线粒体病北京大学3

主要内容定义和发展史MtDNA的特点和发病机制主要临床表现常见类型辅助检查、诊断和鉴别诊断治疗和康复*1当前第1页\共有71页\编于星期四\10点1、线粒体病的定义因遗传基因异常引起线粒体代谢酶的缺陷导致ATP合成障碍而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病。遗传方式:母系遗传、常染色体遗传和性连锁遗传。神经系统线粒体病是指以神经系统损害为主要临床病理特点的线粒体病*2当前第2页\共有71页\编于星期四\10点发病率成年人mtDNA突变率为1/5000，而线粒体病核基因突变率为2.9/10万。我国至今没有线粒体病的流行病学资料，但mtDNA突变是我国遗传性视神经病最常见类型，mtDNA的3243点突变出现在1.69%的糖尿病患者，国内多个医院几十、上百或上千例线粒体病的报道，提示该病并不十分罕见。*3ChenJ,XuK,ZhangX,etal.MutationscreeningofmitochondrialDNAaswellasOPA1andOPA3inaChinesecohortwithsuspectedhereditaryopticatrophy.InvestOphthalmolVisSci.2014;55:6987-6995.

当前第3页\共有71页\编于星期四\10点线粒体病研究史1951年Leigh描述亚急性坏死性脑脊髓病，后证实线粒体病1958年Kearns-Shy描述KSS综合征1962年Luft报道线粒体肌病。后证实氧化磷酸化脱偶联异常1963年Engel改良了高茂瑞染色方1966年Price用冰冻切片进行MGT染色1967Coleman通过酶组织化学诊断线粒体肌病1969年Brandley对脂肪代谢性肌肉病进行描述1971年Engel发现RRF，电镜下线粒体堆积1972Hudgson发现氧化代谢异常1975年Sengers在线粒体病发现乳酸血症1977年Shapira首先报道线粒体脑肌病1979年Morgan-Hughes发现线粒体呼吸链异常1980Fukuhara报道MERRF1981年Anderson测定人类mtDNA的全长序列，提出母系遗传概念。1988年Holt和DiMauro分别在患者发现mtDNA突变和缺失。临床病理、生化、基因诊断临床病理诊断

生化诊断

基因诊断国外*4当前第4页\共有71页\编于星期四\10点*5国内1986年陈清棠教授和林世和教授对线粒体病进行报导，郭玉璞教授对病理进行报道。目前多家医院有能力对此病进行诊断，国内报道的线粒体相关文章有2000余篇，研究手段包括生化、基因、病理、影像学和电生理检查，不仅诊断了目前已知的所有线粒体病类型，还首次发现了几个新的疾病亚型和基因突变。当前第5页\共有71页\编于星期四\10点*6MGT染色1963年Engel改良了MGT染色，1966年Price用冰冻切片进行MGT染色当前第6页\共有71页\编于星期四\10点*7酶组织化学染色1967Coleman建立酶组织化学染色方法当前第7页\共有71页\编于星期四\10点*8电镜检查1971年Engel发现RRF，电镜下线粒体堆积当前第8页\共有71页\编于星期四\10点其他器官存在病变皮层的海绵样改变WangZ,QiXK,YaoS,ChenB,LuanX,ZhangW,HanM,YuanY.PhenotypicpatternsofMELAS/LSoverlapsyndromeassociatedwithm.13513G>Amutation,andneuropathologicalfindingsinoneautopsycase.Neuropathology.2010;30.604-614.

*9当前第9页\共有71页\编于星期四\10点脑活检一般不用于诊断皮质深部的层样损害，并非板层样坏死*10当前第10页\共有71页\编于星期四\10点mtDNA基因检查1981年Anderson测定人类mtDNA的全长序列，提出母系遗传概念。

1988年Holt和DiMauro分别在线粒体病患者发现mtDNA突变和缺失。*11当前第11页\共有71页\编于星期四\10点主要内容定义和发展史MtDNA的特点和发病机制主要临床表现常见类型辅助检查、诊断和鉴别诊断治疗和管理*12当前第12页\共有71页\编于星期四\10点线粒体病的基因分类核DNA缺陷MtDNA缺陷MtDNA和核DNA间的信号传递障碍底物转运或利用障碍蛋白运输障碍三羧酸循环障碍氧化磷酸化耦联障碍呼吸链缺陷*13当前第13页\共有71页\编于星期四\10点线粒体功能改变*线粒体正常功能病理状态下的功能改变产生ATP，占功能的50%产生95%的活性氧调节细胞氧化还原平衡调控细胞的调亡ATP合成障碍氧自由基增加细胞内的氧化还原失衡诱导细胞凋亡

