氟尿嘧啶大肠癌术中应用专家共识

专家组成员结直肠癌术中缓释型氟尿嘧啶腹腔内化疗共识专家组2011年1月，上海蔡三军（组长）复旦大学附属肿瘤医院陈锦先上海交通大学附属仁济医院李继坤上海第一人民医院王强（执笔）第二军医大学附属长征医院赵任上海交通大学附属瑞金医院当前第1页\共有43页\编于星期三\6点全球结直肠癌发病情况结直肠癌新发病例数约120万居常见恶性肿瘤发病率第二位，结肠癌占60%，男性排第三位，女性排第二位；死亡率排第四位。结直肠癌的发病率一直呈上升趋势，发展中国家结肠癌的发病率上升更明显WHOIARC2008当前第2页\共有43页\编于星期三\6点中国常见恶性肿瘤新发病率和死亡率当前第3页\共有43页\编于星期三\6点结直肠癌复发转移的形式2000年日本大肠癌研究会5826例病人统计结果直肠结肠当前第4页\共有43页\编于星期三\6点国内外研究概况1、腹膜播散的主要形式临床转移—腹膜癌结节（或腹膜种植）亚临床转移—游离癌细胞当前第5页\共有43页\编于星期三\6点临床转移—腹膜癌结节预后差、终末阶段中位存活时间约6个月6months-Chuaetal,Cancer，1989（n=100）5.2months-EVOCATE,Cancer，2000（n=1100）7months-Jayneetal,BrJSurg，2002（n=349）治疗手段减瘤手术腹腔温热灌洗及术后早期腹腔化疗全身化疗治疗效果不佳，中位生存时间无明显提高当前第6页\共有43页\编于星期三\6点减瘤手术+术中腹腔内化疗或温热化疗对腹膜癌结节的治疗作用？

CytoreductiveSurgeryandIntraperitonealChemotherapyforPeritonealCarcinomatosis当前第7页\共有43页\编于星期三\6点SurgicalTreatmentofCarcinomatosis

ofColorectalCaOrigin当前第8页\共有43页\编于星期三\6点CompletenessofCytoreductionScoreNetherlandsR-1–absenceofresidualtumorR-2a–residualtumor,nonoduleslargerthan2.5mmR-2b–residualtumor>2.5mmSugarbaker当前第9页\共有43页\编于星期三\6点Verwaaletal,JClinOncol2003aggressivecytoreductionincombinationwithHIPEC(MMC,41-42°C)当前第10页\共有43页\编于星期三\6点Randomization105patientsPalliativeChemotherapy51patientsExperimentalArm54patientsHIPEC49patientsstandardadjuvantchemo33patientsstandardchemotherapy44patientsVerwaaletal,JClinOncol2003当前第11页\共有43页\编于星期三\6点OverallSurvivalVerwaaletal,JClinOncol2003当前第12页\共有43页\编于星期三\6点ButThereisToxicity4deaths(8%)withHIPEC–allrelatedtosepsis7(15%)fistulasAllgotJ-tubeVerwaaletal,JClinOncol2003减瘤+术中腹腔温热化疗

获益和风险并存当前第13页\共有43页\编于星期三\6点获益大于风险当前第14页\共有43页\编于星期三\6点亚临床转移—游离癌细胞亚临床转移的检测方法细胞学涂片癌标志物免疫组化方法RT-PCR癌标志物mRNA水平（定量）：CEA、CK20、MUC1、Laminin、ephrinB4、matrilysin当前第15页\共有43页\编于星期三\6点LancetOncol2009;10:72–79腹腔脱落癌细胞与术后生存率相关当前第16页\共有43页\编于星期三\6点脱落癌细胞腹膜播散的过程当前第17页\共有43页\编于星期三\6点癌细胞ECC(+)亚临床转移胃肠浆膜转移淋巴结被膜医源因素细胞因子→活性↑侵袭力↑粘附分子→粘附力↑

种子腹膜损伤临床转移粘附↓增殖↓结节形成土壤多种细胞因子医源因素↓间皮细胞脱落↓间皮下基质裸露↓腹膜纤维化腹膜种植转移的机理-----种子土壤学说当前第18页\共有43页\编于星期三\6点进展期胃癌(浆膜浸润)、22例CY（+）/663例无肉眼腹膜播散；均根治性切除手术全腹腔大量冲洗开腹后冲洗，每次1L，共12次-------Cytology

关腹前冲洗，每次1L，共12次-------RT-PCRforCEA腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的GastricCancer2002;5:168–72开腹后，在细胞学检测水平，第7次（7L水）转阴性关腹前，在RT-PCR检测水平，第9次（9L水）转阴性当前第19页\共有43页\编于星期三\6点

无浆膜浸润进展期胃癌腹腔大量生理盐水冲洗——切除后每次以生理盐水100ml，共10次；冲洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有动脉周围，收集每次的冲洗液，检测CEA+CK20表达量

6th3.8×105cells/100ml

8th2.8cells/100ml9th0cells/100ml10th0cells/100mlClinCancerRes2003；9：678–85腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的当前第20页\共有43页\编于星期三\6点无盐水腹腔冲洗–作用有限DisColonRectum2004;47:2114-9结直肠癌切除术后腹腔无盐水冲洗液渗透压变化1L/eachtime当前第21页\共有43页\编于星期三\6点无盐水腹腔冲洗–

浸泡32分钟以上才能裂解全部癌细胞DisColonRectum2004;47:2114-9MeanSurvivingcellnumbersTime(minutes)CONCLUSIONS:Currentdistilledperitoneallavagemethodologyisinadequatebecausecompletecelllysisrequireswaterincubationforlongertimeperiodsthaniscurrentlypracticed.当前第22页\共有43页\编于星期三\6点腹腔内化疗药物清除途径腹腔内药物壁层腹膜淋巴系统门静脉肝脏体循环当前第23页\共有43页\编于星期三\6点腹腔化疗药代动力学优势显著腹腔液门静脉股动脉120、240min

