αβ受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景

αβ受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科上海市高血压研究所郭冀珍高血压治疗中的两个值得研究的亮点亮点1:与降压治疗有关的新发DM

遏止逐年上升新发糖尿病的患病率

1.高血压非糖尿病人群约50%有胰岛素抵抗，BMI≥30ATPIII：(1)腹型肥胖（男性腹围>102cm；女性腹围>89cm）

(2)IGT（空腹血糖≥6.1mmol/l）

(3)BP≥130/85mmHg(4)TG≥1.70mmol/l（或男性

HDLC<1.04mmol/l；女性<1.30mmol/l）其中3条符合为“X”代谢综合征糖尿病的后备军：10-20%→糖尿病（JNCⅫ2003）JNCⅦ2003与降压治疗有关的新发糖尿病：

(1)LIFE研究:LOSARTANINTERVENTIONFORENDPOINTREDUCTIONINHYPERTENSIONSTUDY(n=7466)

Losartan组比Atenolol组新发糖尿病危险性下降38%(P=0.04)

（2）轻中度高血压非DM伴脑梗塞病人药物例数（n）服药时间（月）发病例数新发DM比率西拉普利3616月3/368.3%美托洛尔1716月5/1729.4%总病例（n＝53）郭冀珍等：中国临床药理杂志2002.18(2):94-97(3)氨氯地平组和赖诺普利组的新发糖尿病率比氯噻嗪组更低（ALLHAT）病人数%氯噻酮氨氯地平赖诺普利P值基数6766(100%)3954(100%)4096(100%)氨氯地平vs氯噻酮赖诺普利vs氯噻酮2年后3074(45.4%)1787(45.2%)1737(42.4%)4年后2666(40.3%)1567(39.6%)1464(35.7%)≥126mg/dl数(%)2年后295(9.6%)132(7.4%)101(5.8%)0.006<0.014年后302(11.6%)164(9.8%)119(8.1%)0.04<0.001(4)ALPINE(AntihypertensivetreatmentandLipidProfileinaNorthofSwedenEfficacyevaluation)北瑞典降压药对血脂作用评价试验对象：n=392，平均年龄55岁，新诊断高血压病人，治疗12个月药物降压幅度（SBP/DBP)mmHg新发DM％“X”征例数（n）①HCT(β阻滞剂)23/134.1%18②ARB(CCB)21/130.5%5①比②TG↑,HDLC↓JHypertension.2003,2(8:563-74)亮点（2）

高血压病患者交感激活状态如何选择用药，抑制交感的同时减少对糖脂代谢的不良影响，避免药物引起新发糖尿病αβ受体阻滞剂—一种既能抑制交感有无代谢不良反应的新型降压药一、交感激活的临床表现:

壮年的心动过速、应激状态工作时高血压；老年人心肌顺应性差、舒张功能减退，当外界环境改变，如情绪激动时，甚至心衰、肾衰促使交感激活心率加快，应当选择减慢心率降低心肌耗氧量的药物。心衰的病理生理改变：交感神经及RAS↑→RH↑，室性心律不齐（室速），减慢心率，治疗心律紊乱必须抑制交感，挽救生命。

HR↑,LVH→心肌缺血→MI

舒张功能↓

收缩功能↓心

衰二、交感激活的病理生理改变：

1.心

2.肾肾交感神经肾血管α2AR肾小管上皮α1AR肾小球旁器细胞βAR入球小动脉出球小动脉肾血管收缩肾血流量CFR肾素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水钠重吸收近端小管Na+-K+交换β阻滞剂β/α阻滞剂高血压3.对代谢的病理生理改变交感激活是高血压的始动因素→血儿茶酚胺↑

肝糖原分解↑

胰岛β细胞分泌胰岛素↓血糖↑

骨骼肌周围组织对葡萄糖利用↓及受体在组织中的分布：

1受体：血管、肾（小管上皮）

受体

2受体：肾血管、肝胰、血管

1受体：心、脂肪

受体

2受体：肝、骨骼肌、支气管、心、肾（球旁细胞）交感激活b2受体b1受体a1受体靶器官损伤及代谢紊乱美多心安比索洛尔

卡维地洛a：b1,2=1：8三、高血压患者交感激活状态选择用药心得安氨酰心安

a1：b1,2=1：8拉贝洛尔a1：b1,2=1：3(v),1:7(p)贝凡洛尔

a1：b1=1：14（一）概述第一代受体阻滞剂：非选择性

12，如心得安（普奈洛尔）第二代受体阻滞剂：选择性

1，如美托洛尔、比索洛尔第三代受体阻滞剂：+受体阻滞剂，如拉贝洛尔、卡维地洛、阿尔马尔、贝凡洛尔1、心衰的治疗药名降低心衰死亡率ACEI20%β受体阻滞剂（美多心安）34%αβ受体阻滞剂（卡维地洛）65%单纯的β阻滞剂

