医学专题-胆固醇代谢和动脉粥样硬化L

胆固醇代谢

与动脉(dòngmài)粥样硬化深圳市人民医院心内科

石丹第一页，共七十页。编辑课件血中LDL-C增高是动脉粥样硬化的重要因素血脂的正常(zhèngcháng)水平调整血脂的方法他丁类药物的应用中的问题第二页，共七十页。编辑课件

构成人体(réntǐ)的必需物质

细胞的基本成分

葡萄糖：能量(néngliàng)的供给物质。

蛋白质：构成细胞的基本成分。

脂类:储存能量

保护机体

构成细胞

促进脂溶性维生素吸收

第三页，共七十页。编辑课件【脂类组成(zǔchénɡ)成分】脂类中性(zhōngxìng)脂肪类脂甘油(ɡānyóu)三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸第四页，共七十页。编辑课件

人体内(tǐnèi)的胆固醇太重要了胆固醇：细胞膜的基本成分：尤其对于大脑，身体25%的胆固醇在大脑中。胆汁酸：是胆汁的主要原料，用于消化(xiāohuà)脂肪。类固醇激素：雌激素、孕激素、肾上腺皮质激素维生素D

第五页，共七十页。编辑课件

胆固醇的来源(láiyuán)

胆固醇主要来自人体自身的合成(héchéng)，占人体总胆固醇的70%以上。食物中的胆固醇是次要补充，仅占25%、相当于一个完全被吸收的鸡蛋的量。

第六页，共七十页。编辑课件【脂蛋白和载脂蛋白】脂蛋白：主要是由脂类（胆固醇、甘油三酯、磷脂)和蛋白质组成,是在血液中运输(yùnshū)脂类的主要方式。绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。载脂蛋白：位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo).载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并使脂类被摄入细胞内进行分解代谢。

第七页，共七十页。编辑课件LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm【富含胆固醇的脂蛋白】TGCEFCApoPL第八页，共七十页。编辑课件【脂蛋白的生理功能】LDL低密度脂蛋白转运(zhuǎnyùn)胆固醇到肝外组织细胞HDL高密度脂蛋白将胆固醇从周围(zhōuwéi)组织转运到肝脏CM乳糜微粒(wēilì)将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL极低密度脂蛋白转运内源性TG到脂肪及肌肉组织第九页，共七十页。编辑课件

血液(xuèyè)中的胆固醇-不一样的烟火

甘油三酯乳糜微粒运输外源性甘油三酯胆固醇

总胆固醇（TC）

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)

主要(zhǔyào)作用是将肝脏中胆固醇通过血液转运送到外周组织。氧化的LDL-C是动脉粥样硬化的危险因素之一。

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)主要作用是将肝脏以外组织中的胆固醇通过血液转运到肝脏进行分解代谢。第十页，共七十页。编辑课件

脂蛋白的家族(jiāzú)成员总胆固醇甘油(ɡānyóu)三酯乳糜微粒与心脑血管疾病(jíbìng)有一定关系血浆中所含胆固醇的总和LDL-C低密度脂蛋白胆固醇恶魔“坏”胆固醇，促进血管阻塞，是导致心脑血管疾病的“元凶”HDL-C天使“好”胆固醇，可阻止血管阻塞高密度脂蛋白胆固醇AHA.

/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp第十一页，共七十页。编辑课件第十二页，共七十页。编辑课件第十三页，共七十页。编辑课件第十四页，共七十页。编辑课件O2-

O2-多不饱和脂肪酸

双链断裂

ApoB氧化(yǎnghuà)共轭双烯修改LDL表面(biǎomiàn)结构交联LDL不再(bùzài)被LDL-R识别

转而被SR-AI受体识别Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792【什么是ox-LDL?

】第十五页，共七十页。编辑课件“坏”胆固醇是如何(rúhé)引起动脉粥样硬化的？动脉粥样硬化是一种累及全身大、中动脉的、慢性进展的过程(guòchéng)，长期管理胆固醇，可以延缓其进展，降低动脉粥样硬化性心血管病的风险动脉(dòngmài)粥样硬化斑块“坏”胆固醇LDL-C沉积斑块破裂，血栓阻塞血管心肌梗死Am

J

cardiol.1998;

82(suppl

10A):

23S-27S.AHA.

