药品冷冻干燥的GMP工艺验证

可编辑可编辑精品精品第七章GMP工艺验证第一节GMP对药品工艺验证的要求GMP1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。2质量掌握方法、主要原辅料、主要生产设备等发生转变时，以及生产肯定周期后，应进展验证。3、应依据验证对象提出验证工程、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核批准。4、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。5、药品生产过程的验证内容必需包括：空气净化系统工艺用水及其变更设备清洗主要原辅材料变更灭菌设备和药液滤过及灌封〔分装〕系统〔适用于无菌药品生产过程的验证〕其次节 药品冷冻枯燥的GMP验证方案以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案”为例，来说明药品冷冻枯燥的GMP一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案1、方案起草审批设备名称设备编号验证方案编号起草 姓名日期起草人审核 姓名日期质管部长批准姓名日期验证委员会主任2、验证人员名单部门姓名生产治理部质量治理部设备动力部验证小组组长、概述冻干粉剂培育基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可，在此根底上，对外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进展全面验证，证明整个生产系统能够生产出符合质量标准的产品。程能进展严格的掌握，生产工艺具有良好稳定性，产品质量符合本公司内控标准。本方案在车间试产的前三批产品的生产过程中实施。、生产工艺流程图(见附页)、相关文件文件名称生效时间外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉工艺规程外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉质量标准外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉检验操作规程外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉中间产品检验操作规程纯化水检验操作规程注射用水检验操作规程无菌检查法标准操作规程外表微生物监测标准操作规程手部微生物监测标准操作规程冻干粉针生产过程质量监控标准操作规程注射用无菌粉末装量差异检查法标准操作规程注射用无菌粉末澄明度检查法标准操作规程标签质量标准使用说明书质量标准纸盒质量标准纸箱质量标准物品进诞生产区标准操作规程原辅料领用标准操作规程物料称量标准操作规程盒签打印标准操作规程稀释除菌岗位标准操作规程洗瓶岗位标准操作规程灌装岗位标准操作规程冻干岗位标准操作规程轧盖岗位标准操作规程包装岗位标准操作规程洗刷岗位标准操作规程蒸汽灭菌标准操作规程干热灭菌标准操作规程一次性手套使用标准操作规程微过滤器标准操作规程微过滤器清洗标准操作规程超声波洗瓶机标准操作规程超声波洗瓶机修理保养标准操作规程超声波洗瓶机清洁标准操作规程半加塞灌装机标准操作规程半加塞灌装机修理保养标准操作规程半加塞灌装机清洁标准操作规程轧盖机使用、清洁、维护保养标准操作规程喷雾剂灌装旋盖机标准操作规程喷雾剂灌装旋盖机修理保养标准操作规程喷雾剂灌装旋盖机清洁标准操作规程净化热风循环烘箱标准操作规程净化热风循环烘箱修理保养标准操作规程净化热风循环烘箱清洁标准操作规程纯蒸汽灭菌柜标准操作规程纯蒸汽灭菌柜清洁标准操作规程纯蒸汽灭菌柜修理保养标准操作规程冷冻枯燥机标准操作规程冷冻枯燥机修理保养标准操作规程冷冻枯燥机清洗标准操作规程贴标机修理保养标准操作规程贴标机标准操作规程折纸机使用、清洁、维护保养标准操作规程喷码机标准操作规程、外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件验证产条件，从而保证用该生产线生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司的内控标准。原辅材料确认：全部的原辅材料必需符合内控质量标准。