14当前第14页\共有71页\编于星期四\10点主要内容定义和发展史MtDNA的特点和发病机制主要临床表现常见类型辅助检查、诊断和鉴别诊断治疗和康复*15当前第15页\共有71页\编于星期四\10点一般临床表现发病年龄婴儿:Leigh病、Alper病儿童:MELAS;MERRF;Leigh；肌病和心肌病；KSS成人:进行性眼外肌瘫痪;MELAS*16当前第16页\共有71页\编于星期四\10点神经系统中枢神经共济失调癫痫发作肌张力异常偏头痛精神运动倒退痴呆发作性脑病肌肉疲劳肌无力

横纹肌溶解周围神经:感觉神经病自主神经病*17当前第17页\共有71页\编于星期四\10点其他器官眼部眼外肌瘫痪视力或视野：皮层盲色素性视网膜病视神经病耳听力下降身材矮小糖尿病心脏传导阻滞心肌病消化系统假性肠梗阻肝功能衰竭*18当前第18页\共有71页\编于星期四\10点主要内容定义和发展史MtDNA的特点和发病机制主要临床表现常见类型辅助检查、诊断和鉴别诊断治疗和管理*19当前第19页\共有71页\编于星期四\10点临床分型线粒体肌病线粒体脑肌病线粒体神经病线粒体脑病*20当前第20页\共有71页\编于星期四\10点（一）线粒体肌病1、慢性进行性眼外肌瘫痪2、线粒体肢带型肌病3、线粒体胃肠肌病*21当前第21页\共有71页\编于星期四\10点1、慢性进行性眼外肌瘫痪

CPEO母系或常染色体遗传。多在青少年期缓慢发病。单纯CPEO：对称性持续性眼睑下垂和眼球活动障碍，逐渐出现吞咽困难、四肢近端无力CPEO叠加：听力下降、轴索性神经病、共济失调、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白内障。*22刘淇，刘靖，冷颖林，等。线粒体DNA单一大片段缺失患者61例临床表型和基因型分析。中华神经科杂志，2015，48：382-389。当前第22页\共有71页\编于星期四\10点*23当前第23页\共有71页\编于星期四\10点2、线粒体肢带型肌病

MLGM母系异常多在儿童或青少年发病主要表现为四肢近端肌无力、运动不耐受及肌痛，休息后好转可以伴随其他系统非特异性受累表现*24赵丹华，栾兴华，陈彬，等。8例肢带型线粒体肌病患者的临床、病理特点和线粒体基因突变分析。中国神经免疫学和神经病学杂志。2010；17：334-337.当前第24页\共有71页\编于星期四\10点3、线粒体胃肠肌病

MGID以胃肠道症状为主要表现，伴随进行性消瘦，有时轻度腹泻。肌酶升高或正常，血乳酸升高。全消化道造影显示胃下垂，小肠蠕动功能亢进。EMG示肌源性损害，神经传导速度正常。头颅MRI正常。*25袁云，王朝霞，秦炯，等。线粒体胃肠肌病二例的临床和病理研究。中华神经科杂志，2003，36；142-145。当前第25页\共有71页\编于星期四\10点*26当前第26页\共有71页\编于星期四\10点（二）线粒体脑肌病1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作2、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维3、Kearn-Sayre综合征。4、线粒体神经胃肠脑肌病。*27当前第27页\共有71页\编于星期四\10点1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作，MELAS母系遗传，男:女=1.53:1发病多数在2-31岁之间，极少在40岁后。反复卒中样发作，多种类型的癫痫发作、智能发育迟滞或痴呆、头痛、皮质盲、多毛、呕吐和发热是最常见症状。伴随四肢疲乏无力、听力下降和身材矮小等，出现糖尿病、心肌病、肾病、视网膜病、胃肠病。可以重叠Leigh综合征。在发病后10-15年死亡。*28WangZ,QiXK,YaoS,etal.PhenotypicpatternsofMELAS/LSoverlapsyndromeassociatedwithm.13513G>Amutation,andneuropathologicalfindingsinoneautopsycase.Neuropathology.2010;30:606-614.当前第28页\共有71页\编于星期四\10点2、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维

