异构体方法学

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异构体方法学研究

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手性的概念：一种镜像反射的对称性

MirrorImageMirrorImage*手性分子：组成相同但空间结构上互成镜像的分子，称之为对映异构体。分子结构中含有不对称碳原子是最常见的手性结构。根据对偏振光的作用不同可分为R、S体，两者的等量混合物称之为消旋体。

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在未研究清楚两种单一对映体之间的生物学差异时，以消旋体给药往往会影响药物质量，甚至会严重损害人体健康。“反应停”(Thalidomide)作为人工合成药，当时投入使用时是两种对映体的混合物。

*手性药物的现状临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种*常用手性高效液相色谱法

手性固定相法-手性色谱柱手性流动相添加法-手性试剂-左氧氟沙星手性衍生化试剂法*对映体除了偏振光的偏转方向不同外，其它理化性质完全相同，因而分离难度大。

手性色谱拆分方法：创造（或引入）手性环境，构造非对映异构体，使药物对映体间呈现理化特性的差异，从而实现药物对映体的色谱分离。*含多个手性碳原子化合物，分子中所含手性碳越多，对映异构体的数目越多。对映体对映体非对映异构体*手性高效液相色谱法（ChiralHPLC)

手性衍生化试剂法（CDR）（分析物）手性固定相法（CSP）（固定相）手性流动相添加法（CMP）（流动相）*手性固定相法（CSP）原理：将手性试剂化学键合到固定相上与药物对映体反应形成暂时的非对映体对复合物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所形成的非对映体对，可根据其稳定常数不同而获得分离。（三点结合模型）*手性固定相吸附型电荷转移型蛋白质类环糊精类多糖衍生物反相、防有机溶剂正相、防水正、反相均可*纤维素的单体D-葡萄糖以β-1,4-糖苷键相连而成的线型聚合物，将羟基衍生化成酯以增强手性识别能力。由于水和卤代烃都能溶解纤维素及其衍生物，故流动相大都为正相色谱系统，使用极性较小的非卤代烃有机溶剂。多糖及其衍生物类手性固定相*最常用的多糖型手性色谱柱（Daicel，大赛璐）

淀粉柱：ChiralpakAD、ChiralpakAS、纤维素柱：ChiralcelOD、ChiralcelOJ*CHIRALPAKAD系列直链淀粉-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；用于分离胺类、酯类化合物CHIRALPAKAS系列直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；适合于分离β-内酰胺类、环氧化物、酸类、杂环类化合物化合物。CHIRALCELOD系列纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；适用于分离β-受体阻滞剂、具有相同功能的化合物、类固醇类化合物，如：阿普罗尔、美托洛尔、氧烯洛尔。（芳氧丙醇胺类）CHIRALCELOJ系列纤维素-三[4-甲基苯甲酸酯]衍生物；被用于分离布洛芬、氯胺酮等药物，以及在手性中心含有一个大的取代基的化合物**手性义柱通陆用性两差正相秘、反挽相不同询手性承柱使酒用注产意事瓶项不腹一致赖，应钩用时贩一定恒要找烛负责凑人或叮者供辩货商假要说恼明书手性匙柱使阿用说定明**方法驳学验畅证内均容：准确纤度（蛙回收百率）精密参度重复身性中间易精密以度专属夹性定量碍限和领检测装限线性范围耐用牺性*制剂-异构触体研增究*制剂功生产珍工艺牌中或刑者辅盟料长养期作这用下广产生凭异构身体因此骂制剂兼也要充求对喷异构握体进轧行研山究0月、倾影响酷因素30天、佳加速6月、货长期12月、灵长期24月*1.以异者构体忠限度毒浓度冈（常0.联1%）为10扮0%，与覆原料运混合幻玉制备残成混浑合溶蔬液。申原料糊浓度坑为供恳试溶盯液浓慨度不丛变。制备钩几个裤点：定量参限浓葵度、10上%（20甲%)、50冲%、10住0%、15况0%每个鞋点3份，因自身溉对照闭法计榜算2.要求灵：平谈均回弄收率80斥%-计12号0%，RS违D≤者10兴%异构想体-原料-准确戴度*一.重复诉性制备6份10磁0%（异杰构体款限度途浓度捕）回粥收率卡溶液档，进类样。要求并：RS丢D≤铅15深%，建廊议≤1始0%如果炕样品讽本身期含0.怖05坟%-浸0.药1%异构备体，选也可教以不柏加对抛照品押，直击接制蜻备6份供董试溶塌液测勉试。异构孩体-原料-精密咬度*二.中间贡精密辣度方法素同重歌复性磁，换跃人、返仪器判、时喂间。要求国：12份溶涝液RS铁D方≤2颗0%异构堤体-原料-精密败度*二.中间坏精密君度方法授同重惧复性危，换戴人、工仪器储、时紫间。要求纠：12份溶虾液RS浙D俯≤2体0%异构钩体-原料-精密席度*1.溶剂傅干扰2.各异贱构体蕉、主日峰的休分离亦度3.未知朽杂质盒干扰4.强制谢降解叠试验*高温丑、光照弹（可倒共用业影响弟因素哨高温览、光艳照试拴验数对据）异构骗体-原料-专属删性*二.中间自精密屋度方法漏同重积复性弓，换亿人、织仪器蜂、时惑间。要求侨：12份溶谈液RS籍D污≤2权0%异构汽体-原料-精密汇度*CD思E黄晓众龙戒建议异构爷体-原料-检测笋限/定量刃限？裹水-测PH分析括不同无观点**1.定量农限目前版的做暗法：制备S/德N=义10倍的贝供试托品溶乒液，莫进6针，RS插D≤餐10璃%建议刮：样椅品制席备方仿法描墙述照迟黄晓痛龙走蛙，以越便应舟付某宁些客闭户。2.检测露限制备S/渔N=爷3倍的棵供试焦品溶所液，吹进3针，异构约体-原料-检测民限/定量掠限*二.中间呆精密晓度方法凭同重大复性厦，换笔人、欲仪器吼、时鼠间。要求部：12份溶到液RS拒D闭≤2芽0%异构苗体-原料-精密婆度*1.线性幻玉溶液孝制备勒：定量捉限、10情%（20裕%）、50炊%、80绝%、10俭0%（限挑度浓均度）罪、12是0%、15眯0%2.要求苍：回归想线的就相关丝式系数冲（R）不刮得小厅于0.最99腾0，Y轴截教距应耳在10袭0％响胡应值勾的25％以匀内，辱响应绘因子监的相杰对标强准差旧应不半大于10书%。异构虎体-原料-线性和（范缺围）*1.佩柱温余改变槽：室丸温、宵标准门温度芦、+杠2-某5℃。树（注助意色这谱柱熔最高办耐受季温度绸），