细胞生物学细胞分化

第十二章细胞分化

Human:1014cells,>200celltypes

由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化。细胞分化Celldifferentiation

上皮组织肌肉组织神经组织结缔组织细胞分化在胚胎时期达到最大限度（一）细胞分化是基因选择性表达的结果分子杂交技术检测基因及其表达

如鸡的输卵管细胞合成卵清蛋白，成红细胞合成β-珠蛋白，胰岛细胞合成胰岛素，这些细胞都是在个体发育中逐渐产生的。用上述三种蛋白的基因分别作探针，对三种细胞中提取的总DNA的限制性酶切片段进行Southern杂交实验。

本质：细胞的基因组相同，但表达谱不同；使细胞能行使不同的功能（分工）；

不同的细胞类型（celltypes)中，DNA相同，mRNA种类不同，蛋白质种类不同。结论：相同的基因组在不同细胞中的选择性表达；细胞分化是基因选择性表达的结果。（二）组织特异性基因与管家基因

管家基因是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的；e.g.,肌动蛋白、微管蛋白、组蛋白、核糖体蛋白、TAC循环的关键酶，etc.管家基因(house-keepinggenes)：

或称奢侈基因(luxurygenes)，是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能。e.g.,卵清蛋白、胰岛素、血红蛋白，etc.组织特异性基因(tissue-specificgenes)产物用于调节组织特异性基因的表达，起激活或者起阻遏作用。调节基因：

细胞分化过程是由一系列基因产物（regulatoryproteins）调控的。

i.e.,每个基因的表达都必须：在正确的细胞中；在正确的时间；对正确的信号产生正确的反应；产生正确的表达水平。问题：细胞是如何协调（coordinate）这一过程的？

（三）组织特异性基因调控的基本模式调控蛋白，如同单词和文章Limitedwordsunlimitedmeaning组合调控概念： 有限的少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化组合调控引发组织特异性基因的表达分化启动机制：在启动细胞分化的各类调节蛋白组合中，其中往往是只有一两种调控蛋白是起决定性的因子。这样，单一调控蛋白就有可能启动整个的细胞分化过程。体外培养的来自皮肤结缔组织的成纤维细胞转入关键性调控蛋白MyoD皮肤结缔组织的成纤维细胞表现出骨骼肌细胞的特征:如表达大量的肌动蛋白和肌球蛋白构成收缩器，并融合成肌细胞样的多核细胞等。

借助于组合调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与其它调控蛋白形成适当的调控蛋白组合，不仅可以将一种类型的细胞转化成另一种类型的细胞，而且遵循类似的机制，甚至可以诱发整个器官的形成。例子：果蝇眼形成的关键调控蛋白eyEy蛋白除了能启动细胞某些特异基因的表达，诱导某类分化外，其启动的某些基因本身可能又是另一些基因调节蛋白，它们进一步启动其他特异基因表达，诱导分化更多的细胞类型，形成由多种不同类型细胞组成的有序三维群体即导致器官形成。果蝇ey基因转入第三节影响细胞分化的因素

是指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性。

细胞的全能性(totipotency)：e.g.，受精卵、早期胚胎细胞；植物体细胞胚胎发生（plantsomaticembryogenesis）（基础、内因）动物细胞的全能性如蛙skin细胞核移植后发育成蝌蚪Dolly羊的诞生说明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性Dolly:Alambwithnofather

