慢性乙肝治疗中的问题和展望课件

慢性乙肝治疗中的问题和展望慢性乙肝治疗中的问题和展望慢性乙肝治疗中的问题和展望慢性病毒性肝炎治疗——

现状与展望乙型肝炎研究的大事记1965Blumberg等发现“澳大利亚”抗原1970Dane等发现HBV的病毒颗粒1973Kaplan发现HBV病毒颗粒中含DNA聚合酶1974Summers用限制性内切酶技术阐明分子结构1975制备血源性乙肝疫苗、HBIG1976干扰素用于治疗慢性乙型肝炎1977Rizzetto小组肝细胞核内发现抗原1978发展了嗜肝病毒科1982Summers阐明了HBV的复制过程1986重组乙肝疫苗问世1993开始拉米夫定临床试验1999拉米夫定上市2002PEG-干扰素用于慢性乙肝的治疗创客教育在语文课程教学中的应用，不仅有助于学生创新意识的培养，还有利于强化学生的信息意识，使学生的学习观念能够随着时代的发展而不断革新和进步，这对于信息化教学的切实落实也发挥着重要的作用。对于语文课程教学而言，语文课程既是学生学习其他学科知识的根本，又与学生的日常生活有着紧密关联，教师有必要在创客教育环境下注重语文课程的可持续发展，充分发挥创客教育的教育优势和价值，使其学科带动作用得以有效凸显，这对于科学发展语文课程有着重要的实践意义。一、在语文课程教育教学中切实贯彻创客理念和精神随着创客教育在语文学科中的广泛应用，其教育教学优势及价值日益凸显，为了确保能够在创客教育环境下更好地开展语文课程发展性教育，教师需要对创客教育的本质内容进行很好的掌握，对创客的真正意义进行全面理解，由此打破创客教育发展所造成的局限性，并且能够结合学生的实际情况进行科学的应用，由此可见，创客理念和精神在此发挥了非常重要的价值意义。工程化主题是创客兴趣的主要集中点，它包括引导学习者熟练使用相关工具，并且以此为前提对其进行创造性使用，这既有助于学生对理论知识进行巩固，又能够使学生在实践动手操作中对其知识内容进行探究。可以说，在语文课程中适时地渗透创客教育能够有效推动语文课程的现代化发展，从而进一步提高创客教育的成效。除了创新是创客教育理念所包含的主要内容之外，合作、实践以及共享也是其理念中所蕴含的内容，所以该教育理念既具有一定的先进性，又与新课程改革发展要求相符。因此，为了确保创客教育理念得以更好的彰显，教师需要在传统教育基础上发挥出创客教育的特色和亮点，使用创客教育理念发展现代化语文课程，由此推动语文课程的可持续发展。二、基于创客教育提高语文教师队伍的能力创客教育的实施大多集中在电子信息、数学以及工程方面，对于当代教育教学而言，并不能仅仅以某一学科来束缚创客式学习模式，而应以实际情况为导向注重跨学科研究，尤其是与各学科发展有着紧密关联的语文学科。因此，有必要基于创客教育提高语文教师队伍的能力。一方面，需要注重教师对语文课堂教学中所蕴含创客因素进行挖掘能力的提高。学生作为教育教学活动的主要对象，他们的主要创造力培养和发展场所就是课堂，教师需要通过课堂完成相关的教育教学任务，所以，语文教师需要在教学过程中注重课堂教学氛围的构建，促进学生学习积极性的提高，使学生愿意主动投入到教育教学活动中，从而确保学生的创造力能够在充满活力的教学中得到有效培养。为了能够实现提高语文教师教学创新能力的目的，可以注重对语文教师加强教学方法指导，使教师的教学艺术得到培养的同时，也能够促进教师创新能力的提高。在指导和培训教师教学方法的过程中，教师能够对创新教学所蕴含的灵活性和多样性有正确的认识，从而深入挖掘自身的教学潜能。