儿童肺功能及气道非创伤性炎症指标系列指南：呼出气体一氧化氮监测

儿童肺功能及气道非创伤性炎症指标系列指南(七)：呼出气体一氧化氮监测〔〕一氧化氮(NO)是机体产生的一种生物调整因子，在多种生理和病理环节中发挥重要作用[1NO是左旋精氨酸在气道中被氧化成左旋瓜氨酸后形成的一种有活性的自由基气体。人体内的一氧化氮合酶(NOS)大致分为3类[2]：内皮型(eNOS)、神经细胞型(nNOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。eNOS和nNOS为钙依靠性构造性表达，在正常生理条件下存在；iNOS为非钙依靠性诱导性表达，在确定条件下经诱导才会产生。当气道炎症发生时，iNOS的表达水平明显增高，其主要在气道上皮细胞和支气管中表达水平较高但在肺组织与肺部巨噬细胞中几乎无表达[3]在支气管哮喘(简称哮喘)患者的气道上皮细胞中检测到iNOS的表达[4]，并且在哮喘急性发作的患者，可检测到气道上皮iNOS的过度表达及精氨酸活性的增高[5]。哮喘患者呼出气一氧化氮 (fractionalexhalednitricoxide，FeNO)水平较高说明NO在哮喘的发病机制中具有确定作用[6]。美国胸科协会(ATS)指南推举：在哮喘患者中使用FeNO监测患者的气道炎症，指导哮喘的诊断和治疗[7]。哮喘有几类炎症表型，通常分为嗜酸性粒细胞性、嗜中性粒细胞性、混合型及寡粒细胞性[8的治疗方案[9,10,11]。FeNO与嗜酸性粒细胞性气道炎症水平相关，并且气道嗜酸性粒细胞性炎症水平与类固醇药物治疗反响间存在相关性，因此，FeNO与嗜酸性粒细胞性炎症的相关性使其不仅可以作为嗜酸性粒细胞性炎症的间接指标，更可以作为反映类固醇治疗效果的指标[12,13,14,15,16,17,18]。测定方法1.1 操作方法与质量把握1.1 操作方法与质量把握2023ATS(ERSFeNO依据此流程得到的检测结果重复性好，受外界因素的影响小，美国食品药品监视治理局(FDA)批准的临床检测FeNO的仪器均承受此方法。目前FeNO检测多承受电化学原理的检测方法，由于化学发光法额外需要标准NOFeNO5min排空肺部气体，然后用嘴紧含NO测定仪的口器(含过滤器/滤菌口器)，用力吸气达肺总量(TLC50mL/s(±5%10s(为清空气道腔并到达平台期，12岁以下儿童至少需要呼气4s，12岁以6s3sNOppb(十亿分之一)表示。1.2 FeNO联机检测方法是目前临床通用的检测方法，也是国际上FeNO的方法。其他尚有脱机和潮气检测方法，但由于这些方法的质量把握困1.2 FeNO深呼气：患者进展深呼气，尽量排空肺部气体。(2)口含一次性细菌过滤器及NO过滤器深吸气：用嘴唇包裹一次性细菌过滤器，并通过NOTLC(3mL/s的流速通过过滤器对测试仪器内进展匀速呼气：中途不行再进展吸气动作。成人需要缓慢平稳地呼吸10s，身高130cm以下儿童假设不能1.3 评价指标完成10s，可尝试6s6s模式的结果需慎重解释，目前此模式多用于科研。1.3 评价指标1.4 留意事项美国儿童及成人的FeNO正常参考范围分别为5～20ppb和5～25ppb，建议界值分别为20ppb和25ppb[7,19]。我国一项临床多中心争论结果显示，安康儿童(<15岁)及成人的FeNO界值分别为5～24ppb5～30ppb24ppb30ppb。1.4 留意事项1.5 离线法测定FeNO的测量应在室内进展，室内环境空气中NO水平会影响检测结果(要求环境空气中NO含量<5ppb4h内禁酒精类食物，2h1h试过程中吸气及呼气应连续进展，不行屏气及停顿[20]。(2)以下因素可使FeNO水平增加：进食含硝酸盐食物和药物、L－精氨酸、吸入β受体感动剂、特应质(atopy)等。以下因素可使FeNO水平降低：吸入或口服糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、肺功能测定、诱导痰检测、支气管激发试验及奥马珠单抗等。性别、月经期、咖啡因等对FeNO有无影响，目前意见尚不统一[19,21,22]。1.5 离线法测定ATS/ERS2023FeNO，需要通过接驳于采集装置吸气臂的NO洗涤过滤器或通过一个不含NO的空气储存1.6 FeNO的潮气呼吸法测定袋中吸气，要求患者用口吸气至TLC，然后不得屏气，马上在确定呼气阻力下进展一次缓慢的呼气动作，呼出的气体进入特地的储存袋，并收集。流速恒定是首选的脱机方法，受检儿童通过一个呼吸咬嘴向一个承受不会NO5cmH2O(1cmH2O＝0.098kPa)的口腔阻力下呼气引起软腭闭合，从而防止来自鼻腔气体的污染。