MERRF母系遗传多见于儿童表现为各种癫痫发作伴随肌无力、共济失调、耳聋、智力低下、视力下降，偶尔伴发多发性对称性脂肪瘤。可以叠加MELAS。*29LiuK,ZhaoH,JiK,YanC.MERRF/MELASoverlapsyndromeduetothem.3291T>Cmutation.MetabBrainDis.2014;29:139-144.

当前第29页\共有71页\编于星期四\10点3、Kearn-Sayre综合征

KSS母系遗传20岁前发病。先持续性眼外肌瘫痪，而后视网膜色素变性导致的视力下降以及心脏传导阻滞导致的心慌胸闷症状伴随肢体无力、小脑性共济失调、神经性耳聋以及智能减退。多因心脏病而猝死。*30当前第30页\共有71页\编于星期四\10点4、线粒体神经胃肠脑肌病

MENGIE常染色体隐性遗传发病年龄多在青少年期。先有胃肠神经病，表现为腹泻、便秘或周期性的假性肠梗阻或胃瘫，导致消瘦或恶病质。伴随眼外肌瘫痪，表现为眼睑下垂和眼球活动障碍。常存在周围神经病和感音神经性耳聋。*31唐吉刚，李传芬，李靖，等。线粒体神经胃肠脑肌病一例临床、病理及基因分析。中华神经科杂志，2014，47：26-29。当前第31页\共有71页\编于星期四\10点（三）、线粒体脑病1、Leigh综合征2、Alpers综合征3、脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征*32当前第32页\共有71页\编于星期四\10点1、Leigh综合征

LS母系或常染色体遗传，多见于婴幼儿，偶尔出现在青少年以及成年人。精神和运动发育延迟、运动功能倒退或肢体无力以及癫痫发作是最常见症状，伴随眼球活动障碍、共济失调、视力下降和听力丧失，随疾病发展出现呼吸节律异常或呼吸衰竭。可以重叠其他类型线粒体病的表现。一般在发病后数年死亡，个别患者呈良性病程。*33MaYY,WuTF,LiuYP,etal.GeneticandbiochemicalfindingsinChinesechildrenwithLeighsyndrome.JClinNeurosci.2013;20:1591-1594.ZhangY,YangYL,SunF,etal.Clinicalandmolecularsurveyin124ChinesepatientswithLeighorLeigh-likesyndrome.JInheritMetabDis.2007;30:265.当前第33页\共有71页\编于星期四\10点病理改变模式①基底节型：基底节受累早于脑干，也可以伴随白质损害；②脑干型：脑干先受累，伴或不伴基底节以及白质受累；③白质型：基底节完整，脑干在后期累及。*34当前第34页\共有71页\编于星期四\10点2、Alpers综合征

AS常染色体隐性遗传，多在出生后数月或2岁内发病。进行性发展的脑病，出现运动和智力发育倒退、难治性肌阵挛或局灶性运动性癫痫发作和共济失调。伴随肝脏功能障碍，出现致死性肝性脑病，多数患者在11岁前死亡。*35BaoX,WuY,WongLJ,etal.Alperssyndromewithprominentwhitematterchanges.BrainDev.2008;30:295-300.当前第35页\共有71页\编于星期四\10点3、脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征，MSCAPS常染色体隐性遗传在儿童和青少起病主要表现为共济失调、癫痫发作和智力发育倒退。伴随肌张力障碍。*36当前第36页\共有71页\编于星期四\10点（四）线粒体神经病1、Leber遗传性视神经病2、神经源性肌萎缩－共济失调－色素视网膜病变综合征3、感觉性共济失调神经病伴随眼外肌瘫痪*37当前第37页\共有71页\编于星期四\10点1、Leber遗传性视神经病

LHON母系遗传发病年龄5-55岁。85%的患者为男性，急性或亚急性发病双侧视力同时或先后出现减退，中央视野丧失，周边视力保存，伴色觉障碍。伴随心脏传导阻滞、痉挛性截瘫或肌张力障碍，也易于合并多发性硬化。*38LiangM,JiangP,LiF,etal.FrequencyandspectrumofmitochondrialND6mutationsin1218HanChinesesubjectswithLeber'shereditaryopticneuropathy.InvestOphthalmolVisSci.2014;55:1321-1331.