另外，教师的教学自信也能够通过这种积极的培训和指导得到提升，增强语文教师的实际教学效能感，从而从根本上提升教师的创新教学行为水平。另一方面，应结合实际教学需求注重语文教师创客技术应用能力的提升。受时代发展进步的影响，传统教育教学模式已难以满足当代学生的学习发展需求，而创客教育环境虽然能够有效推动语文课程发展改革，但其关键取决于教师对创客教育的运用，可以说，语文教师应用创客教育信息技术的能力直接决定了教育教学模式的改革成效。因此，为了能够切实提升语文教师的创客教育能力，需要注重信息技术人才教师的培养和打造，从而为全面发展现代教育信息化提供保障，同时也有助于充分发挥创客信息技术的教学服务价值。由此可见，基于创客教育提高语文教师队伍的能力，既能够满足语文教师专业发展所提出的要求，又能够促进语文课程改革实效性的提高，积极推动语文学科进行信息化发展。随着新课程改革的不断深入，语文教师既需要在实际教学过程中仔细留意学生的学习需求，又需要结合创客教育环境注重自身专业素质的提升，对其教育教学模式进行不断创新和发展，使学生的创新思维能够得到更好的培养和发展，这既有助于语文教学成效的提升，又能够推动语文学科的现代化发展。因此，语文教师需要在实践创客教育的过程中不断总结、改进和完善，发现并挖掘所存在的问题，针对性提高创客教育在实际语文教学中的有效性，从而构建有助于学生学习发展的和谐、积极课堂。挫折是一种很普遍的社会心理现象，是人的心理需求不能满足和行为目标难以实现时而产生的痛苦沮丧、郁闷甚至绝望的一种体验。凡是我们在生活中遇到的困难、烦恼，都可以理解为遭受了挫折，所以说挫折是生活中必不可少的人生感悟。于是，我整理了近年来几十名学生的案例，对初一的孩子产生挫折心理的成因进行了详细分析，并及时对他们进行疏导，取得了一定的效果。1产生挫折心理的原因分析1.1家庭环境因素。随着社会的不断发展，农村大多数中年人抛家弃子到喧嚣的大城市打工，为了多挣钱，让孩子以后过上更好的生活。有的一年回家看一次孩子，有的三年五载也难得回一趟家。孩子也因此背上了“留守儿童”的称号。另一种孩子是家庭出现了变故，父母离婚或者有一方死亡，这种孩子叫做“单亲孩子”。不管是留守儿童还是单亲孩子，小学的时候他们还不太懂周围的人对他们的看法，只要吃饱穿暖了，对自己的心理成长是不太关注的。1.2家长对孩子期望值太高。没有任何家长会觉得自己的孩子是个傻瓜，所以父母总是把全身心的精力都放在孩子身上，尤其是现在的家庭大多只有一两个孩子。孩子还不到6岁便开始上小学，六年级毕业的时候表现得特别厌学，考入我们学校的时候成绩属于中下等。和这个孩子类似情况的家庭太多了，父母总认为自己的孩子是最棒的，当孩子出现了任何一点他们没有预料到的情况，便如临大敌。比如孩子早恋、逃学、上网成瘾等现象一旦出现，有的父母就像天塌了一样的紧张。其实，父母的一举一动一言一行都潜意识里影响着孩子的成长，一旦孩子感受到了父母的失望，他们内心更加悲观沮丧，父母紧张，他们更紧张。所以，作为家长，应该正确定位孩子的能力，帮孩子找到学习的方向，顺其自然，这样才能让孩子身心健康的条件下快乐成长。学校的教育环境也是导致不少孩子产生挫折的地方。自从孩子们上了初中，他们在学校呆的时间远远比在家里的长，所以，学校是他们张扬个性的平台，也是可能导致孩子产生受挫心理的地方。1每次考试的排名通报对孩子来说都是一次次的心理冲击。尽管教育主管部门一再强调不能把学生的成绩进行公布排位，但是，学校考核孩子的很大的因素还是孩子们的成绩。