但是不管如何，离线的检测也是来自屡次呼吸的平台期采样而不是连续一次的呼吸采样。后续的争论觉察，与在线方法相比，离线检测与环境NO有显著相关性，同时，离线方法的各争论地点的样本存在显著差异，说明储存和运输过程中尚有未被觉察的影响因素[23]。由于离线方法的争论尚不完善，所以对于离线方法应慎重使用。由于局部婴幼儿协作联机检测存在确定困难，有争论者尝试，使婴幼儿吸入4ppbNO的标准气体后，通过面罩—储存袋收集气体，然后进展分析。但是所收集的1.6 FeNO的潮气呼吸法测定FeNO50mL/s但对于<4岁的儿童来说，存在相当大的困难，但是这个年龄段的需求照旧Wildharber等[24]改进了提高容量快速咽喉压缩技术以保证获得稳定的流速。但这需要麻醉，费时费力，只能用Baraldi等[25TLC。Fuchs26]比较了潮气呼吸法和一口气呼吸法，觉察有很好的相关性，但仅有中等程度的全都性。vanMastrigt等[27]改进了方法，承受外部的流速把握和2个单向阀门进展测试，获得了显著的稳50mL/s50mL/s全都性问题。因此，FeNOFeNO2.1 2.1 FeNO在评估气道炎症水平中的价值2.2 FeNO在哮喘诊断及鉴别诊断中的价值FeNO水平与气道炎症相关：FeNO水平在未把握的嗜酸粒细胞性哮喘患者中上升，糖皮质激素治疗后下降，并且与痰中的嗜酸性粒细胞计数及气道高反响呈正相关[28]。因此FeNO测定可用于区分气道炎症类型[29]。在已使用过糖皮质激素(吸入或全身)的严峻难治性哮喘病例中，嗜酸性粒细胞性严峻难治性哮喘患者FeNO水平(均值67.3ppb)较非嗜酸性FeNO20.4ppbFeNO可以用于推断严峻难治性哮喘患者的哮喘炎症亚型，且其结果不受患者是否已使用了糖皮质激素的干扰[17]。故FeNO可作为一项用于推断哮喘儿2.2 FeNO在哮喘诊断及鉴别诊断中的价值目前，哮喘的诊断仍需要综合多种因素，尚无一项单独的检验技术可以成为确立或除外哮喘诊断的金标准。传统的哮喘诊断方法包括患者的病症、体征、肺功能测试、对激素治疗的反响及气道高反响测定等。而对于儿童来说，病症描述的可信度有限，且对肺功能测试及气道高反响测定的协作度差，于是FeNO测定显得更为简便可行。而且，嗜酸性粒细胞性哮喘占儿童哮喘的绝大局部，而FeNO在此类哮喘患儿明显增高。故可觉察诊断为哮喘的儿童比有相像病症但非哮喘儿童的FeNO水平更高，提示FeNO30]。确诊哮FeNOFeNO平较低；但在过敏体质患儿中，也有28%的患儿FeNO水平低于22ppb[31]。应用FeNO从慢性咳嗽患儿中诊断咳嗽变异性哮喘(CVA)的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.94，最正确界值点为25.5ppb，诊断CVA的敏感度为84.0%，特异度为94.3%[32]。2023年ATS的FeNO指南[7]推举在嗜酸性粒细胞性哮喘的诊断中使用FeNO英国国家卫生与安康护理优化署(NationalInstituteforHealthand诊断流程。对于5～16岁肺功能正常以第1秒用力呼出量/用力肺活量(FEV1/FVC)≥70%)的患者，FeNO气峰流速(peakexpiratoryflow，PEF5～16岁肺功能特别(FEV1/FVC<70%FeNOPEF33]。者间无统计学差异，但过敏性咳嗽患者的FeNOCVA与哮喘患者，可用于鉴别过敏性咳嗽与CVA[34]。FeNO水平与诱导痰嗜酸性粒细胞比例在哮喘与非喘息性嗜酸性粒细胞性支气管炎患者中显著上升，且呈良好相关性，可用于在非喘息性慢咳患者中鉴别出非喘息性嗜酸性粒细胞性支气管炎患者[35]。FeNO在评价嗜酸性粒细胞性气道炎症时需考虑是否合并胃食管反流，尚未见证据说明不合并气道炎症的胃食管反流引起FeNO水平上升，在合并胃食管反流的慢性咳嗽患者中，FeNO更特异性地关心诊断嗜酸性粒细胞性气道炎症(灵敏度为66%，特异度为100%)，而对于不合并胃食管反流的慢性咳嗽患者，FeNO关心诊断的特10029%)[36]。FeNO喘炎症类型的工具，更快速提示诊断的方向。同时，联合其他指标可更合理地进展哮喘的诊断和鉴别诊断。2.3 FeNO用于推断吸入糖皮质激素治疗的反响性及依从性糖皮质激素是治疗儿童哮喘的一线用药，然而并非全部的患儿都会对糖皮质激素治疗产生反响，FeNOFeNO(>47ppb)的患者对于激素治疗的反响FeNOFeNO(>47ppb)较初始的其他指标(如峰流速、舒张试验、气道高反响)对糖皮质激素治疗的反响性有更好的推想价值[37]。