高度分化的动植物体细胞，在遗传背景（基因组DNA)和功能上均是全能的。多莉羊的克隆细胞核始终保持其分化的全能

胚胎干细胞（embryonicstemcell,ES细胞）

指从原始生殖细胞或着床前的内细胞团获得的一种具有多潜能性、可发育成为各种细胞、同时可保持不分化状态而持续生长的克隆细胞系。(胚胎)滋养层a.取自槐终止序妊娠院的胎哄儿的淋性器体官组碍织。人胚躲胎干修细胞卫的来驱源b.取自般体外谅受精炊胚胎弓囊胚复期内垄层细旬胞。c.通过帜体细愈胞核拿转移识技术叛获得胚泡用于臭制造因转基抹因动艳物受精是后第3.胡5天的掉囊胚骨髓多能造血干细胞，它可分化出十二种血细胞，但不能分化出造血系统以外的其它细胞。多能舅干细堡胞（st祝em风c帝el杜l）动物客细胞信随着贼胚胎展的发逮育，沸细胞旱丧失倾了发馆育成饿个体姿的能赤力，私仅具薪有分琴化成贱有限谋细胞脖类型馅及构唉建组街织的王潜能唉，这伶种潜刷能称造为多速潜能黑性。陡具有果多潜戚能性悦的细粥胞称欢为多助能干蜜细胞须。单能返干细模胞Mo恩no稀po踩te洁nt命ia探l妈st麦em训c泛el疾l终末久分化:由定避向干恶细胞妥最终靠形成采特化壳细胞肯类型箩的过掉程。只能突向一富种类旦型或脊密切激相关侄的两秘种类鹊型的传细胞筑分化魔。如井上皮病组织服基底治层的化干细稳胞。从全畜能性谈到多伯能性极，再六到单驾能性慈，最世后失塘去分钓化潜鲜能成驴为成牌熟定虾型的亡细胞个。干细胞来源胚胎干细胞（embryonicstemcells,ESC）成体干细胞：造血（骨髓）干细胞神经干细胞肝脏干细胞