当前第38页\共有71页\编于星期四\10点2、神经源性肌萎缩－共济失调－色素视网膜病变综合征，NARP母系遗传儿童到成年发病四肢远端感觉障碍、肢体无力和腱反射消失以及小脑性共济失调。视网膜色素变性导致夜间视力下降。伴随痴呆、癫痫发作、肌张力障碍和感音神经性耳聋。*39当前第39页\共有71页\编于星期四\10点3、感觉性共济失调神经病伴随眼外肌瘫痪，SANDO常染色体隐性遗传一般成年发病出现感觉性共济失调症状，伴随构音障碍或吞咽困难以及眼外肌瘫痪，部分患者出现四肢无力*40当前第40页\共有71页\编于星期四\10点（五）线粒体病的家族史特点常染色体遗传的线粒体病，其家族内可以出现类似发病者。母系遗传的线粒体病，其家族内的发病者在临床表现上具有非常大的差异，可以单独出现听神经病、糖尿病、肝病、心脏病等单器官病。*41当前第41页\共有71页\编于星期四\10点mtDNA丢失突变综合征好发于婴儿或儿童早期具有隐性遗传特点以累及组织出现线粒体复制数目减少为特点的一组疾病。包括：肝脑病肌病脑肌病神经胃肠病*42BornsteinB,AreaE,FlaniganKM,etal.MitochondrialDNAdepletionsyndromeduetomutationsintheRRM2Bgene.NeuromusculDisord.2008Jun;18(6):453-9.当前第42页\共有71页\编于星期四\10点mtDNA缺失突变综合征包括三个存在相互重叠的表型，分别是Kearns-Sayre

