第二章烃化反应

HydrocarbylationReaction,Alkylation

第二章烃化反应药物合成反应定义：

用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。

此外，有机金属化合物的金属部分被烃基取代的反应，也属于烃化反应的范畴。引入的烃基包括：饱和的、不饱和的烃基脂肪的、芳香的烃基含有各种取代基的烃基举例烃基的引入方式主要是通过取代反应，也可以通过双键加成实现烃化。发生烃化反应的化合物称为被烃化物。常见的有：醇（ROH）、酚(ArOH)等，在羟基氧上引入烃基胺类，在氨基氮上引入烃基；活性亚甲基(-CH2-)，芳烃(ArH)等，在碳原子上引入烃基。常用烃化剂常用烃化剂：卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等第一节反应机理烃化反应的机理类型：单分子的SN1亲核取代反应；双分子的SN2亲核取代反应；带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。反应的难易及应用：不仅决定于被烃化物的结构；也决定于烃化剂的结构及其离去基团的性质；溶剂的影响等。应用：

永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架；

充当保护基:即保护性烃化。如：丁卡因药效为普鲁卡因的10倍局部浸润麻醉药一、亲核取代反应大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完成的根据亲核试剂结构的不同，分为：杂原子的亲核取代碳负离子的亲核取代1.杂原子的亲核取代(1)氧原子的亲核取代反应主要是指醇类和酚类化合物羟基氧上发生的烃化反应。醇羟基和酚羟基的酸性有较大的差别，和不同烃化剂反应时，机理和条件不同。醇的O-烃化反应根据烃化剂结构的不同，醇羟基的烃化可以发生单分子和双分子两种亲核取代反应SN2反应机理当烃化剂烷基为伯烷基时，在碱性条件下，一般通过双分子机理反应构型反转产物SN1反应历程在中性或碱性条件下，烃化剂也可以进行单分子的亲核取代反应酚的O-烃化反应由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。反应通常是通过SN2机理完成2.碳负喜离子央的亲鬼核取完代反爪应碳负屡离子女带有嫌负电仆荷，场具有饼很强司的碱劈燕性和矛亲核锯能力嗽，可垮以和也卤代导烃等徒烃化材试剂浓发生云取代溉反应典，延昼长碳奇链。其中雪碳负涌离子俊可以选是炔效基负称离子客，格物氏试桥剂中良的烷蚂基负县离子碎及活邀泼亚钻甲基欢在碱飘作用刮形成科次甲益基负幻玉离子孟。二、少亲电享取代亩反应通过抓亲电携取代崇进行C-烃化蛇的主旺要是缠芳烃管亲电驰取代炭反应姐，Fr省ie载de悟l-焰Cr险af坟ts烃化斤反应旺（简末称F-伞C烃化鹅反应凤）。在Le塑wi鸭s酸的瓦催化皆下，记卤代边烃与误芳香叔化合假物反饺应，掉在环丘上引培入烃羞基。碳正难离子吹来自今卤代济烃与Le尿wi岁s酸的日络合侧物、猫质子兄化的面醇以遮及质嘉子化忆的烯孙等学习授重点氧原抓子上打的烃象化反短应历穷程、每烃化团剂种麻类、征特点撑及应利用范商围氮原喜子上希的烃漆化反早应历源程、抛烃化盐剂种架类、灶特点河及应拐用范线围伯胺盾的制亚备方烂法芳烃麦的C-烃化避（F-挺C反应)历程馋、特学点及调影响避因素烯丙缴位、爽苄位馆、活抵性亚盲甲基网化合慎物的C-烃化葱的反殊应历违程及去影响戚因素第一阅节茄氧原花子上更的烃菊化反屠应一届、醇窗的O-烃化1卤代睁烷为甘烃化文剂2磺酸庙酯作渐烃化百剂3环氧捐乙烷波类作斧烃化扰剂4烯烃富作为签烃化旅剂5醇作良为烃勒化剂6其它武烃化浪剂二位、酚映的O-烃化1烃化映剂2多元悼酚的密选择梦性烃板化第二细节滤氧原械子上台的烃兔化反厚应一、连醇的O-烃化在醇头的氧柔原子阻上进辽行烃限化反罪应可碧得醚。通常馆简单谎醚采率用醇仙脱水持的方字法制转备。*本晶节主风要讨孕论通萄过醇什与烃钞化剂房诚的反榜应制备混合公醚的方春法。1卤代知烷为线烃化潮剂2磺酸蜡酯作棍烃化尼剂3环氧液乙烷竭类作倾烃化敏剂4烯烃庆作为筛烃化穴剂5醇作怨为烃赔化剂6其它蜜烃化仔剂一坡、醇邪的O-烃化醇或占酚在茄碱（猛钠、小氢氧些化钠剧、氢如氧化满钾等融）存烫在下起，与拐卤代遵烃反达应生厨成醚竖的反依应称为Wi踢ll锡ia垫ms隙on合成.定义1.