工程合格标准实际状况bFGF原液符合内控质量标准人血白蛋白符合内控质量标准甘露醇符合内控质量标准注射用水符合内控质量标准偏差：结论：日期：检查人：复核人：生产人员工程合格标准实际状况全部生产人员已承受无菌生产标准操作规程培训稀释过滤人员手卫生检测合格灌装人员手卫生检测合格偏差：结论：日期：检查人：复核人：主要生产设备设备名称合格标准实际状况超声波清洗机设备验证方案已执行并得到认可灌装加塞机设备验证方案已执行并得到认可微滤器滤芯清洁，起泡点试验合格，已灭菌冷冻真空枯燥系统设备验证方案已执行并得到认可空气净化系统工程合格标准实际状况制剂净化空调系统验证已执行并得到认可100精滤层流罩符合100偏差：结论：日期：检查人：复核人：注射用水质量取样点合格标准实际状况洗瓶间符合注射用水质量标准稀释过滤室符合注射用水质量标准洗涤间符合注射用水质量标准偏差：结论：日期：检查人：复核人：清场检查工程合格标准实际状况稀释过滤室房间清洁，无任何前一批生产的污物洗烘间房间清洁，无任何前一批生产的污物超声波清洗机设备清洁，无任何前一批生产的污物净化热风循环烘箱腔室、搁板光滑，无尘粒纯蒸汽灭菌柜腔室、搁板光滑，无尘粒灌装室房间清洁，无任何前一批生产的污物灌装加塞机设备清洁，无任何前一批生产的污物轧盖间房间清洁，无任何前一批生产的污物轧盖机设备清洁，无任何前一批生产的污物偏差：结论：日期：检查人：复核人：灭菌工艺工程合格标准实际状况卫生级蒸汽灭菌柜验证方案已执行并得到认可灭菌程序121℃，30净化热风循环烘箱验证方案已执行并得到认可灭菌程序250℃，1偏差：结论：日期：检查人：复核人：生产工艺文件工程合格标准实际状况现行处方及工艺规程已批准并正确签发生产指令清楚、明确、充分标准操作规程正确简洁易行，不易引起误操作偏差：结论：日期：检查人：复核人：、工艺过程验证目的：证明并保证由此工艺过程生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准，尤其是符合无菌性、装量掌握标准。稀释过滤物料传递净化【工艺过程】物料在物料解包净化室按《物料进入生产区标准操作规程》解包、净化后放入传递柜。【验证方法】验证人员按《人员进入干净区操作规程》进入万级走廊，目检净化后物料内包装外表清100cm2一个取样点取样依法培育，检查培育结果，记录下表。掌握工程标准实际状况目测净化后物料内包装外表清洁、无尘粒、无污迹物料内包装外表微生物取样点平均菌落数<2偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：备料【工艺过程】按《稀释过滤岗位操作规程》预备好配料用具，做好原液解冻工作，依据工艺规程计算并称量好各种物料。【验证方法】配料人员备料完毕，验证人员按下表掌握要求逐项检查并记录。掌握工程标准实际状况原液解冻30±1℃水浴物料称量准确，操作者、复核者均签名备料完毕物料存放符合定置要求备料完毕物料台帐账目清楚、经手人签名物料洒落状况不得有洒落现象偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：稀释【工艺过程】配料人员按《稀释过滤岗位标准操作规程》及工艺规程进展制品稀释。【验证方法】验证人员按下表验证工程分别进展验证，记录验证结果，并取样检测。验证工程标准验证结果时间掌握从原液解冻至签名稀释完的时间<4hr稀释液外观无色澄明液体偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：药液精滤【操作过程】操作人员按《稀释过滤岗位操作规程》及《微滤器标准操作规程操作规程》进展药液精滤。【验证方法】验证人员按下表掌握工程检查精滤过程并抽检滤液质量。掌握工程标准实际状况使用前滤器起泡点压力不小于0.40MPa滤器使用前121℃，30分钟蒸汽灭菌滤液质量活性标示量的150－200%澄明度符合工艺要求含菌量<0/ml使用后滤器起泡点压力不小于0.4MPa稀释过滤操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：西林瓶洗烘【工艺过程】洗瓶人员按《洗瓶洗塞岗位操作规程》和《超声波洗瓶机标准操作规程烘箱标准操作规程》完成西林瓶的洗烘。掌握工程标准实际状况洗瓶机的操作参数符合工艺要求清洗后瓶子澄明度符合工艺要求瓶子的灭菌温度250℃灭菌时间1洗瓶烘瓶操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：【验证方法】验证人员检查各步操作参数，从每盘取样3瓶，检查瓶子澄明度，记录检查结果。胶塞清洗【验证方法】验证人员检查各步操作参数，取最终一次注射用水检查其澄明度，记录检查结果。