综合征Pearson

综合征进行性眼外肌瘫痪偶尔Leigh

综合征*43当前第43页\共有71页\编于星期四\10点主要内容定义和发展史MtDNA的特点和发病机制主要临床表现常见类型辅助检查、诊断和鉴别诊断治疗和康复*44当前第44页\共有71页\编于星期四\10点（一）辅助检查生化检查电生理检查影像学检查病理检查基因检查*45当前第45页\共有71页\编于星期四\10点1、生化检查在累及骨骼肌的患者查肌酸激酶，一般轻度升高。伴肾脏受累查尿常规，可以发现蛋白尿。伴糖尿病可以发现血糖升高。伴肝脏损害可以发现转氨酶升高。多数患者出现血乳酸升高。乳酸丙酮酸最小运动量试验，筛选患者有很高特异性，但敏感性较差。线粒体病标志物：纤维母细胞生长因子21可以作为筛查的敏感标志物，但不能用于预测特定疾病的发展以及预后线粒体呼吸链酶复合体亚单位活性测定：采取新鲜组织标本或培养的患者细胞，出现下降或缺失为异常，但仅出现在部分线粒体病亚型。*46当前第46页\共有71页\编于星期四\10点2、电生理检查伴肌无力患者进行肌电图检查，肌源性损害，神经源性损害提示伴周围神经损害。周围神经传导速度检查，可以发现运动或感觉神经的动作电位波幅下降，提示存在轴索性神经病变。视觉和听觉诱发电位检查发现视神经或听神经损害。脑电图弥漫性或灶性异常，或癫痫样放电。CPEO一般3-5年复查一次心电图，而KSS应当常规进行心电图检查，可以发现各种传导阻滞等改变*47张晓，王朝霞，刘凤君，等。线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作的癫痫发作及脑电图特点分析。中华神经科杂志，2014；47：336-349.当前第47页\共有71页\编于星期四\10点3、影像学检查MELAS的头MRI显示卒中样发作期在颞、顶、枕叶的大脑皮层以及皮层下白质出现长T2信号，病灶可以动态变动，可有局部脑萎缩。CT可见双侧基底节钙化。Leigh病显示双侧基底节、中脑导水管周围、四脑室底部对称长T2信号，少数患者存在脑白质弥漫性异常。KSS多表现为脑萎缩，皮层下白质以及丘脑、基底节和脑干的长T2信号。MNGIE的脑白质营养不良改变，Alpers综合征多表现为脑萎缩以及皮层下白质长T2信号，以顶叶和枕叶为主。MRS可见乳酸峰。对伴随心脏损害的患者应当常规进行心肌MRI检查，发现亚临床的心肌病改变。*48当前第48页\共有71页\编于星期四\10点*49MELAS的皮层损害赵丹华，王朝霞，于磊，等。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征患者的脑磁共振成像改变。中华神经科杂志，2014；47：229-231.当前第49页\共有71页\编于星期四\10点Leigh病的基底节损害对称性的纹状体以及脑干出现长T1和T2信号的病灶。*50ZhangY,YangYL,SunF,etal.Clinicalandmolecularsurveyin124ChinesepatientswithLeighorLeigh-likesyndrome.JInheritMetabDis.2007;30:265.当前第50页\共有71页\编于星期四\10点*51线粒体胃肠脑肌病的白质损害当前第51页\共有71页\编于星期四\10点4、病理检查一般取肢体近端肌肉，标本进行冰冻切片的组织学和酶组织化学染色。可见破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶深染的肌纤维或血管、细胞色素氧化酶C阴性肌纤维以及深染的肌纤维，上述改变也以出现在其他神经肌肉病。年龄大于40岁的正常人可以出现个别细胞色素氧化酶C阳性的破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶深染肌纤维以及细胞色素氧化酶C阴性肌纤维。许多核基因突变导致的线粒体病没有骨骼肌的形态学改变。*52当前第52页\共有71页\编于星期四\10点5、基因检查mtDNA突变率在不同组织存在巨大差异，需要依据线粒体病的类型选择不同组织标本进行检查。在MELAS重点查mtDNA的A3243G点突变，在MERRF重点查mtDNAA8344G点突变，母系遗传的Leigh病和NARP主要查mtDNAT8993C突变，散发型CPEO、KSS、SANDO重点查mtDNA片段缺失，LHON重点查mtDNAG11778A及T14484C突变。MSCAPS、Alpers综合征以及CPEO叠加综合征重点查核DNA的γ-聚合酶基因。老年人可以出现少量mtDNA小片段的丢失，属于正常老化没有典型临床表现特点的mtDNA致病突变，为mtDNA突变携带者。*53MaY,FangF,YangY,etal.ThestudyofmitochondrialA3243Gmutationindifferentsamples.Mitochondrion.2009;9:139-143.当前第53页\共有71页\编于星期四\10点确定致病性突变全mtDNA测序的结果分析是诊断的瓶颈1.突变的碱基有明显的功能重要性；2.异质性的存在；异质性的程度和临床生化严重程度正相关3.正常对照人群中未能发现；4.有类似表现的其他家系中发现相同突变；5.该突变本身可引起呼吸链缺损。