卤代率烃为淋烃化睁剂（1）反赠应通灿式结论眼：醇检在碱完的条春件下酒与卤撑代烷桥生成相醚1.卤代经烃为贩烃化傅剂（2）反匪应机崖理：反应备为亲碰核取覆代反凝应，饺可以唉是单仔分子连，也畜可以乖是双规分子烛；取决现于卤念代烃木的结闹构。通常祥伯卤嗓代烃占发生伟双分浆子亲会核取久代反养应。反应港机理固：SN2伯卤亿代烷RC锈H2X按SN2历程随着伯与X相连吵的C的取模代基记数目鸟的增职加越聪趋向SN共1构型裙反转赔产物反应遵机理狸：SN1（3）影易响因拳素a.卤代鸭烃的号影响卤代家烃中斜随着观烷基姨与卤瓶素相辱连碳浙原子背上取代熄基的抗增加，反画应逐宾渐按SN辈1机理亦进行。不同喂的卤位素影宗响C－X键之倍间的跌极化乏度，励极化佳度大刚，反嫁应速刷度快源。卤代绝烃的条活性烃基律相同任时：RF增<R尸Cl塑<R李Br撑<R考I；卤原瞎子相胆同时院：随阅烃基旁分子桃量的求增大峰，活性型逐渐始降低。芳香致卤代仍物芳香骑卤代仔物也翻可作形为烃乓化剂难，生墙成芳下基-烷基家混合欢醚。一般境情况砌下，降芳卤夹化物具上的着卤素跳与芳椒环共倦轭不摸够活怎泼，皇不易丑反应嘱；如芳夕环上正在卤退素的雪邻对盲位有长吸电非子基倦存在呀时，食增强伙卤原罗子的反活性转，能驰顺利寸与醇谊羟基局进行煎亲核窑取代活反应孤得到克烃化连产物亦。非那紫西丁减：原料斜药、酸解热店镇痛皂类原踢料药b.醇(R暖OH箱)的影势响醇的究活性战一般施较弱线，不易随与卤截代烃肿反应神。需在适反应济中加夫入碱敞金属串或氢醉氧化必钠、晴氢氧昂化钾丹以生德成亲库核试劣剂RO-。活性助小的层醇：先与或金属造钠或档氢氧竿化钠熊作用殖制成友醇钠浮，再营烃化浑；活性眠大的韵醇：可在匠反应罪中加鸦入氢榴氧化祝钠等村碱作渗为去谷酸剂槐。c.催化侍剂d.溶剂厚影响溶剂:过量溪醇见（即欣是溶诱质又萍是溶裤剂）催化寇剂:（4）应妈用特救点醇羟顽基氢践原子牙的活熄性不恨同，俊进行努烃化册反应匪所需构的条酒件不切同；前一晓反应霉醇的友活性将低，狠要先宴制成异醇钠太；在二墓苯甲蓄醇中脾，苯该环的痰吸电游子效忆应，筛羟基毅中氢混原子派的活棋性增累大，蝇在反吴应中棚加入蛾氢氧完化钠访作除边酸剂引即可苯海杨拉明禁的合容成选雄择后航一种葬方式香。例如副反图应唉消遍除反牛应Wi薯ll缴ia宅ms灵on反应津是在粱强碱钉条件倚下进垫行的穿，因此殿不能念用叔渗卤代暑烃作维为烷厚化剂板，易发敲生消良除反兼应，附生成锤烯烃厅。1卤代宫烷为缴烃化这剂2磺酸何酯作怖烃化弓剂3环氧守乙烷房诚类作扁烃化哥剂4烯烃夜作为薄烃化手剂5醇作协为烃串化剂6其它挪烃化絮剂一冒、醇茂的O-烃化应用范围碍广，纺常用言于引某入分卷子量钟较大镰的烃寨基2.芳磺伙酸酯启类为羞烃化营剂例如欢：鲨卵肝醇列的合肃成以甘产油为能原料歌，异疼亚丙南基保徐护两沉个羟缺基后芝；用对甲组苯磺滴酸十碎八烷苏酯对未狱保护腔的羟译基进堆行O-烃化哭反应砖；再脱胆去异运亚丙橡基保渗护基眼，可嗽得鲨晋肝醇碌。【类瓜别】促进背白细虏胞增览生药【适应届症】：本析品促政进白果细胞丝式增生蛙及抗工放射化，用偿于各李种原铅因引鸡起的挪粒细秩胞减戴少。1卤代枝烷为踪蝶烃化坊剂2磺酸驴酯作水烃化莲剂3环氧滨乙烷辞类作稿烃化伪剂4烯烃糕作为绝烃化服剂5醇作柳为烃察化剂6其它杏烃化近剂一鼠、醇熔的O-烃化3.环氧拆乙烷支类作迷烃化已剂环氧馋乙烷君属于扭小环塑化合达物，三元盆环的诱张力量很大，非鸽常活倍泼，开环事是环召氧乙旅烷的污主要疏反应。环氧望乙烷荣可作暖为烃艳化剂椅与醇劝反应筛，在氧原府子上寨引入摊羟乙还基，称帐为羟乙唱基化则反应。反应免一般闪用酸君或碱乌催化柴，条牲件温咬和，瞧速度疗快。碱催盒化属贺于双炕分子惠亲核迅取代班反应决；酸催扣化属抗于单殖分子俘亲核毁取代抗反应桨；碱催思化的肥机理沫：SN证2双分丽子亲种核取刻代，由于拾位阻天原因片，R'O-通常困进攻困环氧竖取代销较少崖的碳咳原子驾上，开环颤单一姐。反应挡机理盐：酸催连化机传理酸性火开环辣的方锹向比客较复塔杂：质子丙化的格环氧钉化合奥物的五活性悔比较粉高，里离去深基团想较好颜，而论亲核赵试剂沙比较矩弱时训，反当应从C-矮O键断正裂开位始。在断自裂过孩程中嘴，亲窝核试号剂逐艳渐与拣中心另环碳繁原子座接近劫。键的茎断裂吃优于躲键的群形成，所枯以环倡碳原晨子显尖示部滔分正孙电荷铸，反物应带悬有一盗定的SN刑1性质蚁。酸催沸化机径理开环信的方巴向主帅要取森决于乎电子谅因素因此C-辜O键将蕉优先主从比草较能拔容纳敲正电刮荷的品那个偷环碳尖原子辅一边项断裂丧，所壳呈现出的正们电荷冈集中傅在这崇个碳嗽原子田上，西亲核皂试剂雄优先暂接近剂该碳脾原子潮（一鼠般取材代较硬多的灶碳原哪子）捉。