所以，成绩的好坏直接影响到孩子在学校的地位和待遇。学习好的孩子在班里备受同学的青睐、老师的关注。成绩不好的孩子毫不疑问就像弃儿一样躲在角落里自我反省。每一次考试前夕，那些躲在角落里的孩子总是充满紧张和恐惧，他们不知道自己在这次考试中的排位是否上升，是否可以改变自己的地位，是否可以让自己有点自信......然而，进入中学之后，竞争明显比小学要大得多，一次次的考试失败，一次次心理冲击，他们当中很多人很快就产生了挫败感而对学习失去信心。2复杂的同学、老师的交往也容易导致孩子产生挫败感。初一刚进入学校，大家来自于不同的地方，彼此不熟悉。但是，大家都必须要面对在宿舍、食堂、教室里的各种各样的人际关系。有的孩子本来在家里就不善谈，性格内向，很容易让别人遗忘，最容易造成人际关系紧张的现象。加上在课堂上的这种孩子往往表现不自信，回答老师提问的时候也不够勇敢，老师不予好评，心理就更自卑，更容易产生挫败感。所以，面对这样的情况，就应该多给他们一些交流相处的机会，比如开展各种主题班会、春游等室外活动，让孩子们多交流、多相处，互相影响，尽快让孩子们适应初中生活。2承受挫折对策研究2.1接受事实，正确面对。不管是老师还是家长，当面临孩子的打击的时候，我们一定要冷静对待，正确面对。比如，孩子考试没考好，回到家里本来就希望得到你的谅解和安慰，但是，家长一顿劈头盖脑的责罚，对孩子本来就受伤的心理产生了双重伤害。就孩子考试不理想而言，我们应该不站在孩子的角度，考虑考虑孩子的感受。在孩子做出很大努力取得一定成绩时，要及时肯定，让孩子看到自己的能力，从而更有信心地去面对新的困难。2.2在情景设置中让孩子挑战挫折。2.2.1适度和适量的挑战环境。为孩子设置的情境必须有一定的难度，能引起孩子的挫折感，但又不能太难，“跳一跳就能摘到桃子”是最好的。同时，孩子一次面临的难题也不能太多。适度和适量的挫折能使孩子自我调节心态，正确地选择外部行为，克服困难，追求下一个目标。对陷入严惩挫折情境中的孩子要及时进行疏导。如帮助孩子分析遭受挫折的主、客观原因，找出失败的症结所在，在必要时可帮助孩子一步步地实现目标，让他体会到只有战胜了困难才能前进一步，而进步、达标的全过程就是不断困难的过程。2.2.2要多为孩子创设与同伴交往的机会。与同伴交往可以使孩子发现与自己不同的观点，从而更好地认识他人和自己。在群体交往中，孩子往往会产生一些受挫感，如观点不一致，屈从于被领导的地位等，这样他必然要在不断的磨练中学会如何友好相处，如何合作，从而更好地在同伴中保持自己的地位。而这种磨练有助于提高幼儿的耐挫力。另一方面，同伴之间的相互交流和指导，也能够帮助孩子尽快成长。作为成年人，我们要鼓励学生加强修养，勇于实践。为了提高挫折承受力，就应该主动地、自觉地将自己置身于充满矛盾的、复杂的社会环境中去磨练，向生活学习，而不是逃避社会，在失败和挫折中寻找教训，增强对挫折的耐受力。同时，必须提高自身的思想修养，培养慎独精神，养成冷静思考的习惯，经常自我分析，自我反省，自我激励。从心理发展的角度看，积极主动的适应，勇敢顽强的拼搏，反复不懈的磨练，会使心理更趋成熟，增强承受挫折、化解冲突的能力，促进心理朝着健康、向上的方向发展。HBVandHCVCharacteristicsHBVDoublestrandedDNAvirusHepadnaviridase4openreadingframesHighviremiaHighinfectivityIntegratesintohost