……功能多潜能干细胞（pluripotentstemcells）定向干细胞（directionalstemcells）可以返定义者为一例类具折有分饰裂和灭分化暴能力岩的细婶胞。干细芬胞1．胞首外信必号分湿子对屋细胞佩分化筝的影竭响（二菠）影基响细衣胞分授化的关因素胚胎悄诱导:早期品胚胎杂发育狂过程助中，染一部升分细条胞会闸影响隙周围酿细胞烘使其呼向一及定方扮向分月化，抽这种匠作用因称近广端组怀织的伙相互议作用袄，也质称为级胚胎违诱导遣。近端销组织宣的相慨互作俗用是直通过念细胞变旁分充泌产杠生的钥信号蛙分子板旁泌郊素（蹲又称铺细胞搞生长龙分化旋因子掌）来污实现展的。眼的氧发生匆中本判身的嫩逐级壤诱导颗过程。正晃常情甩况下旺，早秀期的桐视泡耀诱导它与之速接触昏的外兄胚层戒上皮麦细胞源发育渠成晶掠状体怪，随争后在桶视泡半和晶剂状体据的共尖同诱散导下鸦外面虽的表听皮细良胞形雀成角衔膜。米如果著把早批期的蓬视泡差移植螺在头狂部的抱其它级部位厅，也包可诱齐导与昌之接钳触的慌外胚优层发猪育成耍晶状泥体。例证这种氧作用梦出现沈在发返育的钱晚期,激素年引起邀的反金应是约按预迹先决软定的罢分化热程序蓝进行闹的,其作容用主搏要是础引起插靶细街胞进狼行分责化。例如仇无尾纯两栖废类的超幼体等发育萍要经姐过一商变态沟阶段,在此房诚阶段疲中发惑生的颜变化谎有蝌猪蚪的条尾鳍斯和尾齿部被矩吸收,前后怨肢形凯成等贺。这返些变顶化与烤甲状阵腺分饮泌的察甲状练腺素仰有关己系。远距旁离细衡胞间拼相互桨作用立对细兄胞分滨化的魂影响截主要堆是通惕过激素来调练节的例如果蝇担成虫师盘的移滚植实赵验。果蝇语成虫容盘是秧幼虫腐体内热的未分精化的细阁胞团贴，决扭定成毒虫的踏腿、项翅、技触角矮和躯规体的危其他孕结构拖。将幼郑虫的毕成虫机盘一崇部分至进行匆移植锹实验错：移植晚到另首一幼高虫体谊内→仁按决丹定方滋向发刻育分歪化。成虫乘盘移统植到鲜成虫诱体内-果蝇波腹腔氏不断棍增殖遵保持蜡未分桌化状牢态，劫时间沟长达9年，志繁殖18即00代后减，再伴取出届移植葡到幼帝虫体薯内，壤当幼示虫变种态时映，被仇移植疏的成姥虫盘馅细胞糟仍发桂育成棒相应擦结构2.细胞蓬决定浴的稳搞定性溉和遗阵传性定义：是指伟一个酒细胞膏接受另了某被种指衔令，宫在发丧育中怒这一兄细胞放及其散子代县细胞冲将区阔别于盲其它言细胞时而分袭化成有某种歼特定漆的细千胞类追型，对或者通说在贱形态失、结逆构与译功能贤等分颠化特米征尚竟未显卡现之端前就筝已确亭定了别细胞池的分鹿化命胆运。正反作馈途撞径（po包si谢ti叔ve剑f秤ee岩db鸡ac粪k亦lo然op）即猎细胞班接受边信号冈刺激盲后，活化古转录状调节肤因子爆，该庆因子哈不仅房诚诱导虹自身狼基因累的表得达，还诱瞧导其绘它组死织特朴异性竭基因妻的表载达本质：特热定的将基因悠表达恋谱式仁在细插胞增鹿殖过词程中礼的传五递。b.染色咏体结手构变身化（DN售A与蛋悟白相立互作殖用）歼的信竞息传秀到子月代细肿胞染色幅质构样型（e.京g.屑,常染劲色质饱和异忙染色近质）3.受精叨卵细县胞质摄的不撇均一仙性对枝细胞搂分化稍的影首响动物浙卵细丈胞中虫贮存劲有大熊量mR屑NA，呈旨非均扬匀分头布；细胞跃分裂文时胞朴质不昌均等牛分配倒，子尚细胞惯所得漆胞质崇成分棚不完澡全相搭同。细胞移所处傍的位使置不后同对罪细胞芳分化图的命键运也帜有明梯显的士影响须。实彼验证仙明，沸改变府细胞叙所处袭的位猜置可仅导致堡细胞快分化小方向衔的改央变，酱这种至现象唐称位独置效吐应。“位置液信息”是产累生效烟应主糠要原桶因。4.细胞伤位置熔效应所谓辫位置喷信息纵，即好各细液胞群狭或组淹织，虾接受鉴所处亲的空恐间位闸置的根发育侵指令解。其中屡典型脊的例鞭子是溉许多忙爬行锻动物货，如美蜥蜴叉类的A.窑ag裙am爷a，E.原ma格cu妙la声ri民us，它铅们在根较低脉温度还条件翻下（24度）搏全部故发育水为雌刃性，苏而温额度提追高（32度）妄则全惰部发务育为益雄性迈。龟扒类的T.樱gr画ae若tt这a，C.忽ca督re鼓tt蛇a又出卧现相具反的迹情况愉，即件在较蛙低温钱度条慨件下励全部胁发育戚为雄亦性，刻而温块度提宗高则略全部拉发育注为雌道性。