注意坦：R为供休电子竖基或登苯，居在a处断详裂；R为吸劝电子踩基得b处断柿裂；实例实例副反昏应及迹其利驱用副反辅应生成艘的产结物仍斑有羟柱基，钟如环玻氧乙耀烷过魂量，抄易与纸环氧展乙烷重继续得反应蓬生成脉聚醚舍衍生滋物；副反替应的巨避免普办法唇；使脂用大寨大过慨量的益醇副反寒应的湖应用涨制备此相应细的聚眯醚类批产物谋，如籍吐温-8亿0。(m、n、p均约雕为20惕)1卤代济烷为吼烃化左剂2磺酸念酯作打烃化卸剂3环氧自乙烷蒜类作非烃化欢剂4烯烃叠作为穗烃化久剂5醇作执为烃益化剂6其它帖烃化罚剂一薪、醇齐的O-烃化醇可楼与烯棕烃双辩键进累行加忌成反唇应生抚成醚合，但对伐烯烃运双键培旁边国没有贝吸电辽子基涉团存膊在时悬，反炎应不哑易进罚行。只有层当双当键的爸位有差羰基程、氰妙基、涂酯基撑、羧网基等易存在舌时，脂才较洽易发虫生烃付化反棚应。4.烯烃岔为烃肤化剂第一伶节氧跌原子畅上的侧烃化躬反应一捆醇的O-烃化1卤代植烷为瓜烃化风剂2磺酸办酯3环氧寒乙烷评类作震烃化交剂4烯烃磁作为答烃化终剂5醇作拥为烃扒化剂6其它启烃化辜剂二滥酚的O-烃化1烃化嗓剂2多元骂酚的墙选择捆性烃抓化二、越酚的O-烃化酚酸嫌性比抽醇强丛，反哭应容铲易进渔行。二、绵酚的O-烃化1.卤代器烃为叹烃化佳剂与酚弦在碱宰性条趣件下杠，容鸦易得脖到高场收率葱的酚淡醚。可用Na返OH形成衬酚氧缎负离妨子，息或用赶碳酸极钠（并钾）煎作去座酸剂水、蜜醇类铺、丙军酮、DM眯F、DM助SO等作到为溶偏剂；待溶砍液接派近中捷性时脚，反逗应基碌本完斑成。1.卤代首烃为浴烃化需剂(1疼)反应送通式芳香既脂肪侵醚的或制备镇痛获药邻煮乙氧搜基苯杯甲酰哭胺的波合成（3）应绳用镇痛坛药苄陵达明沟的合门成酚羟伤基易耳于苄束基化晓，将罗酚置哈于干桨燥的遍丙酮吉中，销与氯赔化苄漆、碘敲化钾婶、碳百酸钾罢回流建，可挨得相迈应的决苄醚春。如：位阻内及螯光合对览烃化盘的影赛响有位豆阻或苦螯合涌的酚衫用卤姿代烃欧进行外烃化膜反应施结果盟不理时想。螯合孕酚的幼烃化硫酸点二甲拥酯与姐碳酸衣钾在亿干燥锐丙酮烛中或对甲指苯磺兔酸甲薪酯在迎剧烈锡条件模下都可喜以甲调基化错有螯收合作外用的链酚。多元雷酚的案选择偶性烃俱化选择顷性烃桐化多元榆酚的钟烃化2.硫酸汇二甲庆酯为耐烃化胁剂（1）反剪应通线式水溶闯性酚搁的碱阁金属墨盐可醒用硫低酸二言甲酯廉甲基对化。硫酸蜡二甲货酯为直中性售化合乒物，央在水罚中溶滤解度衫较小储，且凡易水茄解，边生成设甲醇子和硫拿酸氢宽甲酯枝而失耽效。硫酸凭二甲偿酯的贝沸点气比相形应的厕卤代铃烃高馅，故宿与酚场反应屠时可在碱搂性水既溶液窝中或纵无水爬条件渡下直络接加独热至和较高贴温度手反应，两礼个甲活基只块有一论个参限与反拉应。降压驰药甲助基多闪巴的堡中间臭体（2）应肢用特域点实验境室常计用的钻甲基声化试屿剂：重氮音甲烷优点娃：反教应过扎程中需除放锁出氮财气，背无其富他副香产物狼。缺点牙：重置氮甲赵烷及义制备型它的场中间不体均塘有毒继，不签宜大固量制俗备。3.重氮羊甲烷惩为烃颤化剂4.O-烃化谢与C-烃化溶剂对烃肝化的沸位置共有很横大的剖影响水：在DM讽SO、DM香F、醚配类醇荒类中葵烃化晃时，比主要权得到嘴酚醚(O-烃化悉产物宵）在水甘、酚箭或三怎氟乙盖醇中异，主灯要得邪到C-烃化戚产物堪。97杜%85树%三、他醇、魔酚羟乌基的丘保护保护做的定纯义：当一店个化关合物垂不止蕉一个径官能捉团，送想在奏官能崖团A处进唇行交侨换，签又不羞希望筋影响思分子资中其食他官脸能团B、C等时劲，常紧先使袭官能你团B、C与某枝些试认剂反券应，女生成贱衍生点物，灾待达斤到目坐的之炒后，死再恢贩复原素来的慕功能行团，径此衍菊生物伶在下容一步省官能筐团A的转止换时痒是稳释定的另。引入捞的基诵团称牛为保假护基续。4.O-烃化佛与C-烃化溶剂对烃事化的放位置寺有很址大的附影响尾：在DM雨SO、DM绵F、醚惨类醇怎类中搁烃化骨时，沈主要蠢得到足酚醚(O-烃化辽产物饲）在水谱、酚矿或三旋氟乙归醇中聪，主贱要得拍到C-烃化严产物励。97欠%85蔽%思考掉题1、DC隔C缩合携法用逢于用鸟于酚朗醚合针成的贡机理确？2、DC躲C常用堪于那吊些反丛应类瓶型？星反应幻玉机理冤？第三搜节衰氮原肃子上咽的烃券化反犁应一、践氨及店脂肪怀胺的N-烃化二、观芳香英胺及稠杂环夜胺的N-烃化三、卫氨基旱的保躺护卤代忧烃与软氨的堤反应弊又称消为氨桥基化面反应剂。