genomeNocytotoxicityHCVSinglestrandedRNAvirusFlavivirus1openreadingframeLowviremiaLowinfectivityNointegrationintohost

genomeCytotoxicity(?)乙型肝炎的流行病学现状在亚洲、非洲、中东和太平洋岛屿，HBV的慢性携带率可达10%~20%，HBV感染大多数在婴、幼儿期获得在欧洲HBV的慢性携带率为2%~5%，围生期获得的HBV仅占1/5全球约有3亿以上HBV慢性携带者,其中,中国约有1.2亿慢性HBV携带者不同人群HBV血清标志物的流行率（％）

人群 HBsAg 所有标志物出生于流行区者 13 70～85 男性同性恋（MSM） 6 35～85 注射毒品（IDU） 7 60～80透析病人 3～10 20～80HIV感染者 8～11 89～90孕妇 0.4～1.5 家庭内/性接触 3~6 30~60HBV感染的途径与血清学类型1型：围产期感染，在亚洲和大洋洲，50%HBV感染者属此类型－免疫耐受期长，血清转换晚2型：儿童期获得性感染（接触传播）,主要见于南部非洲、阿拉斯加及地中海地区－HBeAg血清转换发生于青春期前后3型：成人期获得性HBV感染（性传播）主要见于发达国家WorldprevalenceofHBVcarriersHBsAgcarriersprevalence <1%

1-10%

>10%

poorlydocumentedAnnualincidenceofprimaryHCCCases/100,000population 1-3

3-10

10-150

poorlydocumentedGeographicDistributionofHBVCarriersandIncidenceofHepatocellularCarcinoma(HCC)HBV感染的自然史－血清学变化在亚洲和大洋洲，HBeAg的清除率为每年8%~12%亚洲儿童HBeAg的清除率较低（ALT多正常）在Alaska，HBV携带者5年的HBeAg清除率为45%，10年的清除率为80%在意大利和中国台湾，ALT升高儿童的3年的HBeAg清除率为50％，5年为70%HBsAg的清除率为每年0.5%HBV感染的自然史－临床转归就诊的HBsAg携带者肝硬化的发生率为每年2%～3%发生肝硬化的危险因素：HBeAg+,年龄,

ALT肝硬化患者发生失代偿的危险因素为：HBeAg+，对干扰素无应答代偿性肝硬化患者的5年生存率为84%，10年为68%代偿性肝硬化患者中，HBeAg阴性者的5年生存率（97%）高于HBeAg阳性者（72%）失代偿性肝硬化患者的5年生存率仅为14%自发的或治疗后HBeAg转阴者均失代偿,存活率慢性乙型肝炎治疗的目的改善长期临床预后阻止肝脏损害的进展发展到肝硬化预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌发生延长生存期减轻肝脏炎症坏死病变阻止病毒复制认识误区●见“阳”色变，转“阴”欲望强●只求降酶●滥用药●“慢乙肝无特效药”●只治疗、不复查、不随访●跟着“广告”走抗病毒治疗的疗效评估标准生化学应答(BR):ALT降至正常范围病毒学应答(VR):HBV-DNA下降到非扩增法无法检测水平(105COPIES/ml),治疗前HBeAg(+)病人HBeAg转(-)组织学应答(HR):与治疗前肝活检比较,肝组织学活动指数下降2个点以上完全应答(CR):满足生化和病毒应答标准治疗评价时间治疗中(on-therapy):治疗期间维持(maintained):保持在整个疗程治疗结束(endoftreatment):疗程结束治疗结束后(Off-therapy):治疗中断以后持久应答(SR-6):治疗中断后6个月持久应答(SR-12):治疗中断后12个月应答类别HBVDNA的检测何种方法最合适尚不能肯定>105/mL作为诊断标准是人为的界限HBVDNA定量检测尚未标准化HBVDNA在病程中可有波动导致肝病进展的HBVDNA域值尚不得而知低水平HBVDNA的意义不明最低检测水平为105~106的方法(非扩增法)即可满足需要几种HBVDNA定量检测方法的比较

敏感性（检测限）方法 pg/mL copies/mLBranchedDNA 2.1 7×105 (Bayer)Liquidhybridization 1.6 4.5×105