灭菌100掌握工程标准实际状况纯化水清洗次数3注射用水清洗次数3胶塞最终洗水澄明度符合工艺要求灭菌程序121℃，30胶塞无菌检查无菌胶塞清洗与灭菌操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：灌装【工艺过程】按《灌装岗位操作规程》和《半加塞灌装机标准操作规程》进展药液灌装。【验证方法】验证人员按下表掌握工程检查灌装过程并抽检灌封质量。掌握工程标准实际状况装量1.0±0.02ml半加塞高度胶塞两侧孔露在瓶口上沿澄明度符合工艺要求灌装操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：冻干工艺验证工程合格标准实际状况冻结速度从常温至－40±21.5小时升华枯燥阶段品温掌握开头升华时机－40±21小时-40－-252℃-25－-151.5℃-15℃－0℃每半小时升2.5℃升华时间10二次枯燥品温掌握0℃－36℃70℃升至36℃36℃±13冷凝器温度掌握开头降温时间前箱温度达－40±2℃升华阶段<-45℃二次枯燥阶段<-45℃保温阶段<-45℃真空度的掌握开头抽真空时间冷凝器温度达-45℃10Pa1升华阶段前箱<10Pa二次枯燥阶段品温<5℃时，前箱<10Pa，品温＞5℃时，前箱20±2Pa保温阶段前箱<10Pa压塞前箱≤30Pa枯燥终点确实定压力上升＜5Pa/min压塞压力4MPa冻干操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：检查人：复核人：轧盖【工艺过程】按《轧盖岗位操作规程》和《轧盖机标准操作规程》进展轧盖。【验证方法】验证人员按下表掌握工程检查轧盖过程并抽检轧盖质量。掌握工程标准实际状况全开铝塑组合盖的处理121℃，30分钟蒸汽灭菌轧盖质量紧固，平坦轧盖操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：、包装过程验证目的：证明冻干粉针生产线包装系统生产要素及工艺过程符合外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉包装生产的工艺条件，从而保证在此条件下包装的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准。清场检查工程合格标准实际状况灯检室房间清洁，无任何前一批生产的污物灯检台设备清洁，无任何前一批生产的污物贴签室房间清洁，无任何前一批生产的污物贴标机设备清洁，无任何前一批生产的污物喷码机设备清洁，无任何污物包装室房间清洁，无任何前一批生产的污物包装台设备清洁，无任何前一批生产的污物偏差：结论：日期：检查人：复核人：贴签与喷码每隔15分钟抽检一次产品贴标质量及包装盒喷码质量工程合格标准实际状况贴标质量标签批号清楚正确，贴签位置正确喷码质量 字体清楚正确，喷码位置适宜偏差：结论：日期：检查人：复核人：包装每隔半小时抽检一次灯检中间产品的澄明度。每隔半小时抽检一次包装中间产品。工程合格标准实际状况澄明度检查符合工艺要求标签印字质量清楚、正确包装内容物检查符合工艺要求偏差：结论：日期：检查人：复核人：物料平衡审核产成品物料平衡审核包装材料的物料平衡工程允许偏差实际状况灌装数3%冻干数0%轧盖数1%外检数1%贴标数1%标签1%包装数1%小盒1%说明书1%中盒0%装箱单1%大箱0%偏差：结论：日期：检查人：复核人：、产品质量验证标准。质量保证复核工艺过程中QA检查结果是否正确并记录成正式文件。审核全部的分析检验过程是否按标准操作规程进展。审核全部生产工艺过程中QA检验结果是否在规定标准范围内。工程合格标准实际状况QA文件全部完整正确检验方法全部的检验方法均按标准操作规程进展检验结果全部的检验结果均符合标准要求偏差：结论：日期：检查人：复核人：产品的最终检验取样进展成品检验，审核检验报告工程合格标准实际状况检验结果检验结果均符合内控标准要求偏差：结论：日期：检查人：复核人：二、验证报告2023年11月22日，生产工艺验证小组依据已批准的“V-2-201-01”验证方案，进展了外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉制剂生产全过程的工艺验证工作，现将验证工作报告如下：验证方案实施说明验证方案在实施过程中未做修改。验证方案各项性能指标在验证过程中未做变动，误差在允许范围内。验证结果生产工艺的资料和文件符合GMP的治理要求。生产过程中的各种标准操作规程正确易行，不会引起错误操作。冻干粉针剂生产线的生产要素〔人员、环境、设备、文件等〕满足生产工艺的无菌灌装要求。三批产品生产的冻干工艺和冻干设备运行稳定，冻干制品的外观色泽，水分含量，澄明度等均符合内控质量标准。三批产品生产过程的物料