另外细，有纸一种器蜗牛婚类的腰软体兄动物Cr衡ep被id割ul仓a，它冤们的叙性别患决定质取决围于个里体间排的相随互位疯置关撞系，召在它掘们形誉成的呢上下御相互歼叠压梅的群净体中矩，位筑于下春方的叙个体缸发育菌为雌更性，温而位柳于上凳方的免个体继发育搅为雄钓性。口人们作对于洞环境肾影响简性别地的机置制还短不清皇楚.5．环分境对朗性别望决定煤的影凳响环境基因表达细胞分化性状癌细惭胞（ca乏nc浪er陡c于el驾l）肿瘤山（tu圆mo宝r）在右致瘤厉因素爷作用疯下，与细胞态在基歪因水窝平上赴失去锦对其商生长扶的正反常调恳控，跟导致窜异常荒增生裂。良性瓣肿瘤骆：生添长缓趴慢，剑与周获围组兴织边给界明戏显。恶性冈肿瘤英：癌个症(ca毛nc隶er)，生税长快连、具戚有迁筛移性丢。肿瘤沟组织熔由实勉质和脏间质星两部侵分构腥成，劲实质机是肿管瘤细构胞，略间质究由结宿缔组园织和则血管帆组成蔑。第一素节癌细茄胞的指主要即特征HeLacancercells1.细胞穴生长兰与分今裂失替去控明制，质具有傍无限然增殖缺能力迫。2.具有义浸润杠性和刻扩散测性，酸癌细问胞失铲去与再细胞隔间和霜细胞罢外基给质间班的连悼接，这易于穗从肿苏瘤上淹脱落筛。许拌多癌赵细胞促具有稻变形级运动称能力真，并待且能歇产生刚酶类禾，使嗓血管怠基底鸦层和汤结缔鼻组织叨穿孔咸，使散它向区其它捉组织已迁移滋。3.细胞勿间相安互作贷用改善变--耐--芳--接触菌抑制职丧失扑和锚泡定依彼赖性位丧失5.染色毛体非箭整倍盘性4.亿m牺RN俱A的表攻达谱亿及蛋鼠白活社性改内变在分由化程棕度上日癌细疤胞低哨于良旅性肿速瘤细逐胞，改且失迫去了袜许多芒原组木织细问胞的买结构煮和功粗能。托常表刊达一陪些胚称胎细眯胞表搞达的气蛋白扛。Pa系nc徒re衫as赛c烫an奋ce终r癌症丛产生眯是基峰因突摩变积阅累和叼自然羽选择始的结莫果癌症亲主要娱是体革细胞鄙突变给产生脑的遗记传病拉，涉励及到文两大欣类与逼细胞克增殖送相关撞的基发因的斑突变死。原癌检基因鹿（pr督ot仆o-坦on亏co豆ge培ne）：是细劣胞的景正常淹基因阀，它唐们编奏码的协蛋白煎质是维去持正常穷细胞生命欲活动纯所必纽奉须的级，通常窄参与即细胞否的生谊长与护增殖传的调卖节。轧原癌举基因夫突变换后成坑为促产癌的癌基陈因，导补致细女胞癌邮变，也春称为细胞箭癌基烦因(c删el邻lu察la迫r敌on爆co借ge动ne，c-宾on脸c)。第二血节癌基肥因与蒜抑癌艇基因原癌雅基因闹产物股：生长概因子生长殃因子熄受体信号冻转导蹲组分细胞斜凋亡剩调节进蛋白转录牵因子有些昨癌基座因编怀码活写性过锹度的沾受体坡或活以性过桃强的澡细胞门内信纪号转最导蛋恼白，予它们添可在塘没有怨外源施信号规的情渴况下蒜促使门细胞宝过度沃增殖鼻而癌邮变.原癌绑基因虏突变:举Ga辉in慈-o鼻f-坊fu束nc趟ti腥on鱼m财ut妨at劝io败nsBc叮l-2演o迟nc尊og锡en尽e:Pr蒸ev处en触t猛ap偷op华to桃si工sRa泼son池co犹ge贺ne秩:Re论ta暴in严b梳in哗d究GT村P2.抑癌食基因是一转类抑喂制细曲胞过贪度生蔬长、绑增殖守从而填遏制脱肿瘤吴形成退的基臭因，日也称谜为抗酿癌基助因。抑癌应基因的丢矮失或无失活面可能畜导致朽肿瘤估发生毁。抑癌盆基因滩的产怜物：①转膀录调杂节因便子，陷如Rb、p5雾3，②负书调控它转录恋因子炉，如WT，③周卷期蛋杨白依斧赖性倍激酶茄抑制餐因子副（CK率I），支如p1亦5、p2个1④信号浆通路要的抑请制因匹子，照如ra互s轿GT进P酶活隐化蛋铸白GA想P⑤能DN泉A修复止因子荒，如BR刑CA膊1、BR嗓CA划2RB基因动即成蝴视网斜膜细删胞瘤本基因毒，为济视网旷膜母竞细胞肃瘤易矮感基娇因，日基因准转录羽产物汽约4.钳7k节b，产绢物为92泛8个氨丘基酸贼组成养的蛋泥白质锤分布冤于核纸内，相是一祝类DN顾A结合椅蛋白昌。Rb蛋白忘的磷程酸化地／去希磷酸逆化是逼其调志节细剪胞生仍长分巡寿化的脱主要翻形式贸，在膜细胞叫周期岸的G。、G1期，旱它表似现为稠去磷反酸化丹，在G。、S、M期则胁处于盖磷酸容化状离态。RB基因(R蜘et铸in祖ob爬la遭st印om顺a惠ge伴ne漏)抑癌站基因万的突状变是命隐性尸的。Rb秋b给in毅d侧wi