由于听氨（NH3）的三纺个氢钓原子垦都可壮被烃溉基取掌代，暮生成沫的产学物为坡伯、火仲、哄叔及岸季铵截盐的恩混合损物。在卤散代烃虚中，芹不同殖卤素茅的反老应活要性不箭同，活性粥顺序退：I>嘴Br共>C俘l>遣F一、犹氨及放脂肪椒胺的N-烃化应用(1睬)仲胺能与叔钩胺的枝制备仲卤段代烷麻与氨吵或伯杰胺反工应，存由于联立体郑位阻棒，主迁要得腿到仲处胺，秩及少拨量的煎叔胺舟。溶剂禾的影孩响杂环嘴卤代舞烃与特胺类揉反应胃，在桌一般树溶剂幅中，堆反应谊速率酿慢，益产物星不纯寺。将溶红剂改前为苯鞠酚、认苄醇乐、乙炉二醇错等，肆可使霜反应想速度单加快次，收鹿率和己产品戏质量蒜均好轰。抗疟害药阿咬的平叔胺都的制角备卤代臂烃与递仲胺姑反应铁是制清备叔裁胺常婚用的只方法降压球药优惧降宁采的中夏间体(2弃)伯胺纠的制寇备用大香大过弃量的NH并3与卤举代烃透反应矛，可躲抑制通进一星步烃伸化而租得到秒伯胺户。(不常诵用)将氨搂先制塞成邻柳苯二绑甲酰肤亚胺射，再进迈行烃载化反贤应，氨中奴的两解个原搏子已锹被酰漆基取畜代，该只能昆进行明单烃论化反绞应，魔再水诸解得茎到伯葬胺。Ga懒br偿ie贡l合成Ga喜br坐ie捎l合成反应锤式特点:酸水废解一吐般需狗要剧智烈条益件用水汗合肼勒水解炕效果齿好卤代届烃范时围广例如里：抗疟帐药伯阳胺喹院的合续成例如苏：抗疟丽药伯流胺喹降的合铅成在反俱应中平加入项氯化设铵、掌硝酸溜铵或艳醋酸沉铵等等盐类绳，增喂加了验铵离毒子，涛氨的议浓度临增高陡，利荣于反吹应的莫进行满。De脉le滨pi监ne反应反应啊式(反应蛋分两嘴步进料行)卤代得烃与进环六构亚甲修四胺(乌洛致托品)反应团得季散铵盐浆，然后阵水解描可得江伯胺坦。优点原料锁价廉劝易得缺点应用坦范围境不如Ga饶br朵ie阳l合成冻广泛要求译使用嘉的卤楼代烃凯有较克高的踪蝶活性如：抗菌曲药氯宿霉素致一个猾中间恒体的棕合成新制央备方滨法：(P腊57仪)利用终三氟筹甲磺忙酸酰衔化胺厦，然礼后与量卤代花烃反后应，甜再消虏除，龄水解双可得编伯胺秃。或利苏用封翻闭剂籍，两悦个苯的硫基废封闭哲氨中惊的氮童，然骗后与容丁基标锂反案应得产锂盐嚷，与逆卤代薪烃反政应，菊再水弱解可晌得伯轰胺。用三稻氟甲脏磺酸键酐酰急化伯语胺，辜然后穷烃化袍、还滤原，柴可得荐仲胺匀。利用抚亚磷礼酸二乡丰酯与联伯胺练反应捡，对惰氮封响锁，怪只剩一个街氮氢捞，再佛与卤禽代烃拆反应却，水监解可正得仲博胺。新制错备方圈法：(5粮)胺的轨制备——还原侮烃化棉反应笛法定义醛或尝酮在迎还原尝剂存煤在下牙，与辅氨及穴伯、装仲胺决反应叙，在雷氮原纹子上心引入烫烃基调的反童应称将为还指原烃逗化反处应。第三哄节粪氮原版子上痛的烃捎化反炭应一、臂氨及享脂肪扎胺的N-烃化二、场芳香顺胺及嫁杂环均胺的N-烃化三、赞氨基延的保罗护二、位芳香剃胺及立杂环答胺的N-烃化1.N-烷基轮及N,N-双烷败基芳殃香胺降的制筝备苯胺腾与卤雹代烃埋反应毕，生列成仲默胺，撇进一伙步反茅应生棉成叔幕胺。环氧遭乙烷淡类烃景化剂伯胺顶与环析氧乙变烷反寻应制备拨烃基辜双-（β-羟乙康基）壳胺的硬主要提方法评。常用壤来合魄成氮根芥类泄抗肿受瘤药每及镇聋痛药番等。实验山室常渗用方江法：伯胺顾与羰栽基化肉合物母缩合僻生成Sc权hi倚ff抽’s碱，然后私用Ra学ne陶y让Ni或铂屯催化与氢化叮，可得闪仲胺租，收怖率较屈好。2.芳香斜胺的N-芳烃愤化由于羞卤代鼠芳烃脊活性皂较低价，又害有位凡阻，铃不易座与芳椅香伯树胺反湖应。若加饼入铜匠或碘日化铜雀以及穷碳酸浩钾并刮加热猴，可犯得二奋苯胺肺及同爬系物嗽。这叫史做Ul傍lm西an创n反应Ul腔lm端an脂n反应氯灭糊酸氟灭简酸3.杂环鹊胺的N-烃化含氮寇六元导杂环务胺中牧，当狭氨基扯在氮州原子新邻或臂对位葵时，逗碱性监较弱录，可例用Na缝NH2先制税成钠宜盐，弓再进轮行烃拾化。抗组护胺药80％若含削氮杂椅环上揉有几涉个氮狐原子秘，用绸硫酸锁二甲慎酯进敞行烃卷化时碧，可尖根据木氮原犹子的个碱性绍不同坚进行砍选择丽性烃间化。68％90％三、娘氨基史的保脉护主要埋的氨葡基保虫护衍衡生物婚分为堤三类狭：将胺驻质子习化或喊螯合特；酰基行衍生汤物；烃基悟衍生靠物主要殃讨论能与烃味化相任关：三苯低甲基堡保护雕基（易制楼备，绒易脱音去）烷基悲烷氧仿醚保御护基第三但节档碳原宜子上隔的烃否化反啊应一、竟芳烃矛的烃倦化：Fr芬ie笑de恶-C卵ra惰ft幼s反应二、争炔烃乎的烃绪化三、脉烯丙滋位、这苄位兽的C-烃化四、鉴羰基猫化合棋物α位C-烃化一、鄙芳烃单的烃湾化:蹲Fr盟ie激de稠l-棍Cr掌af确ts反应Fr茎ie拒de贷l-滨Cr窄af达ts反应向是18杀87年发洽现的在三垦氯化详铝催肃化下忌，卤代赢烃及体酰卤飞与芳君香族达化合霉物反傲应，在芳倡环上滨引入小烃基涛及酰陵基。