腹腔浓度较股静脉高139、64倍门静脉较股静脉高13.3、6.5倍腹腔给药可明显提高药剂的有效浓度，延长作用时间，毒副作用未见增加当前第24页\共有43页\编于星期三\6点化疗干预的时机须早

a.腹腔化疗药物的穿透力很有限JNatlCancerInst1997;89(7):480-87当前第25页\共有43页\编于星期三\6点肿瘤负荷越大，对化疗越不敏感，因此，在内科治疗之前祛除肿瘤巨块不仅可以减少肿瘤负荷，而且可以减少耐药肿瘤细胞的比例。手术后肿瘤负荷降低，可刺激残存的肿瘤细进入细胞增殖周期，使细胞毒类药物对增殖期细胞的杀伤作用明显增强。腹腔化疗干预的时机须早b.术中及术后早期是手术创造的最佳化疗机会窗

当前第26页\共有43页\编于星期三\6点亚临床转移灶导致腹膜复发的实验依据肿瘤切除术后微小残留癌灶的生物学特征当天残留癌便呈现加速增殖动力学改变，一周后肉眼可见瘤灶当天比3天后化疗对残留癌细胞动力影响大3天后化疗需较高剂量才能达到当天较低剂量的效果（细胞动力学指标）24小时3d7dBernardFisher,etalcancerresearch1983,43(4):1488-1492

当前第27页\共有43页\编于星期三\6点化疗最佳机会窗短暂，错过时机腹腔化疗难凑效Sugarbaker分析发现11.KaiumarzS.Sethna,PaulH.Sugarbaker.CancerTherapy.2004,2:79--84

当前第28页\共有43页\编于星期三\6点腹腔持续6天灌注5-FU可降低高危结肠癌的局部复发率提高生存率Adjuvantintraperitoneal5-FUinhigh-riskcoloncancer:AmulticenterphaseIIItrial.267例134例133例手术根治切除+5-Fu1.0g静脉化疗手术根治切除+5-Fu1.0g静脉化疗+5-FU0.6g/m2/d腹腔化疗（4-10天，共6天）结果：整体5年生存率：74%(IPC)vs69%(Control)II期病例5年生存率：89%(IPC)vs73%结论：可降低II期病例术后复发率AnnSurg,2000;231:449-56当前第29页\共有43页\编于星期三\6点85%经肝脏分解为无活性物质稳固的三联复合物两个关键酶当前第30页\共有43页\编于星期三\6点5-Fu是大肠癌化疗的基石当前第31页\共有43页\编于星期三\6点5-Fu是细胞周期特异性药物，静脉用半衰期仅10-20min22.王波.关于5-Fu应用者血药浓度监测的研究.实用肿瘤学杂志，1993,8（3）：185-73.ShyuRY,JiangSY,JongYJ,ChengKC.1.CellsTissuesOrgans,2004,177(1):37-464.TakanoriHattori,Burkhardelpap,Peter.CancerRes,1984Nov,44(11):5266-725.YousufN,KhanS,SheikhY,HyamsD.JSurgRes.1991Dec,51(6):457-62当前第32页\共有43页\编于星期三\6点缓释化疗作用时间可覆盖多个细胞周期时间，杀灭残留癌细胞更有效中人氟安缓释化疗有效作用360-500小时当前第33页\共有43页\编于星期三\6点缓释型5-FU术中化疗是在手术彻底减负荷的基础上，长效作用因手术减负荷而进入化疗敏感期的残留癌细胞当前第34页\共有43页\编于星期三\6点氟尿嘧啶植入剂与其它剂型药代动力学简单比较组织最低抑瘤浓度0.05μg/g血液最低抑瘤浓度0.1μg/ml

（1）毕建威、魏国等，植入用缓释氟尿嘧啶犬腹膜和腹主动脉旁植药实验研究《中华外科杂志》

2005．5

（2）SchullerJ,CassidyJ,DumontE,etal.Preferentialactivationofcapecitabineintumorfollowingoraladministrationtocolorectalcancerpatients.CancerChemotherharmacol,2000;45:291-297.当前第35页\共有43页\编于星期三\6点中人氟安局部药代动力学当前第36页\共有43页\编于星期三\6点21例胃癌患者术中植入中人氟安总量600mg测腹水药物浓度1d21例直接抽腹水4d11例直接抽腹水10例注入NS再抽腹水7d6例直接抽腹水15例注入NS再抽腹水10d21例均注入生理盐水再抽腹水陈彧泮，王天翔.中国实用外科杂志,200929(12)sup(2):33-35第10d所有腹水标本的药物浓度均高于起效浓度（0.1mg/L）当前第37页\共有43页\编于星期三\6点中人氟安术中区域性缓释化疗适应症进展期有高危复发风险的结直肠癌患者。肿瘤侵及浆膜或侵及周围临近组织、器官者；有淋巴结转移者；有癌性腹水或腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞为阳性或可疑阳性者；腹腔冲洗液CEA、CK20等微转移分子标志物阳性或可疑阳性者；术中切除肿瘤中瘤体被过度挤压或瘤体、肠管被分离破裂者，等当前第38页\共有43页\编于星期三\6点不推荐使用情况

肿瘤穿孔伴有弥漫性腹膜炎患者；肠梗阻患者；有严重的贫血、低蛋白血症和大量腹水者当前第39页\共有43页\编于星期三\6点用法、用量在完成手术操作、腹腔冲洗后腹腔内撒播使用缓释型氟尿嘧啶，推荐剂量为6