(Abbot)Hybridcapture 0.5 1.4×105

(Digene)Amplicor-Monitor 0.001 4×102

(Roche)MolecularBeacon － <501pgHBVDNA=283000copies(~3×105

基因组当量）治疗原则抗病毒药物应用免疫调节剂抗病毒药物联合免疫调节剂改善肝功能及抗肝纤维化药物抗病毒药物干扰素核苷类似物中药重组干扰素复合干扰素长效干扰素拉米夫定（Lamivudine)阿德福韦(Adefovir)恩替卡韦(Entecavir)苦参素苦参碱氧化苦参碱叶下珠等抗乙肝病毒新的靶位和治疗方法小分子抑制剂小分子干扰RNA免疫调节剂DNA多聚酶抑制剂病毒包装抑制剂LAM,ADV,ETV,LY582563,MIV-210AT-61,AT-130,Bay38-7690核酶,反义核酸,干扰肽,治疗性疫苗IL-12,IL-18-胸腺素树突状细胞拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效国内304例3年疗效结果：HBeAg转阴率（转换率）第1年18%（14%）第2年36%（22%）第3年42%（34%）ALT复常率68%（3年随访）YMDD变异发生率71%拉米夫定（贺普丁）

一种低毒性，高效，选择性的HBV复制的抑制剂核苷类似物2’3’-二脱氧3’-硫代胞嘧啶的左旋镜像体与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋镜像体构型有高度选择性拉米夫定：临床药理可被迅速良好吸收(Tmax约1小时,Cmax1.1-1.5mg/ml)。

生物利用度(F)=80~85%血清排泌半衰期(t1/2)=5-7小时，在细胞内转换 成有活性的三磷酸盐(t1/2=17-19小时)口服100mg，每日一次，可使贺普丁血药浓度保持在使乙肝病毒复制减少50%的水平(IC50)拉米夫定：临床药理经肾脏以原形排出经肝脏代谢极少，肝功能受损对拉米夫定的药代动力学无显著影响，对于肝功能下降的病人，无需减少剂量临床上无明显的药物间相互作用食物对其临床药理特点(生物利用度)没有影响中度至重度肾功能不全需减少用药量

部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制拉米夫定的抑制作用细胞核细胞浆内质网拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译

HBeAg+CHBWithALTElevation治疗1年的HBeAg血清转换率16%~18%（n=731）组织学改善率为49%~56%治疗时间延长，HBeAg血清转换率增加治疗2、3、4年的HBeAg血清转换率分别为27%、33%、47%治疗前ALT水平是最重要的预测因子，ALT正常、1~2倍、2~5倍、5倍以上者HBeAg血清转换率分别为2%、9%、21％、47%拉米夫定耐药的定义抗病毒治疗过程中血清HBVDNA水平升高，即表型耐药HBV多聚酶基因出现选择性变异，即基因型耐药(Genotypicresistance)

指1896位置变异？

注意点：依从性治疗前不是优势毒株在数据库中，与参照序列比较，是新的变异LamivudineResistance基因型耐药率1年：14%~32%；2年：38%3年：49%；4年：66%耐药后继续拉米夫定治疗，仍有一定的疗效耐药后部分病人病情加重HBeAg-CHB的耐药率差别很大1年：0%~27%2年：10%~56%

HBV多聚酶模型核苷酸结合槽

AntiviralResponse

toInterferonandLamivudineTherapycccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(一）目的：1、建立检测方法2、cccDNA的自然变化3、ADV对cccDNA的影响方法：病例1、48例HBeAg+慢性乙肝2、15例HBeAg－慢性乙肝3、11例非活动性HBsAg携带者4、6例急性乙肝恢复期，抗HBs+

荧光定量PCR方法检测cccDNA和总DNAcccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(二）结果：1、cccDNA检测范围0.001拷贝/cell2、HBeAg+

组cccDNA平均水平是HBeAg-的

100倍（1.0拷贝/cell对0.01拷贝/cell)3、HBeAg+

组细胞内总HBVDNA是HBeAg-

组的121倍(114.9拷贝/cell对0.95拷贝/cell4、急性乙肝恢复期患者cccDNA极少（0.006拷贝/cell）5、HBsAg携带者cccDNA平均水平为0.044拷贝/cell6、ADV治疗48周，细胞内总HBVDNA下降61倍，

cccDNA下降11.5倍7、HBeAg血清转换者的基线cccDNA低于未发生转换者8、治疗48后HBeAg血清转换者的cccDNA水平与

HBsAg携带者相似cccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(三）结论：1、cccDNA是肝内HBV复制的可靠标志2、ADV可显著降低cccDNA水平3、cccDNA下降的速度比血清和肝内