肾内血管收缩

肾血流量和

肾小球滤过率下降

全肾血管阻抗增加2、对合并肾功能不全的原发性高血压疗效

αβ阻滞剂

扩张肾血管

肾血流量增加

肌酐上升缓慢

从肝脏排泄

透析患者无蓄积

高血压合并肾功不全病理生理

肾血流量下降

肾小球滤过量减少

肾血管阻力增加抗肾上腺素能治疗对高血压肾脏的作用肾交感神经肾血管α2AR肾小管上皮α1AR肾小球旁器细胞βAR入球小动脉出球小动脉肾血管收缩肾血流量CFR肾素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水钠重吸收近端小管Na+-K+交换β阻滞剂β/α阻滞剂高血压3、对代谢的作用第一、第二代β受体阻滞剂缺点代谢的不良反应：影响胰岛素分泌、糖原分解、血糖升高等；并引起甘油三脂升高，HDLC下降等脂质代谢紊乱。（α受体阻滞剂能激活脂蛋白酶活性，对消β受体阻滞剂阻断脂蛋白酶活性的不良作用）肝胰α1受体激动可引起血糖升高，骨骼肌β2受体↑引起周围组织对葡萄糖利用降低，导致血糖升高因此，α及β受体同时阻滞互相抵消不良反应，对代谢呈中性作用

(二)常用的各种αβ受体阻滞剂介绍柳胺苄心定卡维地洛贝凡洛尔阿尔马尔机理α1：β12＝1：3(i.v)α1：β12＝1：7(p.o)α1：β12＝1：8α1：β1＝1：14α1：β12＝1：8作用起效时间5-10min(i.v)0.5-2h(p.o)1-2h2h0.5-2h维持时间3-6h(i.v)8-12h(p.o)12-24h12-24h12-24h溶解性脂溶性脂溶性水溶性水溶、脂溶各半适应症及注意点降压，围手术期急症，老年人、妊高（心衰可用）降压、心衰降压、抗心律失常（孕妇、哺乳期不用）降压、抗心绞痛、抗心律失常、呼吸睡眠暂停、抗震颤（孕妇慎用）常用剂量20－80mgiv2mg/miniv维持25-50mgqd

p.o10-20mgbidp.o50-100mgqd-bidp.o5-10mgqd-bidp.o血压（SBP/DBP）服药前（mmHg）血压（SBP/DBP）4周（mmHg）心率（次/分）服药前心率（次/分）4周美托洛尔100-150mg/d(n=58)152±15/101±6145±17/93±1176±1266±9拉贝洛尔50mgbid(n=100)161±15/102±1143±15/90±880±873±7卡维地洛20mgbid(n=100)157±14/101±5141±4/87.8±778±772±9阿尔马尔5mgbid(n=35)151±13/100±6139±8/71±783±1171±7贝凡洛尔100-200mg/d(n=62)150±14/101±5139±13/93±1177±769±8各种αβ受体阻滞剂的降压疗效郑平渝等，中国新药杂志2000年第9卷第8期，556－58郭冀珍等，中国新药杂志2000年第19卷第8期，181－184李一石等，中国循环杂志2003年第18卷第2期，123－125阿尔马尔降舒张压效果较好，减慢心率作用接近与β阻滞剂美托洛尔阿尔马尔24小时ABPM曲线

明显降低工作时高血压平稳降低二十四小时舒张压(三)高血压病人α及/或β阻滞剂对糖脂代谢作用比较1.心选性β阻滞剂是否比非选择性对代谢影响小？一项随机双盲定义研究（n＝42，原发性高血压病人）方法：正糖高胰岛素钳夹及IVGFT，测定胰岛素介导的GS生成（M），胰岛素敏感指数（M/I）剂量MM/IHbA1cβ2激动剂（dilevalol）400mg/day↑19%*↑10%→β阻滞剂(metopronalol)200nmg/day↓10%↓22%*↑5.4%**与服药前比p＜0.05结论：阻断β2受体可能对糖脂代谢有不利作用，β1阻滞剂可能优于β1,2阻滞剂Metabolism1994,43(4):455-612、α+β阻滞剂能对抗β阻滞剂引起的高血压DM病人血糖受损？时间月nBPmmHgHbA1c(%)MeanSE时间月nBPmmHgHbA1c(%)MeanSE服“p”后015208/1058.10.38113198/928.30.38Prazosin315/7.50.31415192/907.70.27Atenolol310/9.3*0.56411187/849.7*0.60Prazosin+Atenolol314/8.30.32414179/788.60.58

测定1测定2结论：α＋β阻滞剂可能对消β阻滞剂代谢的不良反应Horm

Metab

Res

Suppl.1990:22-42-6αβ阻断剂与β阻滞剂对糖脂代谢作用比较研究一项比较Carvedilol与Metoprolol方法：正糖高胰岛素钳夹法（soglycemic

hyperinslinemic

glucosclamp）对象：n＝72，原发性高血压，服药12周胰岛素敏感性HDL-CTGMetoprolol↓(约14％)↓↑Carvedilol↑→→结论：长期服αβ阻断剂通过α阻断对GS代谢有益作用，提示周围血流在调节GS摄取有重要作用，对代谢综合症高血压的病人尤其适用。JHypertens.1996,14(11):138225卡维地洛美多心安

GIR MCRISIRelativechange(%)GIR=葡萄糖利用率;MCR=代谢清楚率;

ISI=胰岛素敏感指数

*

*

*20151050-5-10-15-20-25*p<0.05vsbaselineJacob(1996)非糖尿病高血压患者胰岛素敏感性的改变

卡维地洛vs

美多心安高血压糖尿病病人血糖和糖化血红蛋白:氨酰心安vs

卡维地洛-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4Carvedilol(n=23)Atenolol(n=22)Patientstreatedfor24weeks*p=0.01vsBL;†p<0.005vsBL;‡p<0.001vsB