引入浊的烃继基有列：烷基早、环取烷基诉、芳丈烷基览；催化帅剂主睁要为遥：路易威士酸母（Al井Cl3、Fe竞Cl3、BF3、Zn壶Cl2等）烃化鹊剂有享：卤代但烃、谦烯、振醇、罗醚及昨酯；Fr兴ie笔de做l-恐Cr冤af病ts反应例如友：冠状岔动脉源扩张斜药派亲克昔押林的坏中间丙体二苯缺酮80％例如抬：冠状厌动脉纳扩张烈药普娘尼拉沟明的劣中间勤体二苯岁丙酸95％例如巴：镇痛摊药四谢氢帕殿马丁育的中味间体二甲丈氧基被丙腈僵酮1.反应哈机理2.主要酱影响绿因素3.烃基问的异奔构化4.烃基模的定雪位一、磨芳烃赢的烃现化:开Fr分ie醒de隔l-踏Cr冈af烟ts反应1.反应得机理F-惭C烃化摆反应秀是碳正浩离子舒对芳针环的协亲电络进攻。碳正殃离子惠来自俘卤代赚烃与Le劈燕wi形s酸的凳络合你物、运质子捏化的缎醇及忘质子雅化的劝烯等称。2.影响芬因素(1界)烃化输试剂钉的结沫构烃化暮剂RX的活伸性既敞决定探于R的结竖构，也决股定于X的性狂质。2.影响俱因素R的结袄构如有婆利于RX的极锅化，宇将有捡利于绞烃化兔反应叠的进店行。R为叔岩烃基量或苄松基时戏，最爷易反砌应；R为仲赞烃基陡时次脚之，伯烃雨基最姻慢，裁应采竹用更晓强的阀催化抗剂或贺反应扇条件描。常用超烃化各剂为卤代双烃、械醇和巾烯，均辰可用Al腥Cl腹3催化谈烃化耽。卤代漂烃的建活性李也决肯定于斤卤原剃子。Al食Cl由3催化默卤代钉正丁丧烷或恐叔丁快烷与灶苯反袖应，给活性没顺序部为：F>阳Cl赛>B通r>催I，正鄙好与吊通常事的活惕性顺资序相笑反卤代白烃和辅醇只要需催欠化量霉的Al洽Cl哭3即可殃，2.影响男因素（2）芳笼香族木化合文物的扁结构F-于C烃化里反应胶为亲昏电取动代反缝应。当环键上有释电岭子取笼代基惊时，叫反应东较易插进行；2.影响性因素（2）芳环香族沃化合云物的迹结构如烃基摩为释狐电子畏基团，当获苯环饥上连罚有一秧个烃醉基后挂，将泪利于日继续渐烃化尝而得加到多赏烃基体衍生琴物。烃基浓的结腹构对拜苯环耐上的掏引入渴烃基奶的数塌目有柴重要抢的影灰响。苯环剥上六河个氢盲都可铜被甲透基、彩乙基表取代士，但只糕能被4个异酸丙基探取代及，2个叔见丁基乒取代饿。2.影响留因素(3岸)催化务剂的其影响催化丹剂的誉作用庭在于鱼与RX反应套，生屠成R＋碳正久离子挨，后护者对表苯环养进攻康。常用苹的催偿化剂习为Le散wi久s酸和多质子饱酸，呢其中Le膏wi宇s酸的简活性圣大于谅质子方酸。2.影响呈因素(3族)催化丑剂的需影响Le矮wi搅s酸的洁活性饿顺序可：常用缎的质客子酸蚁的活宿性顺垄序:催化利剂的竟用量很：一首般为挥烃化芹试剂岛用量降的1/胆10（摩允尔比优）Le摔wi祝s酸中计以无研水Al正Cl枪3最为爽常用风，主董要是后由于掀其催打化活怨性强割，价描格便毅宜，枕在药掩物合筐成中惧应用融最多贷。如汇：镇咳足药地乓步酸烫钠的帐中间核体：70％止泻皱药地烈芬诺狮酯中纵间体戴的制颂备：80％注意倚：无哭水Al务Cl3不宜梦用在慕催化垒多π电子概的芳显香杂璃环如哑呋喃罩、噻器吩等竿的烃絮化反妇应。2.影响懂因素(4茅)溶剂当芳县烃本蓝身为汁液体开时，便如苯澡，即纵可用狠过量匠的苯燃既作狭反应断物，鸽又作涛溶剂欢；当芳虎烃为跪固体挎时，裳可在CS2，PE、CC抄l4中进弦行；对酚灭类的命烃化隙，则宏可在伞醋酸裳、石纸油醚(P岩E)、硝皱酸苯脉中进书行。3．烃垒基的丘异构调化从F-煎C反应父机理银可预史测：功反应搬中将停会发稻生碳原正离袄子的慨重排霸，产阳生烃劲基异民构化补产物钥。氯代姓正丙淹烷和稼氯代镰异丙虾烷与直苯反佣应，哭都得浩到同杨一产枯物，争异丙馆苯。3．烃雄基的驰异构绿化溴代针正丙产烷和停溴代钟异丙统烷与箩苯反途应，侧都得萍到同帝一产迹物，绳异丙姜苯。*温度向对异尊构化丙有很芹大的途影响贺。例如紧：n-卵Pr昏Cl用无迫水Al在Cl3催化腾，与阵苯反耻应，蹄得丙狗烷及铸异丙翅烷混张合物做。在低沿温时谢其中岁正丙爹烷占缩慧优势侦；提高千温度使后，粪异丙艘烷占碰优势塘；3甜:凭22郑:哑34.烃基银的定释位当苯品环上级引入刘烃基辜不止缴一个别时，延除了品得到锯邻、舌对位兄二烃术基苯钟外，爱常可散得到尿相当刷比例烈的间弱位产岂物。这主周要与匠反应萝的条伞件相枪关。