*54当前第54页\共有71页\编于星期四\10点疾病肌肉酶复合体基因LS--/+MtDNA及核基因AS--POLGMSCAPS--POLGMELAS++MtDNA3243MERRF++MtDNA8344KSS++MtDNA片段丢失MNGIE++TYMPLHON-+MtDNA3460,11778和14484NARP-+mtDNA8993SANDO+-/+POLG，MtDNA片段丢失CPEO+-/+MtDNA及核基因MLGM++MtDNA不同线粒体病的助检查项目*55当前第55页\共有71页\编于星期四\10点（二）诊断和鉴别诊断线粒体病具有多系统损害的临床特点，依据临床表现以及常规的MRI或电生理改变，可以考虑到线粒体病的可能性。而后进行线粒体病生物标志物测定、线粒体基因和呼吸链复合体功能检查，如果发现的异常具有致病性，而非老化或继发性改变，即可确定诊断并进行分型。有些伴肌肉损害的患者需要通过肌肉活检加以证实。*56当前第56页\共有71页\编于星期四\10点线粒体病诊断流程*57ChiCS.Diagnosticapproachininfantsandchildrenwithmitochondrialdiseases.PediatrNeonatol.2015;56:7-18.当前第57页\共有71页\编于星期四\10点1、线粒体肌病临床表现、肌电图有所提示，而后通过肌肉活检和基因检查明确诊断CPEO在临床上的鉴别诊断主要包括出现眼外肌瘫痪的重症肌无力、眶肌炎、眼咽远端型肌营养不良以及Fisher综合征。线粒体肢带型肌病在临床上的鉴别诊断主要是脂肪累积性肌肉病、糖原累积性肌肉病、肢带型肌营养不良、肌原纤维肌病以及多发性肌炎。有时肢带型肌营养不良、肌原纤维肌病以及多发性肌炎可以伴随出现肌纤维内的线粒体聚集，基因检查一般都是多发小片段丢失。*58当前第58页\共有71页\编于星期四\10点2、线粒体脑肌病临床和影像学有所提示，依靠肌肉活检或基因检查诊断。MELAS需要鉴别病毒性脑炎、糖皮质激素反应性脑病、脑小血管炎、Moyamoya病、静脉血栓形成、癫痫后脑病、甲基丙二酸血症、高氨血症。MERRF要和其他原因导致的共济失调伴随癫痫发作的疾病进行鉴别，特别是伴随癫痫的小脑性共济失调以及其他有机酸尿症。MNGIE主要需和其他慢性胃肠道疾病鉴别。*59当前第59页\共有71页\编于星期四\10点3、线粒体神经病临床和神经电生理检查有所提示，主要依靠基因检查明确诊断。LHON需要排除视神经炎、以及其他系统性疾病伴随视神经损害。NARP需要排除其他类型的遗传性小脑性共济失调，特别是脊髓小脑性共济失调7型；SANDO主要需要排除其他慢性进行性眼外肌瘫痪叠加综合征以及Fisher综合征。*60当前第60页\共有71页\编于星期四\10点4、线粒体脑病临床和影像学有所提示，依靠基因检查确诊。Leigh综合征排除其他Leigh样综合征，包括伴随基底节损害的生物素硫胺素反应性基底节病、有机酸尿症、病毒感染以及免疫疾病等。Alpers综合征在临床上主要和高氨血症或其他儿童肝脏功能衰竭伴随脑病进行鉴别；MSCAP在临床上主要需要排除其他类型的脊髓小脑性共济失调。*61当前第61页\共有71页\编于星期四\10点主要内容定义和发展史MtDNA的特点和发病机制主要临床表现常见类型辅助检查、诊断和鉴别诊断治疗和管理*62当前第62页\共有71页\编于星期四\10点治疗和管理饮食治疗运动治疗慎用药物药物治疗症状治疗*63当前第63页\共有71页\编于星期四\10点（一）饮食治疗应当保持充足的饮食以维持能量代谢的平衡和稳定避免饥饿，高脂肪低糖饮食在MELAS发作期需要生酮饮食*64DesguerreI,HullyM,RioM,NabboutR.Mitochondrial

disordersand

epilepsy.RevNeurol(Paris).2014May;170(5):375-80.

当前第64页\共有71页\编于星期四\10点（二）运动疗法不要在空腹或饥饿状态下过度活动或用脑，其时间控制在12小时内，防止诱发代谢危象。有氧耐力锻炼提高肌病患者的肌力以及降低mtDNA突变比例，有利。一般从低强度短时间的锻炼开始，逐渐增加锻炼的强度和持续时间，发热、肌肉疼痛、肌肉痉挛都不宜锻炼。*65TarnopolskyMA.Exercise

asatherapeuticstrategyforprimary

mitochondrial

cytopathies.JChildNeurol.2014Sep;29(9):1225-34.

当前第65页\共有71页\编于星期四\10点（三）慎用药物①抗病毒药物，拉米夫定、替比夫定和齐多夫定等；②干扰素类药物；③心血管药物，利多卡因、卡维地洛、奎尼丁、异丙肾上腺素、氯吡格雷、阿司匹林和玛多明；④抗肿瘤药物，异环磷酰胺、卡铂；⑤大剂量长时间糖皮质激素；⑥抗菌素，利福平、氨基糖甙抗菌素、氯霉素、阿霉素、四环素；⑦他汀类药物；⑧双胍类降糖药物；⑨抗癫痫药物，鲁米娜、苯妥英、卡马西平、奥卡西平、乙琥胺、唑泥沙胺、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸钠、苯巴比妥。*66GuanMX.Mitochondrial12SrRNAmutationsassociatedwithaminogly