第十五章细胞分化与胚胎发育

蛙的胚胎发育过程当前第1页\共有33页\编于星期三\11点细胞分化当前第2页\共有33页\编于星期三\11点第一节细胞分化一、细胞分化的基本概念二、细胞的全能性与多能干细胞三、影响细胞分化的因素当前第3页\共有33页\编于星期三\11点一、重要的名词细胞分化；管家基因/组织特异性基因；转分化/重编程；细胞全能性/多能性；干细胞/诱导多能干细胞；终末分化；决定子/“决定早于分化”当前第4页\共有33页\编于星期三\11点植物细胞的全能性当前第5页\共有33页\编于星期三\11点干细胞（stemcell）定义：具有无限制自我更新能力、同时也可分化成特定组织的细胞，在细胞发育过程中处于较原始阶段。包括：

胚胎干细胞

成体干细胞：上皮干细胞

造血干细胞

神经干细胞

肌肉干细胞

当前第6页\共有33页\编于星期三\11点细胞重编程(ReprogrammingvCells)指分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态,或者形成胚胎干细胞系,或者进一步发育成一个新的个体的过程。“返老还童”

当前第7页\共有33页\编于星期三\11点个体中所有不同种类的细胞的遗传背景完全一样；分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不同是由于其拥有不同的蛋白质所致；细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性；虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程,但是在一定的条件下,细胞分化又是可逆的。二、重要的问题1、分化细胞的特点？当前第8页\共有33页\编于星期三\11点组合调控的作用机制示意图2、组合调控引发组织特异性基因的表达。当前第9页\共有33页\编于星期三\11点黏菌繁殖过程示意图当前第10页\共有33页\编于星期三\11点造血干细胞逐级分化为各种类型的血细胞3、多能干细胞？当前第11页\共有33页\编于星期三\11点诱导多能干细胞（iPS）建系过程的示意图3、诱导多能干细胞iPS

(inducedpluripotentstemcells)？当前第12页\共有33页\编于星期三\11点人体胚胎干细胞(hES)优点：有潜力在体内发育成任何细胞类型。缺点：(l)供体卵母细胞的来源困难,ES细胞建系效率低；(2)免疫排斥反应；(3)ES细胞具有成瘤性；(4)体外保持ES细胞全能性的条件非常复杂；(5)伦理学争论。当前第13页\共有33页\编于星期三\11点诱导多能干细胞（iPS）通过基因转染技术(genetransfection)将某些转录因子导入动物或人的体细胞,使体细胞直接重构成为胚胎干细胞（embryonicstemcell,ESC）细胞样的多潜能细胞。iPS细胞不仅在细胞形态、生长特性、干细胞标志物表达等方面与ES细胞非常相似,而且在DNA甲基化方式、基因表达谱、染色质状态、形成嵌合体动物等方面也与ES细胞几乎完全相同。

当前第14页\共有33页\编于星期三\11点iPS优点与经典的胚胎干细胞技术和体细胞核移植技术不同，iPS技术不使用胚胎细胞或卵细胞，因此没有伦理学的问题。利用iPS技术可以用病人自己的体细胞制备专用的干细胞，所以不会有免疫排斥的问题。

当前第15页\共有33页\编于星期三\11点iPS缺点比如，添加4个“重新编程”基因或取代疾病细胞中有缺陷基因的方法都可能有导致癌症的副作用。当前第16页\共有33页\编于星期三\11点iPS发展历程2006年日本京都大学山中伸弥ShinyaYamanaka领导的实验室在世界著名学术杂志《细胞》上率先报道了iPS的研究。他们把Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这4种转录因子引入小鼠胚胎或皮肤纤维母细胞，发现可诱导其发生转化，产生的iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等都与胚胎干细胞极为相似。

当前第17页\共有33页\编于星期三\11点当前第18页\共有33页\编于星期三\11点2007年末，Thompson实验室(美国Wisconsin大学)和山中伸弥实验室几乎同时报道，利用iPS技术同样可以诱导人皮肤纤维母细胞成为几乎与胚胎干细胞完全一样的多能干细胞。所不同的是日本实验室依然采用了用逆转录病毒引入Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4

4种因子组合，而Thompson实验室则采用了以慢病毒载体引入OCT4、SOX2加NANOG和LIN28这种因子组合。这些研究成果被美国《科学》杂志列为2007年十大科技突破中的第2位。当前第19页\共有33页\编于星期三\11点2008年，哈佛大学GeorgeDaley实验室利用诱导细胞重新编程技术把采自10种不同遗传病患者病人的皮肤细胞转变为iPS，这些细胞将会在建立疾病模型、药物筛选等方面发挥重要作用。美国科学家还发现，iPS可在适当诱导条件下定向分化，如变成血细胞，再用于治疗疾病。哈佛大学…….这表明利用诱导重新编程技术可以直接获得某一特定组织细胞，而不必先经过诱导多能干细胞这一步。当前第20页\共有33页\编于星期三\11点2009年，中国科学家于2008年11月利用iPS细胞培育出小鼠——“小小”。中国科学院动物研究所周琪研究员和上海交通大学医学院曾凡一研究员领导的研究组合作完成的工作表明，利用iPS细胞能够得到成活的具有繁殖能力的小鼠，从而在世界上第一次证明了iPS细胞与胚胎干细胞具有相似的多能性。科学家表示，这一研究成果表明iPS干细胞或许同胚胎干细胞一样可以作为治疗各种疾病的潜在来源。《时代周刊》2009年十大医学突破

当前第21页\共有33页\编于星期三\11点2012年诺贝尔生理学或医学奖京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心主任长山中伸弥和英国发育生物学家约翰-戈登因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获奖。当前第22页\共有33页\编于星期三\11点人类治疗性克隆与再生医学的设想当前第23页\共有33页\编于星期三\11点人的胚胎干细胞诱导分化成胰岛β细胞当前第24页\共有33页\编于星期三\11点5、影响细胞分化的因素？受精卵细胞质的不均一性；胞外信号分子；胞间相互作用与位置效应；细胞记忆与决定；环境；染色质变化与基因重组。当前第25页\共有33页\编于星期三\11点第二节胚胎发育中的细胞分化一、生殖细胞的分化二、早期胚胎发育过程中的细胞分化三、果蝇胚胎早期发育中的细胞分化当前第26页\共有33页\编于星期三\11点原生殖细胞（PGC）的迁移当前第27页\共有33页\编于星期三\11点性腺细胞分化中的信号途径当前第28页\共有33页\编于星期三\11点PGC进入生殖嵴后的细胞分裂当前第29页\共