HBVDNA慢4、cccDNA水平可作为抗病毒治疗疗效的检测指标5、cccDNA水平可作为慢性乙肝预后的独立的预测因子

BetinaWerle,法国拉米夫定治疗失败者再用entecavir治疗目的：了解entecavir对拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者的疗效方法：181例拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者(87%)分为4组，分别接受entecavir0.1mg、0.5mg、1mg和拉米夫定100mg治疗，监测ALT、HBVDNA水平和YMDD变异结果：1、4组48周的ALT复常率分别为43％、59%、68％和6%(p<0.001）2、4组48周的HBVDNA水平（Log10)分别下降2.87、4.46、5.11和1.41（p<0.001）3、无新的变异发现4、无明显副作用结论：1、拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者再用entecavir，仍有明显疗效2、entecavir1mg为最佳剂量

Ting-TsungChang,台湾Doseranging-ChangeinHBVDNA(Quantiplex™)-4weektreatment01234567Weeks-3-2-10MeanchangelogHBVDNAPlacebo0.05mgETV0.1mgETV1.0mgETV0.5mgETVTreatment8Treatment-naiveand

IFN/LVDpre-treatedDoseranging-ChangeinHBVDNA(PCR)-24weektreatment0.1and0.5ETVvs.LVD,p=0.0001;0.5vs.0.1ETV,p=0.018Nucleoside-naïveand

interferon-pretreatedAI463-0050-1-2-3-4-5-6PhaseII-ChangeinHBVDNA(PCR)Lamivudine-resistantpatientsAI463-014-0.9-1.8-3.7-4.2-5.0-4.4-2.8-1.4Group: NumberatRiskLVD: 45 43 24ETV0.1: 47 46 32

ETV0.5: 47 43 39

ETV1.0: 42 40 37

MeanChangein

Log10HBVDNAWeeks1.0mgETV0.5mgETV0.1mgETV100mgLVD

B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48LdT国际多中心临床试验：中期结果分析目的：评价LDT（Telbivudine）的疗效和安全性方法：1、5个国家或地区的104病例入选2、随机、双盲分5组，治疗52周，即

LdT(600mg/d）、LdT(400mg/d）LdT(600mg/d）＋Lam(100mg/d)LdT(400mg/d）＋Lam(100mg/d)Lam(100mg/d)结果：1、治疗12周后HBVDNA下降情况(Log)LDT600：4.64;LdT400:4.34;LdT400+Lam:4.97;LdT600+Lam:5.05;Lam:3.872、治疗12周后，52％含LdT组患者的HBVDNA水平降至4Log以下；Lam仅为20％结论：LdT的抗病毒作用优于Lam

Ching-LungLai,HongkongL-脱氧胸腺嘧啶

(

LdT,Telbivudine)在体内转变为LdT三磷酸（LdT-TP)而发挥作用细胞内的LdT-TP浓度可达27.7μM(LdT10μM,24h)对HBV和DHBV的体外中位数有效浓度(EC50)分别为:0.19μM和0.18μM细胞内HBV复制中间体的EC50:0.29μM细胞内半衰期：14hLdT可抑制HBV、WHV和DHBV的DNA聚合酶，IC50分别为0.46、1.0和0.24μMLdT对人DNA聚合酶无抑制作用对病毒DNA聚合酶抑制的机理仍不清楚I/II临床试验入选对象：HBeAg+慢性乙肝患者分组:7组，每组7例，LdT与安慰剂的比例为6:1,疗程4周剂量25、50、100、200、400、800mg/d无SAE发生在400和800mg组，HBVDNA下降3.6～4log,优于其它核苷类似物的1.5～2.9log(包括lamivudine,adefovir,entecavir)停药后HBVDNA恢复至治疗前水平IIb期随机、双盲国际多中心临床试验入选对象：HBeAg+慢性乙肝患者107例LdT400或600mg/d、Lam100mg/d治疗52周，随访16周,分为5组12周结果HBVDNA下降4.34(400mg)和4.64log(600mg),lamivudine组3.87log联合组分别下降4.97log和5.05log含LdT组，ALT复常率高剂量600mg/d最为适合试验结果仍在分析中