/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp第十六页，共七十页。编辑课件第十七页，共七十页。编辑课件纤维(xiānwéi)帽脂质内核【动脉(dòngmài)粥样硬化斑块的结构】第十八页，共七十页。编辑课件【动脉粥样硬化(yìnghuà)的形成】第十九页，共七十页。编辑课件【胆固醇是CHD发病的最重要危险(wēixiǎn)因素】

对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引起心肌缺血和心肌梗死。

LDL受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随出现严重的动脉粥样硬化。

重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化,反复发生心肌梗死。

大量的临床流行病学资料都一致证明,人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病和死亡率呈明显正相关。

积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生。

临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。第二十页，共七十页。编辑课件【胆固醇与CHD关系(guānxì)的重要流行病学研究】美国弗莱明汉心脏(xīnzàng)研究（FraminghamHeartStudy,FHS）FHS对弗莱明汉全镇28000居民中的30～60岁的5209名男女对象，每２年对有关心血管病的相关(xiāngguān)检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过30年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)，绝大多数患者血浆总胆固醇为5.2～7.0mmol/L(200～270mg/dL)。KannelWB,etal.AnnInternMed,1979,90:85第二十一页，共七十页。编辑课件【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究(yánjiū)】多危险因素干预试验(MRFIT)(MRFIT)对356222名男性进行为期6年的研究,结果表明冠心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。即使血总胆固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度(qīnɡdù)增高；只是血总胆固醇超过5.2mmol/L(200mg/dL)以后，冠心病发生的危险随总胆固醇的增高而更为明显。StamlerJD,etal.JAMA,1986,256:2823第二十二页，共七十页。编辑课件第二十三页，共七十页。编辑课件

目标值第二十四页，共七十页。编辑课件

我的血脂应该(yīnggāi)降到多少合适呢？让我给您做解答(jiědá)危险程度(chéngdù)不同，血脂目标值也不同不能仅凭化验单上的箭头判断血脂是否达标第二十五页，共七十页。编辑课件第二十六页，共七十页。编辑课件第二十七页，共七十页。编辑课件

危险程度不同(bùtónɡ)，血脂目标值也不同

2016年中国成人血脂防控指南极高危(ɡāowēi)＜1.8mmol/L

(70mg/dL)高危(ɡāowēi)＜2.6mmol/L(100mg/dL)中危＜3.4mmol/L(130mg/dL)低危＜3.4mmol/L(130mg/dL)注：血脂目标值是LDL-C需要达到的理想水平LDL-C达标

是降低动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）的重要靶点.同时关注非HDL的水平.(非HDL=TC-LDL-C).因为没有临床获益终点支持，不建议应用药物升高HDL-C.第二十八页，共七十页。编辑课件

极高危患者(huànzhě)的LDL-C目标值应小于1.80mmol/L不稳定心绞痛或者急性(jíxìng)心肌梗死患者冠心病或者卒中患者(huànzhě)同时还患有糖尿病第二十九页，共七十页。编辑课件

高危(ɡāowēi)患者的LDL-C目标值应小于2.6mmol/L冠心病卒中/TIA糖尿病高血压合并(hébìng)≥3个心血管危险因素慢性(mànxìng)肾病注：TIA为短暂性脑缺血发作第三十页，共七十页。编辑课件

中低危患者(huànzhě)也需要积极控制血脂危险因素(yīnsù)≥3个且TC≥240mg/dL,LDL-C≥160mg/dL，您的LDL-C高血压或其他危险目标值应小于3.4mmol/L(130mg/dL)中危患者(huànzhě)低危患者无高血压且其他危险因素<3个，您的LDL-C目标值应小于3.4mmol/L(130mg/dL)第三十一页，共七十页。编辑课件

判定危险程度(chéngdù)时需要考虑的心血管危险因素年龄(niánlíng)（男≥45岁，女≥55岁）吸烟(xīyān)肥胖（BMI≥28kg/m2）低HDL-C（<40mg/dL）早发缺血性心血管病家族史其他心血管危险因素判定您的危险程度时，需要考虑这些危险因素第三十二页，共七十页。编辑课件

不能仅凭化验单上的箭头判断血脂是否(shìfǒu)达标判断您的血脂水平是否达标，不能仅凭化验单上的箭头(jiàntóu)，还需要综合考虑您的年龄、有无冠心病、高血压等其他心血管危险因素

您的血脂化验单上可能会有向上(xiàngshàng)或向下的箭头第三十三页，共七十页。编辑课件

如何(rúhé)降低血脂第三十四页，共七十页。编辑课件第三十五页，共七十页。编辑课件30%70%仅仅依靠控制(kòngzhì)饮食来降低胆固醇是不够的人体中的胆固醇主要(zhǔyào)由肝脏生产食物(shíwù)第三十六页，共七十页。编辑课件GeorgeV.MannM.D.