4.烃基神的定挤位如：大量著的Al高Cl踏3为催徒化剂遥，甲闷苯在畅较高笨温度毁下烃殖化，客可得谱到间家位的仙产物包。第三蠢节运碳原膀子上抱的烃所化反言应一、翼芳烃泛的烃棵化：Fr置ie田de钱-C什ra任ft兆s反应二、怕炔烃斑的烃林化三、制烯丙葡位、狼苄位曾的C-烃化四、跪羰基烦化合帆物α位C-烃化二、泼炔烃花的碳慕烃化乙炔遣及其孕他末遍端炔惑（R—C卷≡C至H）由拢于它狱们分筝子中夕有两胀个或严一个抬氢原峰子和咱碳碳嗓三键扭相连葱，因抚而具验有酸宾性，盼在液阻氨中剧与强游碱如苦氨基信钠作谁用可之得炔瞧化钠汤，炔瓜化钠饥作为孤亲核最试剂俊与卤砌代烃把及羰励基化阵合物宜反应方生成爱炔烃钳衍生碎物。卤代犯烃与验炔离趁子反架应十遇分容棋易，捐但有土一定渐限制匹，卤代拒烃的芝结构京对反看应有症一定舱的影椒响。只有假当伯挎卤代笛物的β-位置窗没有睁侧链便时（RCH2CH2X），召才能党得到姑较好淘的产健率；二卤倦化物圾与乙梯炔钠爆在液膛氨中胡反应根也成执功。1．烃县化剂卤代任烃与符炔离同子反钟应十掩分容芬易，词但有辫一定攀限制宗，卤代电烃的输结构卡对反牌应有辛一定驴的影幸响。伯卤虾代物烤结构呼的影疼响仲及径叔卤锣代烃倍以及烤伯卤告代烃锋在β-位有遍侧链惜时，维主要贿产物佳为卤塌代烃比消除优得到露的烯肥。卤代叫烃的晶活性织随卤滚素原词子量办的增槐加而族增大1．烃和化剂卤代晕烃与匪炔离押子反尝应十宏分容件易，船但有裙一定静限制别，卤代畏烃的发结构爬对反令应有浮一定勾的影厨响。芳卤舟化物乔不能归用来炒烃化抗炔离血子利用澡格氏京试剂接或金芬属锂胞也可而以对坐炔烃忆进行闯烃化帅。1．烃米化剂格氏优试剂挖的C-烃化反应友通式Gr悠ig势na躬rd在19敌01年发汉现有饿机卤适化物旧与金树属镁钥在无值水乙宪醚中芦反应蓄能生低成有胶机镁宗金化窑合物猴，即战格氏谈试剂骑。R可以网为伯赵、仲帮、叔东烃基国；X可为I、Br、Cl。R为芳财基时聪，X仅为I或Br。格氏绒试剂贤的C-烃化反应状通式(1句)卤代延烃的屋影响制备添格氏焦试剂沿时，疼卤代尾烃的定反应冰活性磁取决医于X，也射决定季于R的结嗽构。当卤支代烃笨中，R相同雹而卤械素不弊同时葛，其叉活性贪顺序膨：RI计>R浆Br稿>R舱Cl烦>R喇F制备特时，坡常常牲加入脸碘、灯碘甲阿烷或枝溴乙识烷做网催化夏剂；拣使镁泄的表辣面活瞧化，丧有利缝于和节惰性卵的卤燃代烃鸽反应崭。改进袋的方锡法可似采用司二溴旦乙烷旋作为配活泼族卤化抗物，定活化票镁后被分解曲为乙男烯。通过郑金属知钠或赶钾还错原镁件盐，围将镁旦制备低成非略常活岂泼的岛黑色链粉末筋，它寺与有滤机卤鞠化物翠的反凳应要缠比镁店屑快闸的多搅。(2富)溶剂垫的影必响常用欧溶剂醚类寺如乙纷醚、塞四氢巩呋喃隶等常盲用作涝格氏络反应和的溶财剂，寺也可改用烃顶作溶或剂。格氏您试剂摩的溶梯解状平态格氏直试剂级通常译以醚派类为谷溶剂纵制备酿，因矮为它室在醚椒中的乖溶解各度最倡大。(3僻)手性届碳的杨影响由卤州代烷努与镁僻反应周生成犯卤代裁烷基吧镁时描，若与卤鸽素连读接的开碳为乎手性穴碳，穿其构屯型将男保持漫或转盲换。卤代自烷反敢应所双用溶凤剂为努醚类树，消资旋化嫩程度诉较高蹦，而用骄烃类校作溶售剂则晒可避乘免消斯旋化凉。卤代睬烷与键镁生席成的锄格氏仆试剂经，在谦室温但下即煌易发浩生构勺型转庸换，仲烷炒基卤隔化镁移转换赠较慢糊，可晌能是卡后者餐位阻粉较大概，不贩易形和成过悲渡状踏态的当原因接所致别。应用格氏耍试剂扯与甲徐醛、烧高级延脂肪帜醛、靠酮加穗成再截水解借，可太分别岸得到描伯、衣仲、幕叔醇抗抑突郁药舅多虑样平中土间体抗胆瓣碱药驾胃肠理宁中确间体亦的合阵成第三绿节制碳原祝子上馆的烃阴化反版应一、砖芳烃恼的烃舰化：Fr室ie宏de材-C刊ra页ft引s反应二、工炔烃谅的烃扁化三、碑烯丙光位、租苄位渠的C-烃化四、铅羰基缸化合踪蝶物α位C-烃化具烯黎丙位帜或苄德位的C-紧H的化平合物里，由颂于能较在碱性考作用额下生博成相液应的毅烯丙席位或专苄位快碳负险离子，可兽用不知同的胃亲电亭性烃虫化剂控进行C-烃化隙反应分。1宏:艺497腰%四、陡羰基兔化合渣物α位C-烃化羰基傍化合碰物的α位可歼引入井烃基传，是女重要佳的合岗成方勉法。1.活泼钢亚甲战基化无合物箩的C-烃化2.醛、蝴酮、塞羧酸亿衍生机物的α位C-烃化3.烯胺黄的C-烃化1.活泼念亚甲饶基化迟合物的C-烃化亚甲怠基上为连有亡吸电哀子基尼团，牺使亚报甲基淋上氢请原子都的活四性增廉大，市成为活性肤亚甲亦基。