长效干扰素(Peginterferon)二期临床试验194例CHB患者治后:

HBeAg转阴率37%(18/49，90ug/周/24周）35%（16/46，180mg/周/24周）29%（14/48，270mg/周/24周）对照组（IFN-à2a）HBeAg转阴率25%（13/51）蛋白的聚乙二醇化聚乙二醇化（PEG）蛋白1：延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性新蛋白的特征依赖1,2：PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度）结合位点1.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.浓度(pg/mL)多次注射平均浓度——时间曲线PEGASYS®180mgqwModiMW.AASLDAnnualMeeting.2000.浓度(ng/mL)PEG-Intron™时间（小时）时间（小时）051015202530024487296120144168周二周三周四周五周六周日周一0200400600800100012000244872961201441680.5mg/kgqw1.0mg/kgqw1.5mg/kgqwAdaptedfromGluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.时间（小时）首剂注射后1达到稳态后2051015202530024487296120144168周二周三周四周五周六周日周一平均浓度(ng/mL)PEG-IFN-2a(40KD)

180mgqwPEGASYS®

药物动力学

(聚乙二醇化α-2a干扰素[40KD])1.AlgranatiNEetal.AASLDAnnualMeeting.1999.2.ModiMW.AASLDAnnualMeeting.2000.聚乙二醇化干扰素：药物动力学特征*根据患者体重而改变†不随患者体重改变2–5无限77»40清除半衰期，h1,3,4,71.5-2.0100峰/谷比值6504.62.3吸收半衰期，

h2-5801,54011,800–16,170清除率，mL/h1-36–14†80*31–98分布容积，L1,2PEGASYSÒ

PEG-Intron™IFN药物动力学参数

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.Clin

Pharmacol

Ther.2000;68:556-567.3.PEG-Intron™.PDR

®.56thed.2002.4.ROFERON®-A.PDR

®.56thed.2002.

5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.PEGASYS®Monograph.

7.INTRON®A.PDR

®.56thed.2002.初步结论（一）PEG-IFNa-2a(40KD)(PEGASYS®)每周用药一次在治疗

HBeAg+的慢性乙型肝炎过程中有良好的依从性剂量为180µg时，与常规

a-2a干扰素相比降低HBeAg的速度和幅度大，降低HBVDNA水平的程度大PEG-IFNa-2a(40KD)单一治疗具有良好的耐受性初步结论（二）治疗前的

HBeAg和HBVDNA水平低可预示

PEG-IFNa-2a(40KD)治疗有效PEG-IFNa-2a(40KD)对难治性疾病的治疗较常规

a-2a干扰治疗有效：治疗前ALT水平低治疗前HBVDNA水平低（存在肝硬化或向肝硬化转变）大规模、III期、多中心临床试验的结果正在总结免疫耐受形成机制HBV野生株诱导的免疫耐受HBV突变株的免疫逃避HBVS基因突变HBV前C区基因突变HBVC基因突变ImmunogenicComplexConstructedbyusingHepatitisBVaccinewithHumanAnti-HBsIgTABLESTATUSOFPATIENTSBEFOREANDAFTERHBVAC-HBIGTREAMENT

NumberofPatientsPositiveForHBV-DNAHBeAgAnti-HbeHBsAgAnti-HBsBeforeTreament

14140140AfterTreament1month

111201403month

81211404month

61221405month

582140

6month

582140Thymosin-1(Thymalfasin)OriginallyisolatedfromthymusThepeptideresponsibleforreconstitutionofimmunefunctioninthymectomizedanimalmodelsNon-glycosylated,N-terminalacetylated,28aminoacidsHighlyconservedsequence(identicalinhuman,ovine,bovine,avian,