雹因素5/龟18涉/2膛02择321药物战性质型和灭伴菌时负间灭菌敌温度然愈高础，灭秧菌时誓间愈速长药品表被破还坏可越能性陷愈大原则娇：达到撕有效栋灭菌学前提顷下，嗓尽可俊能降宇低灭溪菌温更度、绿缩短诉灭菌配时间.影响阔因素5/烂18拖/2蔬02触322其他介质pH值中性羡最耐击热碱性没次之酸性催最弱介质蚊的营总养成稻分抗热裕性强营养增高影响杏因素5/务18祸/2报02真323（2）流耀通蒸挥气灭艰菌法常压短下，幼采用10印0℃流通莲蒸汽加热联杀灭戒微生屿物的券方法灭菌滑时间糟：30－60区mi店n.适用：消友毒、夏不耐昏高热却制剂湿灭菌不能衡保证纯杀灭机所有将芽孢询，非佣可靠册灭菌礼法5/规18辆/2菌02摘324（3）煮浅沸灭访菌法将待循灭菌辞物品垃置沸尤水中瓣加热债灭菌任的方宰法时间鄙：30－60惑mi俊n灭菌缸效果恐较差注射安剂、茅注射坛针等孙器皿悔消毒必要牛时加情入适茶量抑菌臭剂（三拨氯叔融丁醇鸭、甲伟酚、蝇氯甲谱酚等揪）以提丧高灭屯菌效肯果5/吼18驰/2羞02错325（4）低尽温间扭歇灭陷菌法将待粒灭菌突物置60－80橡℃水、堂流通翻蒸气暂中加伍热60钻mi屠n，杀逝灭微台生物朽繁殖即体，室温24恋h，待筒灭菌异物中雀芽孢齿发育贺成繁饱殖体垦，再第次加锣热灭话菌、娘放置巨，反降复多炭次，闲至杀领灭所办有芽刻孢适用垦：不耐鸭高温涛、热闻敏感店物料错和制旱剂缺点其：费时荷、工欧效低闯、灭暮菌效拥果差适量薯抑菌王剂可杯提高物灭菌番效率5/叉18跌/2晌02预3262.射线财灭菌短法采用辐射慎、微鱼波和紫外境线杀灭纽奉微生挥物和假芽孢型的方讽法辐射缴灭菌粘法微波榴灭菌湖法紫外围线灭赛菌法5/和18单/2庭02灰3271）辐门射灭堵菌法采用齿放射搜线同立位素盛（60Co、13柔7Cs）放百射的γ射线畅杀灭规微生际物、肥芽孢摄的方笨法适用弯：热敏缘瑞物料罢、制补剂灭蒙菌常用搬：维生秆素、其抗生牧素、寒激素善、生筋物制缓品..到.辐射垂灭菌埋剂量凉：25余kG宰yGy(戈瑞)-松--射线匙剂量寻单位饼，即1k不g被辐黎照物其质吸太收1焦耳灵的能烫量为1戈瑞.5/尽18醉/2冬02吐328优点匙：不升监高产暑品温意度穿透该力强灭菌港效率虑高缺点疮：设备废费用汽较高操作康人员岂潜在策危险对某敌些药疗物（单特别答溶液廊型）广可能嫩产生筑药效妈降低麦或产难生毒性壁、发猛热物淹质等5/盐18槽/2以02泛3292）微攻波灭暑菌法采用仔微波易（频奴率30齐0M纳Hz辅-3驱00此kM邮Hz绸)照射讨产生赛的热游能杀府灭微谷生物臭、芽娃孢的姨方法适用美：液体架、固堡体物惧料对固抵体物袖料具逐干燥匹作用特点散：微波腹穿透璃到介披质、米物料桶内部浩，介蒙质、物料任表里叠一致呢加热低温然、常翁压、帝高效废、快效速、张低能惨耗、临无污虚染易操效作、暴易维市护、手产品羊保质焦期长匠等特背点5/抹18命/2奔02矩330原理高频持电磁雄场作邀用，叼极性陵分子膨取向卷按交皮变电识磁频算率不尺断变胁化运缴动、荡相互香摩擦尘产生恒热量微波嫌杀菌倦机理热效闲应—使微漏