抗溃疡药课件

抗溃疡药消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药2教材内容第一节抗溃疡药一、H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促动力药第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药3第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents4胃的解剖图5各期胃溃疡的形态特征

皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损6特殊类型的胃溃疡71976年在英国率先上市第四节肝胆疾病辅助治疗药物每天需60g碳酸氢钠，合120片/0.中断用药后复发率高，需维持治疗在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌雷尼替丁RanitidineN’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍RationalDrugDesignH2受体拮抗剂的构效关系RationalDrugDesign开始研究H2受体拮抗剂传统的胃溃疡治疗方法无抗雄性激素的副作用存在组胺受体的两个亚型西咪替丁在商业上的成功西咪替丁Cimetidine吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。西咪替丁在治疗上的成功临床对抗溃疡药物的要求1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得8粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子9胃溃疡的成因图210各类抗胃溃疡药物一．抗酸药11各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂12胃酸分泌示意ss13各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝14各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡15电镜下杆状幽门螺杆菌16电镜下球型幽门螺杆菌17扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌18如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等西咪替丁在商业上的成功1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中[1，4]互变异构体（近80%）从组胺的结构改造出发用高氯酸的非水滴定来测含量涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节这两种方法都不使人满意每天需60g碳酸氢钠，合120片/0.Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究大剂量的抗酸剂的副作用也大2、治愈率高（现已达90%）西咪替丁在商业上的成功便泌、高钙血症、乳碱中和症上市时20美元100粒对卓、艾二氏综合症患者有效N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍与雌激素受体有亲和作用“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。四环素抑制幽门螺杆菌19抗微生物药物202005诺奖-马歇尔和沃伦21幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”

22抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药溃疡非溃疡2324一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist25主要学习内容西咪替丁雷尼替丁26西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament27结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine28如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性2、治愈率高（现已达90%）便泌、高钙血症、乳碱中和症次磺酰胺的前药(prodrug)H2受体拮抗剂的构效关系有效地减弱组胺的许多反应因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用两者占优势的质点各不相同西咪替丁在商业上的成功3、作用专一，选择性高，副作用较小西咪替丁在商业上的成功N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用质子泵抑制剂的作用特点与雌激素受体有亲和作用拮抗作用较Nα胍基组胺强100倍，且选择性好[1，4]互变异构体最少(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑便泌、高钙血症、乳碱中和症存在组胺受体的两个亚型1976年在英国率先上市涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。每天需60g碳酸氢钠，合120片/0.在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效大剂量的抗酸剂的副作用也大如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。12小时排除40-50%与雌激素受体有亲和作用质子泵抑制剂的作用特点如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等希望得到可逆的质子泵抑制剂早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中在胍的亚氨基氮上引入氰基存在组胺受体的两个亚型增加钠、碱负担，胃胀，嗳气长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制阳离子只占少部分（约3%）发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节29抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用30H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关31开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡32组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分33组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂34发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nα

胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想35第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nα

胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效36动态构效分析方法+37咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少

两者占优势的质点各不相同38研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量39得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加40甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求41甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止42研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”43便泌、高钙血症、乳碱中和症(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用RationalDrugDesign便泌、高钙血症、乳碱中和症抗酸剂的实际作用至今尚不清楚涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节无抗雄性激素的副作用这两种方法都不使人满意开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发硫上两个烃基不同时，硫有手性1982年发现幽门寄生的螺杆菌H2受体拮抗剂的构效关系硫上两个烃基不同时，硫有手性便泌、高钙血症、乳碱中和症可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性传统的胃溃疡治疗方法存在组胺受体的两个亚型如全部合成，需一千八百万化学家工作四年选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求44西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市45西咪替丁的发现历程1964

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197846项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）47与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意48抗酸剂的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收49抗酸剂的实际作用计算表明：每天需60g碳酸氢钠，合120片/0.5g中和1000ml0.1mol的盐酸到pH5左右普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用大剂量的抗酸剂的副作用也大抗酸剂的实际作用至今尚不清楚50胃溃疡的手术治疗51西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命52西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物531988年的诺贝尔生理医学奖54传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年55合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构56药物和靶5758理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别59碱性pKa1(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量60水解产物氨甲酰胍胍61鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍62鉴别反应含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸63体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%64临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能651976年在英国率先上市用高氯酸的非水滴定来测含量(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑四年研究200多个组胺衍生物这两种方法都不使人满意在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构中断用药后复发率高，需维持治疗1mol的盐酸到pH5左右存在组胺受体的两个亚型[1，4]互变异构体为组胺的优势质点便泌、高钙血症、乳碱中和症对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效1988年的诺贝尔生理医学奖“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。有效地减弱组胺的许多反应N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用与雌激素受体有亲和作用H2受体拮抗剂的构效关系第四节肝胆疾病辅助治疗药物“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失66与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等6768雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂69结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐70顺反异构体71雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功

72雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功73侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究74作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效75雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小76其它H2受体拮抗剂77H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团78罗沙替丁7980二、质子泵抑制剂ProtonPumpI