有着初始高FeNO水平(>25ppb其对吸入糖皮质激素(ICS)治疗的效果明显优于白三烯拮抗剂[38]。FeNOFeNOICSFeNOICS其他药物治疗。ICS治疗的依从性是哮喘能否得到良好把握的关键。由于FeNO能够ICSFeNOICS39,40FeNOFeNO性，从而有利于哮喘到达良好把握[41]。对于难治性哮喘，FeNO同样可以在特定的条件下作为患者用药依从性好或不好的评判指标；依从性好的患者的FeNOICSFeNOICS性[42]。ATS建议[7]：FeNO的测定可能提示其他未知的皮质类固醇治疗了其在监测患者依从性及监测患者对此类治疗反响时的有用性。对于无病症患儿，FeNO≤35ppb可提示依从性良好，FeNO>35ppb可提示依从性可能较差；对于有病症患儿，FeNO>20ppb在哮喘炎症亚型的激素反响性争论觉察，总体争论人群中，FeNO增高的患者激素有效性显著增加。以2%诱导痰嗜酸性细胞作为标准，非嗜酸性细胞炎症类型的哮喘伴随FeNO上升的患者，对激素反响性也增高，最正确截断值为32ppb[43]。因此，无论患者是否存在嗜酸性细胞类型的炎症，较高的FeNO水平可以用来推断激素的反响性。ATS推举FeNOICS1)[7]。1FeNOTableTable1FeNOFeNOassessingtheeffectivenessofinhaledcorticosteroid2.4 FeNO用于评估哮喘把握水平和推想哮喘急性发作哮喘的把握水平分为完全把握、局部把握、未把握3种状况，其评价指标为白天/平与急性发作次数[44]。FeNO作为气道炎症客观的评价指标，可结合以上评价指标关心评估哮喘把握水平。FeNO(<20ppb)的哮喘儿童比FeNO水平高(≥20ppb)的哮喘儿童有更好的肺功能结果及更好的哮喘把握水平[更高的哮喘把握测试评分表(ACT/C－ACT)评分][45ATS建议[7]：FeNO可用于评估气道炎症把握与否对患者哮喘把握状况的影响，尤其是存在其他影响因素时(如鼻窦炎、焦虑、胃食管反流、肥胖、持续性过敏原暴露)。ATSFeNO2)[7]。2FeNO推断气道炎症上升水平TableTable2FeNOassessingtheairwayinflammation关于FeNO是否可以推想哮喘急性发作，ATS提示[7]：无论FeNO检测显示的特定潜在炎症信号如何，FeNO的检测值似乎总能够反映个体对过敏原或其他激发剂的反响与不断进展的嗜酸性粒细胞性气道炎症/气道高反响性之间的动态相互关系。FeNO300%可预报1β2(SABA)的可能性及急性发作的风险[46]。FeNO≥28ppbFEV1≤76%的临床稳定哮喘患者有85%的比例有可能在将来消灭哮喘急性发作，而FeNO≤28ppbFEV1≥76%的哮喘患者在将来消灭哮喘急性发作的可能性几乎为零[47]。故FeNO可以作为推想将来哮喘急性发作的检测指标之一。ATS推举用FeNO3)[7]。3FeNO推断气道炎症马上失去把握标准TableTable3FeNOassessingthelosscontrolstandardofairwayinflammationsFeNO用于指导哮喘治疗方案调整我国儿童哮喘防治指南[44]和全球哮喘防治创议均指出，对应用把握治疗方案的哮喘患者进展定期评价，确定哮喘把握水平，并准时调整治疗方案，是进展长期治理获得哮喘良好把握的主导策略。哮喘把握水平评估主要是基于对病症和气流受限程度的临床评价，尚不能供给直接反映气道慢性炎症的生物学标志。FeNO直接反映了哮喘的气道炎症，可更加准确地ATSFeNO胞气道炎症水平分为3级[7]：<20ppb为炎症可能性小或炎症把握良好，ICS可以减量或停药；20～35ppb为气道是否存在炎症需结合临床或炎ICS剂量或结合临床慎重考虑；>35ppb为气道炎症持续存在或炎症未把握，ICS抵抗或ICS剂量缺乏。向莉等[48]对不FeNO<20ppb为低水平、>35ppbFeNO34(44%FeNO>35ppb24(28%17(27%)。这对哮喘患儿治疗方案的调整具有确定的指导作用，在未把握组患儿中，有更多的患儿FeNO水平位于高水平，提示需要分析其可能的缘由：ICS依从性不良、吸入方法错误，对于此类患儿，在订正依从性和吸入技术后，临床随访和FeNO持续分析FeNO处于高水平范围，提示以增加ICS剂量为主导的升级治疗方案可能作为首选；对于FeNO处于低水平的未把握或局部把握患儿，其治疗方案的调整可能需要考虑除了增加ICS剂量之外其他的升级治疗方式，包括联合长效β2FeNO的把握患儿，在降级治疗方案的调整时则需要慎重。FeNOFeNO可推想哮喘的气道炎症类型及糖皮质激素治疗的反响性。常规临床指标