生物蛙蛋白抄质变淹性失疤活非热控效应—干扰辟微生殖物正地常新晌陈代洲谢，躬破坏察微生配物的假生长氧环境低温旅（70状-8楼0℃）即见可杀脸灭微棕生物队，不绪影响乱药物秀稳定垦性5/促18离/2烈02饺3313）紫香外线用灭菌辅法用紫道外线念（能职量）滤照射宝杀灭妙微生告物和焦芽孢德的方工法灭菌法波长手：20雾0-争30来0n饮m（最届强灭宗菌力驴波长25肾4n绕m）适用主：照射寻物表更面灭书菌、以无菌筑室空银气、添蒸馏坊水不适俯合：药液非灭菌堡、固辟体物挥料深聚部灭蛙菌5/呼18仙/2税02晃332灭菌其机理介：紫外临线导摸致核绿酸蛋野白变捐性使空矿气中百氧气下产生岁微量让臭氧紫外跨线穿知透能惹力弱滤，并讲能被和普通豆玻璃幻玉吸收砍，装自于普挖通玻很璃容资器中牵的药晨物不悟能用刷紫外浩线灭叮菌紫外纲线对果人体站有一常定的君伤害腰，照舌射过怖久易采引起塘结膜凑炎、框红斑脱及皮哨肤烧饼灼5/棵18叨/2娘02渐3333.过滤妇灭菌知法采用溜过滤捕法除今去微喇生物血的方慕法机械佣除菌打方法——除菌筐过滤驳器适用杆：热不凉稳定很药液街、气介体、煤水等喇物品讯灭菌对灭竭菌用魔过滤壤器要概求较吗高常用充过滤悉器：0.京22荣µm微孔馒滤膜靠器、0.盯3煮µm瓶G6垂熔擦玻璃代滤器5/亿18杂/2配02村334（二默）化迹学灭始菌法用化墨学药暂品直灶接作历用于枯微生壳物而茄将其辫杀灭扮的方逝法杀菌照剂：对微绒生物牵具有关触杀奇作用部的化炸学药扰品气体材、液雹体杀吓菌剂杀菌狠剂只薄对微亲生物超繁殖春体有喊效，摘不能底杀灭妄芽孢杀菌旧效能决定违于微兼生物晚种类取与数雁量物体柏表面拥光洁广度多孔德性杀菌专剂性僚质5/狮18罚/2蛋02咽335气体比灭菌讽法：环境徐消毒壁、不芳耐热督医用校器具杠、设蒸备设新施等悠消毒粉末祥注射凳剂消款毒常用丹气态酸杀菌役剂环氧绞乙烷猾、甲密醛、刮丙二迅醇、蕉甘油飘、过氧榜乙酸药液哥灭菌枝法作为零其他灶灭菌坛法的朱辅助趋措施适用恰：皮炭肤、球无菌尿器具蛮、设坑备消龟毒常用止消毒归液：75戴%乙醇舱、1%聚维泡酮碘粉溶液护、0.犹1-丑0.屿2%新洁沿尔灭滑溶液歼、酚巨或煤拿酚皂疯溶液药等5/鸦18骆/2级02疗336（三招）无最菌操孕作法整个蚀过程娇控制型在无植菌条妖件下质进行榴的一惩种操宪作方榨法适用吴：不耐垮热药四物注究射液政、眼泡用制蹄剂、捉皮试斧液、胳海绵茂剂、仆创伤专制剂宣的制棒备无菌聋操作奔法：无菌音操作懒室灭新菌、夹无菌鸡操作闹两个法环节5/故18鼻/2捐02免3371.无菌伙操作概室的熟灭菌紫外雾线、续液体耽、气淡体灭掘菌法常用活甲醛南溶液煮加热惜熏蒸垫法5/扒18拣/2董02屡338re贫fe逗rs述t森o故a倦pr秒oc煌ed症ur饼e密th钻at程i遍s膀pe溜rf罩or虑me亩d薯un易de付r程st袜er种il异e缓co比nd招it乐io课ns2.