博士，弗雷明汉冠心病产生、流行及其风险因素研究室副主任强调：

饮食中的饱和脂肪和胆固醇不会引起冠心病。关于食物中胆固醇引起冠心病这一谬见是本世纪最大的欺骗，也是任何世纪最大的谎言。

所以无需改变胆固醇摄入量，研究已经证实胆固醇摄入既不会导致也不会预防心脏病的发生。有心脏病的大部分人群胆固醇的摄入量都维持正常水平。我们身体每日新陈代谢需要

950

毫克胆固醇，我们的肝脏就是胆固醇的

“

主要生产者

”

。我们吃的食物中胆固醇贡献率只有

15%

，如果我们从食物中摄取胆固醇过低，我们的

肝脏就需要负荷运转以维持我们身体所需的

每日

950

毫克。若我们体内胆固醇含量(hánliàng)较高，

证明我们的肝脏运转良好。

第三十七页，共七十页。编辑课件

美国居民膳食指南取消之前推荐每日摄入胆固醇<300mg的限制，专家(zhuānjiā)解读

食物中的胆固醇只占血液胆固醇的少部分。取消食物中胆固醇的限制，不等于大快朵颐。因为在食物中胆固醇往往与饱和脂肪酸共存的。减少动脉粥样硬化才是降低LDL-C的目的。改善生活方式是最重要的。控制(kòngzhì)血液中LDL-C,药物起了关键作用。

第三十八页，共七十页。编辑课件第三十九页，共七十页。编辑课件戒烟(jièyān)研究显示(xiǎnshì)，吸烟者冠心病的发风险约是不吸烟者的1.6倍风险(fēngxiǎn)风险从不吸烟者吸烟者WoodwardM,etal.Smoking,

quitting,andthe

riskof

cardiovasculardisease

among

womenandmenintheAsia-Pacificregion.IntJEpidemiol.

2005;34(5):1036-45.

第四十页，共七十页。编辑课件药物(yàowù)治疗第四十一页，共七十页。编辑课件不忘初心-控制(kòngzhì)动脉粥样硬化才是我们的目标药物必须(bìxū)有循证医学的证据。药物必须能够降低LDL-C.药物必须是安全的。第四十二页，共七十页。编辑课件【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】北欧(Běiōu)辛伐他汀生存研究(4S)冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度(nóngdù)对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括4444例年龄为35~70岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀(20mg/d)治疗组或安慰剂组,平均随访5.4年（存活者4.9~6.3年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、LDL-C与甘油三酯分别平均下降25％、35％与10％，HDL-C上升8％。同时,辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低30%,冠心病死亡的危险性降低42%。TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet,1994,344:1383第四十三页，共七十页。编辑课件【降低胆固醇减少(jiǎnshǎo)CHD发病率和死亡率的循证医学研究】胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年龄59±9岁,总胆固醇<6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C为3.0~4.5mmol/L(115~170mg/dL),采用随机(suíjī)双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%,总胆固醇降低20%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%;治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%,脑血管意外事件减少31%,而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。SacksFM,etal.NEnglJMed,1996,335:1001第四十四页，共七十页。编辑课件

他汀类药物是控制(kòngzhì)“坏”胆固醇的首选1.减少肝脏(gānzàng)自己生产的LDL-C2.促进(cùjìn)血液中LDL-C的清除2007中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35:

390-409.显著降低LDL-C第四十五页，共七十页。编辑课件

下降(xiàjiàng)11%下降(xiàjiàng)36%下降(xiàjiàng)24%下降33%BMJ.2003Jun28;326(7404):1423降低“坏”胆固醇1mmol/L95%CI(4-18)95%CI(28-37)95%CI(17-30)95%CI(26-45)58项降低胆固醇的随机对照研究的荟萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在这些研究的随访年发生缺血性心脏病事件风险的降低*缺血性心脏病指死亡和非致死性心肌梗死缺血性心脏病*危险第四十六页，共七十页。编辑课件结果：他汀类显著降低一级和二级预防(yùfáng)人群的

主要冠脉事件和全因死亡EuropeanJournalofPreventiveCardiologyDOI:10.1177/2047487313480435全因死亡(sǐwáng)主要(zhǔyào)冠脉事件一级+二级预防二级预防一级预防13%0.87(0.82,0.92)18%0.82(0.75,0.90)0.91(0.83,0.99)9%31%0.69(0.64,0.75)31%0.69(0.62,0.77)0.69(0.61,0.79)31%第四十七页，共七十页。编辑课件中国(zhōnɡɡuó)成人血脂防治指南（2016）他汀类药物(yàowù)是血脂异常药物(yàowù)治疗的基石；推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物；他汀不耐受或胆固醇水平不达标者或严重混合型高脂血症者应考虑调脂药物的联合应用；注意观察调脂药物的不良反应第四十八页，共七十页。编辑课件他丁类降脂药中的常见问题第四十九页，共七十页。编辑课件看来我要长期吃他汀类药物了，可我好像听说副作用大呀，不会出问题吧?总的来说，他汀类药物安全性良好，副作用通常较轻且短暂。不要“捡了芝麻，丢了西瓜”。2007中国成人血脂异常(yìcháng)防治指南.中华心血管病杂志.2007;35:

390-409.第五十页，共七十页。编辑课件

常见(chánɡjiàn)的疑虑不良作用(zuòyòng)肝脏问题肾脏问题肌肉问题糖尿病问题吃多久？LDL-C正常可以停药么？第五十一页，共七十页。编辑课件他汀引发(yǐnfā)肝酶升高的预后良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C第五十二页，共七十页。编辑课件

他汀类药物安全性评价(píngjià)专家共识所有接受他汀类治疗患者中，习惯先检测肝功能，用药4-8周复查，如无异常，6-12月复查即可。单项转氨酶升高常不代表他汀药物对肝脏(gānzàng)的影响，更多要关注胆红素水平。主要表现为转氨酶升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。

第五十三页，共七十页。编辑课件肌肉(jīròu)问题2001年，西立伐他汀因肌肉(jīròu)安全性问题撤市2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告2012年，FDA对洛伐他汀的使用进行了限制第五十四页，共七十页。编辑课件

肌病专家(zhuānjiā)共识肌病包括肌痛、肌炎、横纹肌溶解。他汀类引起(yǐnqǐ)的肌痛的发生率为仅为5%，且在安慰剂组与药物治疗组之间并无明显差异。严重的横纹肌溶解更是罕见的，发生风险约为0.04%（百万分之一）。如果症状符合肌病症状，患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，需捡测患者的肌酸磷酸激酶水平（CK一种肌肉功能测试）、甲状腺功能，肾功能，风湿病等。同时应减少他汀类剂量或停药。

第五十五页，共七十页。编辑课件

肌病专家(zhuānjiā)共识如果停用降胆固醇药物后，症状或者CK异常已经解决，可重新开始服用同样低剂量的降胆固醇药物，或应用不同的药物。80%的患者(huànzhě)，用以上方法之一可以成功解决问题。

横纹肌溶解（有肌肉症状，并伴CK显著升高至10×ULN以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿）。

需要停药及积极治疗。

第五十六页，共七十页。编辑课件糖尿病专家(zhuānjiā)共识

他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，此为他汀的类效应。无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害均很低。患者基线年龄与和他汀类药剂量(jìliàng)与新发糖尿病风险增加相关。因此对糖尿病患者选用小-中剂量的药物。无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类治疗适应证者都应坚持服用此类药物。第五十七页，共七十页。编辑课件

肾毒性(dúxìnɡ)、认知功能异常专家共识他汀类药物无明显肾毒性。甚至对于肾功能衰竭的病人一些他汀都无需调整剂量(jìliàng)。他汀治疗可引起认知功能异常，但多为一过性，发生概率不高。

第五十八页，共七十页。编辑课件第五十九页，共七十页。编辑课件第六十页，共七十页。编辑课件其他(qítā)调脂药胆固醇吸收抑制剂-

依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。

研究表明(biǎomíng)

ACS患者在辛伐他汀基础加用依折麦布能够进一步降低心血管事件。依折麦布的安全性和耐受性良好。。第六十一页，共七十页。编辑课件其他(qítā)调脂药脂必泰是一种(yīzhǒnɡ)红曲与中药（山渣、泽泻、白术）的复合制剂。具有轻中度降低胆固醇作用该药的不良反应少见。血脂康胶囊其调脂机制与他汀类似。血脂康胶囊能够降低胆固醇，有研究认为降低冠心病死亡率以及心血管事件发生率，不良反应少。多廿烷醇是从甘蔗蜡中提纯的一种含有8种高级脂肪伯醇的混合物，调脂作用起效慢，不良反应少见第六十二页，共七十页。编辑课件【鱼油(yúyóu)类】代表药物药物名常规剂量多烯康胶丸1.8g／次，3次／d脉乐康0.45g—0.9g／次，3次／d鱼油烯康4粒／次，3次／d第六十三页，共七十页。编辑课件

【鱼油(yúyóu)类】

鱼油主要成份为n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。常用剂量为每次0.5~1.0g，3次/d，主要用于治疗高TG血症

。不良反应少见，发生率约2％~3％，包括消化道症状，少数病例出现转氨酶或肌酸激酶轻度升高