具有荒活泼驼亚甲粉基的按化合增物很袖容易据于醇兰溶液倾中，瓦在醇慈盐存阻在下鬼与卤屿代烃慢作用钢，发辅生C-烃化缠反应补。反应柄通式其中R和R’为吸于电子舍基团喉，常擦见的云吸电咏子基拌团的陕强弱臂：-N调O2>-过CO你R>顶-S凭O2R>督-C智N>妻-C沉OO浸R>界-S踏OR明>-蚁PH具有贫活泼滨亚甲殃基的壤化合弊物很达容易帐于醇赞溶液帐中，享在醇慨盐存峰在下裙与卤衬代烃困作用繁，发枣生C-烃化恭反应欧。反应粗机理亚甲裤基与赏两个赞吸电驴子基保团相虾连，牙有利咐于被客碱夺株去氢同而生党成单真一的毙烯醇智盐，鼻然后洗以SN2机理陕进行灯烃化雀反应悬。常见欣的吸铅电子双基团畜的强声弱：-N宵O2>-很CO尤R>抄-S刺O2R>教-C旬N>淋-C枪OO棍R>恋-S盈OR校>-职PH常见千的吸妹电子吵基团精的强御弱：-N纯O2>-那CO饺R>雾-S退O2R>枯-C甩N>据-C水OO僵R>批-S枪OR赶>-摆PH亚甲章基旁梦吸电然子基楼团活拉性越柏强，裂亚甲怎基上朱氢的除酸性优越大费。常见颂的具晓有活歇性亚友甲基澡的化债合物谢有：β-二酮怠、β-羰基僻酸酯指、丙湾二酸工酯、紫丙二称腈、划乙酰霜乙酸某乙酯收、苄西腈、剥脂肪落硝基犹化合云物等沸。反应书是以SN2机理杰进行屑的；伯卤踏代烷象及伯珠醇磺胃酸酯轻是好丈的烃摔化剂丝式；仲卤屿代烷符，易直发生洪消除搭与烃做化反还应竞参争，抓收率怕低；叔卤院代烷涌在碱删性条羽件下显，通坦常发沟生消桂除反根应。2.主要析影响仗因素a.碱和芬溶剂根据拨活性萌亚甲刚基化低合物歉上氢窃原子牺的活锻性可炎选用架不同废的碱烟，一马般常版用醇歌与碱搅金属发所生丈成的有盐，还其中悟以醇罗钠最套常用抚。t-B划uO域K>i-P岩ro设Na且>E蛾tO烧Na尚>M筝eO乏Na一般忆情况拘下，身多选回乙醇视钠若亚贴甲基飞旁的傍吸电还子基苦团不爬够强涛时，村可改萍用叔输丁醇踢钠；如较膝强，枣可选凡用碱泊性较双弱的两碳酸叫钾2.主要膏影响齿因素a.碱和烫溶剂不同淘的溶慨剂也忽会影才响碱唤性的露强弱建，影珍响反家应活棋性。脾如用生醇钠肥，醇筛作为骡试剂舱；注意全：反应咏所用英溶剂烫的酸枯性，彩必须虚选择遥适宜主溶剂桨，酸征性强疗度不野足以嗽将烯货醇盐双或碱古质子盘化。b.烃化穴试剂催及被摆烃化傲物的贺结构活性鼠亚甲黄基上习有两匠个活吉泼氢豪原子顷，与丧卤代靠烃反睁应，纱是单坊烃化冶或是广双烃切化，浩要视蛙活性揪亚甲败基化渔合物需与卤羡代烃茄活性糟大小换和反扑应条扑件而衣定。若用备二卤盏化物分为烃午化剂骂，可浓得环咱状化样合物教。如：镇痛圆药哌蛙替啶暮（度摧冷丁泰）中如间体尚的合菠成2.主要渡影响挖因素c.引入技烃基混的次圾序巴比爷妥类浆安眠芹药的深重要常中间仇体的冠合成事，可侍由丙软二酸钥二乙久酯或术腈乙仰酸乙朵酯与俗不同丽的卤期代烃歌进行我反应惜制得纸。但悉两个盈烃基承的引拳入次常序可摧直接帆影响网产品热的纯也度和票收率磨。2.主要痕影响富因素c.引入宏烃基造的次鞋序若引颠入两数个不肯同的束伯烃而基，彼应先困引入给较大哄的，厨后引炕入较胜小的瓜；若引划入一想伯烃即基、搞一仲险烃基爪，则丹应引虾入伯赖烃基厨，后鞋引入城仲烃辣基；若两谷个都脖是仲台烃基谊，使钢用丙判二酸歉二乙赤酯进禁行烃恐化，袍收率密很低差，宜茧采用奔腈乙堡酸乙福酯在脱乙醇详钠或逆叔丁拘醇钠血存在础下反羡应如：异戊斩巴比应妥中春间体寺的合妈成88苏%87策%76梨.6均%89弄%75驼%66削.8肠%当引顾入两耕个异抱丙基阵时，杨腈乙程酸乙喝酯的坡第二痛次烃袄化，炒收率惨可达95皱%，而括丙二日酸二黎乙酯切的第钟二次世收率站仅为4%95丸%4%苯巴厘比妥判的合宵成中间特体为α-乙基α-苯基主丙二泛酸二略乙脂不能炎采用陕丙二范酸二旨乙脂蠢为原既料进铜行乙鞠基化计和苯统基化（卤代践苯基博的活暮性很轻低，和苯基景化一肥步很张难进海行）采用苯乙馆酸乙日酯为盲原料例进行别反应。d.副反六应某些兽仲卤泄代烃罚或叔摄卤代汁烃进肾行烃帝化反坟应时茎，易送发生加脱卤猛化氢剩的副穷反应炕，并膝伴有劣烯烃喜生成锄。四、映羰基铲化合箩物α位C-烃化羰基栋化合进物的α位可执引入蛛烃基槐，是园重要坊的合双成方业法。1.活泼辜亚甲遭基化搏合物艰的C-烃化2.醛、尸酮、著羧酸行衍生压物的α位C-烃化3.烯胺东的C-烃化当亚浸甲基贩旁只幼有一伐个吸葡电子执基团淡存在续时，叼如醛域、酮恼、羧伙酸衍插生物披等，俘如果件进行α-C疼-烃化巡寿反应申，情洞况比养较复碑杂，考想得抓到高遗收率于的α-C皂-烃化任衍生跨物，搁必须屯仔细领控制耀反应们条件溜。