无菌宰操作（as拒ep芬ti岁c虑te绳ch长ni倡qu乌e）无菌访操作令的场搬所无菌胳操作泛室、添层流楼洁净竭工作丝式台、冰无菌顾操作浅柜无菌船操作拐的所兵用物下品、诉器具辉、环钓境操作货人员5/渠18娃/2丧02就339D值：一定废温度绳下杀摇灭90饱%微生炮物（直或残修存率阶为10备%）所涂需的欧灭菌读时间lg枪N0-l谈gNt=kt/餐2.内30刑3杀灭贷微生测物复悟合一腹级动打力学袍过程t位=辽2.垂30飞3/k(l愚g1阻00煮-l舞g1柏0)=愚2.案30趋3/足k摊=甘DdN介/d油t=-kN（四飘）灭素菌参茄数（F值和F0值）D值：降聪低被典灭菌窜物品垂中微傅生物泽数至正原来1/迟10或降煌低一煎个对周数单饿位（lg展10梅0降至lg膨10）所急需的兆时间5/档18罢/2棚02优340灭菌方法微生物温度介质或样品D值（min）蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌121注射用水3.0蒸气灭菌产芽胞梭状芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液1.3干热灭菌枯草芽胞杆菌135纸16.6红外线灭菌枯草芽胞杆菌160玻璃板18秒不同类灭菌左法不丈同微耍生物钞不同痰制剂分组分脸的D值5/惨18茶/2由02迟341降低巩一个lg义D值所控需升筹高的庄温度,即灭蜓菌时逝间减拖少到烧原来珍的1/未10所需骄升高堤的温策度.Z值Z＝(T2－T1)／(l伸og蛾D2－lo差gD1)5/桶18殖/2遮02起342F值在一容系列恨灭菌麦温度糖（T）下膝给定Z值所蒜产生民的灭停菌效引力与夹在参天比温知度（To）下朵给定脆的Z值所亦产生傲的灭随菌效袜力相诵同时奔，To温度两下所敬相当象的灭俊菌时梦间.常用津于干厕热灭捞菌，Z=膨20歉℃,单位抚：mi汤n5/偿18嘉/2罪02盘343物理F0值数膀学表蜘达式旷：生物F0值数激学表译达式鱼：F0=D12抬1℃×(挠lg叹N0-l白gNt)为灭层菌后患预计摩达到皱的微绵生物组残存坚数，缘瑞即染佳菌度列概率.F0值在一饿定灭激菌温末度（T）、Z值为10母℃所产掉生的闯灭菌现效果模与12松1℃、Z值为10躺℃所产携生的周灭菌嚷效果留相同撑时所扇相当始的时撒间5/保18舰/2鸽02跨344F0值特堂点F0值仅缘瑞限于索热压挨灭菌，生婆物F0值相恶当于12咬1℃热压现灭菌秀时，胳杀灭唉容器播中全移部微加生物亡所需谈要的肉时间F0值体林现了担灭菌捕温度漂与时哨间对旁灭菌择效果邮的统钢一，猫数值臂更为坦精确燃、实侮用.为确道保灭供菌效呜果，剑适当捡增加楚安全表系数槐，一拖般增趋加理拼论值霜的50取%5/杰18炊/2睡02沫345影响F0值因谢素容器懒大小旧、形王状，赠热穿掀透性灭菌悄产品栏性质府，装葬量容器闸在灭帖菌器腿内位恨置及屋数量5/索18层/2约02舞346灭菌歇验证生物珍指示卸剂—活微蹲生物茎制品湿热拣灭菌，嗜怜热脂戏肪芽猾孢杆俘菌孢肠子；干热讨灭菌，枯昂草芽滋孢杆分菌孢坑子指数挺存活侍曲线ex剧po彼ne谅nt孙ia裤l辫su故rv风iv岗al牢c雀ur粘ve化学环指示群剂—利用畅某些娇熔点市正好蹈是灭生菌所种需温敬度的缺化学引药品锈作指呆示剂票：升趴华硫顺（11僵5℃）、划安替晨匹林絮（11镰0－12饿0℃）、昌碘仿福（11钉5℃）、结氯基呼比林普（10贡7－10珠9℃）、友苯甲在酸（12元1℃）等影，并逗可加闻着色茅剂（育亚甲唐蓝、虎甲紫动等）星以便湖于观筹察5/兰18叶/2刃02落347（一称）概方述三、围空气四净化斜技术空气筒净化：创座造洁笼净空狼气为祝目的杆的空船气调愧节措先施.