在碱厨性条宗件下浓，酮可背以生成A，B的混筛合物疼。动力市学因笛素决气定时绍，产澡物组注成决忌定于津两个百竞争叫性夺墨氢反农应的舍相对卫速度岁，产业物比顷例由但动力济学控摩制决屑定。在碱碗性条钳件下烧，酮可咳以生成A，B的混斤合物丘。热力阅学因槐素决阔定时想，烯A和烯B可以碑互换奸，将辽达到巨平衡鸦，产没物组伍成由每烯醇屑的相养对热睁力学匆稳定青性决关定。控制峰条件系，可献令由姥酮所拆得烯纳醇混卡合物懂受动捡力学减或热考力学翻控制舟。当用河强碱犁在非质垂子溶吨剂中全，酮响不过啊量时，将废为动力丸学控怖制；在质提子溶稿剂及坦酮过消量时押，将为热力崖学控妹制；酮C-烃化产物艺结构践：动力田学控馋制：款生成刷较少步取代做的烯单醇；主要朗原因榆：夺轮取位茎阻较舰小的冲氢比搜夺取珠位阻奔较大稀的氢粉更快舞。热力太学控闪制：绑生成腥较多肢取代散的烯霉醇；主要姨原因跌：多勒取代卵的烯槐醇占岭优势竞，碳-碳双墨键的岁稳定绍性随夹取代爪增加眼而增仔大。动力份学控狮制：28％72％热力贝学控删制（爱酮略房诚过量岭）：94％6％动力向学控链制：10％68％22创%热力瓣学控御制（方酮略刷过量例）：66％21％13筐%例如烘：酯的C-烃化酯在新碱催踪蝶化下论，需遇要很强竿的碱厘作催舍化剂，较化弱的程催化惧剂（竖醇钠泉）会哨促进醒酯缩地合反痰应。用高介度立观体障殃碍的谢碱，游特别带是二异近丙基窜胺锂(L王DA黎)在低裳温能参成功储夺取变酯及肌内酯初的α-氢，涂生成寺的烯膜醇再探用溴颂代烷皆或碘械代烷通烃化拐。酯的C-烃化用高创度立万体障卵碍的唱碱，剪特别协是二异荐丙基否胺锂(L监DA要)在低锻温能皆成功谈夺取尿酯及钉内酯甲的α-氢，犯生成协的烯假醇再糖用溴旧代烷属或碘紧代烷尸烃化面。83模%苯乙痕腈的C-烃化苯环敬及氰除基增身强了C-血H键的骄酸性搅，并育令碳程负离厚子稳曲定。如：镇痛容药挥美沙绍酮中胜间体辩的制欺备37％如：镇静标催眠微药旱格鲁渐米特两中间漫体的肤合成90膝.5％抗心老律失俭常药分维疗拉帕磁米的告中间说体80％四、阀羰基邻化合崭物α位C-烃化羰基厦化合景物的α位可士引入听烃基分，是蛛重要很的合狐成方隆法。1.活泼歇亚甲握基化季合物锣的C-烃化2.醛、聚酮、身羧酸讽衍生目物的α位C-烃化3.烯胺新的C-烃化3.烯胺阴的C-烃化醛、荒酮的拢氮类绝似物更称为晓亚胺与；由醛借、酮而与胺即缩合盟得到衬。当仲枪胺与疮醛酮供在酸症性催码化剂宇存在校下加踪蝶热时秆，发鸡生相虎应的杆缩合方反应殿，除盏水使温反应关完全皂，通咐常采羊用恒档沸缩区合法葵，产匪物为德烯胺葡。也可紧用强脱洲水剂由酮吉和仲汤胺合朋成烯锄胺。如：加入逗无水Ti哥Cl肃4，此谁法可秃用于遭一般沟胺及坏有位呀阻胺遭。或将烈仲胺栋先转救成三索甲硅连基衍棒生物神，有顾利于滴在缓悄和的拼条件迁下生夹成烯灭胺。如：甲基圆环己旬酮于底四氢秃吡咯顽生成租的烯礼胺混挨合物辞中，宝少取估代的切烯胺沃占优往势。拢烃化都主要宜进攻招羰基芳旁位爷阻小崖的α-碳。90％10％烯醇干及烯盼胺衍救生物额的卤徒取代记反应烯胺别的卤签化反干应酮的烯胺惑衍生学物的乌亲核辟能力饰比他竞们母鸡核结江构强，且在神卤代摔反应腰中区垃域选痰择性知常常撕不同捕于母掏体羰游基化渴合物丛或其足烯醇笋衍生朵物，皂故常升用于倚不对杆称酮骂的选鬼择性-卤代反大应。烯醇掀及烯遮胺衍颤生物谅的卤示取代管反应烯胺捷的卤怀化反童应烯胺司的卤纷化反羡应中钩，利遣用简捎单的浑操作便可分甩离得球到较霸纯的急、取秒代较疮少的-卤代孟酮衍异生物。五、详相转携移催掠化技虹术桂在药浓物合顽成中耽的应零用有机缝合成过中常勇碰到筐的问迟题：两种宁互不忧相溶珠的试遭剂，唇如何醒使其练达到盼一定说的浓衫度使灿反应勇能够殿迅速糊发生盆？实验慨室解雾决方籍法：加入枯一种府溶剂港，将类两种而试剂希溶解饰。但有蜂时不户成功帮。相转雹移催围化技非术的当优点？？副选择膏的理摄由：两种宜互相伞不溶绩的试察剂，聚如何影使其格达到相一定阻的浓妖度并核使反董应能熟够迅胶速发么生？工业饶上节皮约成界本，既最好梦不加梳溶剂范，或让使用欣低成徐本的酷溶剂的，相隙转移公催化墓技术滥提供酿了解不决的耗方法烧。1、相子转移兼催化剪反应够的原秀理季铵辜盐（R4N+X—）或掏季磷跳盐（R4P+X—）被兄称为挠相转烘移催湖化剂絮（ph歉as虹e第tr柱an字sf乏er静c吸at愧al号ys茄t，简佛称PT伏C）。作用感：使抛一种鸭反应欺物由倍一相舞转移汇