空气泥净化技术射：为盼达到唐某种险净化集要求衰所采舰用的剃净化赢方法.工业锯净化—除去凡悬浮宰尘埃蕉粒子生物玻净化—除去勿悬浮僻尘埃数粒子屡、微塌生物5/狸18仿/2崭02服348（二瓶）空绵气净饮化标大准1.含尘谋浓度：单疗位体恋积空工气中贪所含热粉尘纯个数彩（计车数浓独度）忘或毫始克量拔（重灾量浓皇度）5/访18筋/2格02疾349洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15洁净执级别：每产立方牢英尺痰中≥0.漠5μ射m尘粒弱最大旧允许拴数沉降愉菌落岂数：直梳径9厘米隙的双傲碟露宗置于口空气澡中0.姨5h后落命下的境菌的猴个数洁净移室的划净化告度标钳准5/叮18捡/2珍02鬼350（三烂）尘大埃浓盆度测循定方钻法、犁无菌牌检查枕法1.尘埃休浓度船测定筝方法（1）光锐散射壁式粒妄子计之数法（2）滤调膜显东微镜僻计数准法（3）光疫电比看色计颠数法2.无菌杯检查慌法（1）直同接接权种法（2）薄此膜过苗滤法5/减18睬/2帮02顷351（四防）空校气净巩化技周术1.过滤蒜方式（1）表则面过蜘滤液（2）深钻层过敢滤5/喂18绣/2反02榨3522.过滤本机理悬与影拿响因尽素过滤披机理象：（1）拦竹截作算用存（2）吸钢附作至用影响坏因素求：粒径幸、过恼滤风视速、翁介质泪纤维哪直径存和密丈实性购、浮答尘5/替18移/2乖02相3533.空气深过滤慨器及示其特眠性（1）空折气过婆滤器板式闪过滤教器—初效哥过滤奥，预垂过滤财器,d黎>5m契式益过滤览器—中效渣过滤,d淋>5m袋式构过滤桂器—中效刚过滤,d遭>5m折叠脂式过藏滤器—高效胸过滤,d见>5m5/残18捏/2候02厅354（2）空叠气过科滤器格的特满性1）过反滤效虚率()单个患过滤资器=1寻-C2/C1C1，C2过滤词前、生后空铃气含赔尘量.多级内串联窃过滤超器=(译C1-C水n)豪/C1=1宋-(差1-1)(将1-2)示(1查-n)2）穿常透率(k永)和净脖化系险数(kc)⑴穿透挖率：过滤棒后、披过滤使前空名气含吵尘浓掌度比k=测C2/C1=1排-⑵净化疗系数：过亏滤前胶、过永滤后侨空气闯含尘鹿浓度尖比kc=1懂/k旷=遵C1/C25/责18孩/2艘02膜3553）容掉尘量锋：过蹄滤器绝允许守积尘爆的最用大量一般物容尘孕量定哀为阻力悼增大糊到原驳来的浅两倍加或过坊滤效饮率降适至初怎值的85领%以下框的积籍尘量5/服18戒/2别02住356（五医）洁疯净室稍的设尼计生产源区域滚洁净瓜度要贝求：一般锣生产道区控制程区(1针0万级)洁净席区(1万级