【阿莫西林胶囊生产工艺设计和工艺计算7200字】

阿莫西林胶囊生产工艺设计和工艺计算TOC\o"1-3"\h\u14377摘要 摘要阿莫西林胶囊是临床上应用最广泛的基础抗感染用药，具有吸收快、杀菌力强、毒性极低、抗菌谱广、对多种细菌杀菌作用快、杀菌作用强等特点。硬胶囊是目前除片剂外使用最广泛的一种固体剂型，在综合前人的方法经验后，本设计在传统的湿法制粒的基础上采用了干法制粒技术，可以降低湿法制粒过程中遇热降解的风险。本设计题为年产2亿粒0.25g阿莫西林胶囊生产工艺设计，设计其工作日为320天，日生产量为62.5万粒。在GMP的相关规定指导下，根据生产需要，进行物料衡算，经济衡算，设备选型，完成工艺流程设计。关键词：阿莫西林胶囊；干法制粒技术；工艺流程；物料衡算引言阿莫西林(Amoxicillin)，又名羟氨苄青霉素，是英国于二十世纪七十年代开发并销售的第二代半合成广谱青霉素。因其抗菌谱广、吸收快、杀菌快，被世界卫生组织列为β-内酰胺类抗生素的首选，它是使用最广泛的口服青霉素之一[1]。阿莫西林是通过化学裂解保留青霉素的母核结构，改变其侧链而得到的产物。我国自1982年阿莫西林制剂首次获准生产以来，市场使用显著增加。目前市场上主要有片剂、胶囊、颗粒、粉剂等剂型，其中单处方以胶囊为主，最大剂量为0.25g/粒。随着医学研究的不断发展，我国的药理学研究逐渐发展起来，药物的使用范围很广，市场也相对较大[2]。我国的石药集团已经是世界上最大的青霉素生产国，也是最大的6-APA（6-氨基青霉烷酸）生产国，因此阿莫西林仍有较大市场增长空间[3]。第一章阿莫西林及其GMP生产工艺的基本论述1.1阿莫西林的基本概述1928年，英国的弗莱明发现了天然青霉素。青霉素作为安全、微量、高效的抗生素，使那些以前难治的细菌败血症病例得以治愈，将人类医疗文明推向了历史发展的新高度。但是，青霉素G、青霉素V都只对革兰氏阳性菌高度敏感，对绝大多数革兰氏阴性菌却没有任何临床治疗效果和价值，这是以青霉素为代表药物的第一代青霉素类抗生素的巨大缺陷。1956年，比查姆公司生产的大量新青霉素是通过将不同的基团集中在母核6-APA的C-6位置来制备的。阿莫西林属于半合成青霉素类β-内酰胺类抗生素[4]，呈白色粉末，半衰期约为61.3min，具有杀菌作用，通过抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速成球状溶解、分解。阿莫西林由于疗效颇佳，市场正在快速扩张,其临床应用和市场份额逐渐增加，已成为全球剂量最大的抗生素药物，特别是阿莫西林胶囊已成为一种有效、易于使用和口服的半合成青霉素抗感染药物。1.2阿莫西林的理化性质表1阿莫西林的相关性质相关性质统称性质名称阿莫西林，又称羟氨苄青霉素分子式C16H19N3O5S·3H2O分子量密度419.461.54g/cm3闪点403.3℃沸点稳定性溶解性743.2℃at760mmHg稳定，和强氧化剂不相容微溶于水，不溶于乙醇制得方式在6-氨基青霉烷酸的6位上引入侧链储存方式遮光，密封保存外观白色至黄色粉末或颗粒1.3阿莫西林的用途1.3.1治疗牙周病阿莫西林可用于治疗由细菌敏感微生物引起的感染，奥美拉唑、阿莫西林联合奥硝唑治疗牙周病，不仅可以帮助患者减少有害菌斑，还可以减轻患者炎症程度，具有良好的治疗效[5]。1.3.2治疗急性肠胃炎阿莫西林有效抑制病原体DNA的合成，杀死细菌，阻碍细菌的生长。联合使用阿莫西林和替硝唑可有效治疗急性胃肠炎患者，优势互补，整体提高临床疗效[6]。1.3.3治疗幽门螺杆菌阿莫西林对幽门螺杆菌的生长起到抑制作用，并起到杀菌作用。艾斯奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，能有效抑制患者体内幽门螺杆菌的活性，从而间接起到杀菌作用[7]。1.3.4治疗呼吸道细菌感染在治疗呼吸道细菌感染方面，阿莫西林-克拉维酸钾注射液治疗效果好，不良反应症状轻而少，安全度高，有效清除细菌，综合提升患者的疗效[8]。1.4阿莫西林的生产工艺1.4.1传统的生产工艺经查询得知，合成阿莫西林的方法包括化学合成法和酶法合成法。a.化学合成法。通用的化学合成法是在6－APA的6－位上引入侧链。如图1所示。图1化学合成法合成阿莫西林反应方程式目前主要采用丹麦酸酐法，将对羟基苯甘氨酸与乙酰乙酸甲酯制备成对羟基苯甘氨酸邓钾盐，再与特戊酰氯或氯甲酸甲酯混合制备成混酐。混酸酐与6-氨基青霉烷酸再经过缩合、水解、结晶得到阿莫西林。化学法拥有成熟的工艺路线，但也存在工艺步骤多、耗时久、效率低、能源消耗较大等缺点。另外，在生产过程中使用的大量有机溶媒会对环境产生较严重的污染，不利于环境保护。b.酶法合成法。在酶催化的条件下，对羟基苯甘氨酸与6－APA直接合成阿莫西林。其合成过程如图2。图2酶法合成法合成阿莫西林反应方程式酶法合成阿莫西林反应步骤少，耗时短，产生的杂质较少，不仅能够带来经济效益也能获得社会效益。近年来随着酶法合成工艺的不断完善，酶促工艺生工艺产更加环保，相关标准已经达到了环境标准。由于当前国内外都格外注重对生态环境的保护，日后酶法合成阿莫西林的工艺将会有更大的“舞台”。1.4.2阿莫西林胶囊国内外产品处方及生产工艺a.国外产品处方及生产工艺查询相关资料了解到，国外阿莫西林胶囊的辅料组成较简单，最常用的辅料为硬脂酸镁。b.国内产品处方及生产工艺我国制备阿莫西林胶囊采用的辅料种类较多，常用辅料有：羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖（正畸剂）、淀粉（崩解剂、辅料）、液体石蜡（抗粘剂、润滑剂、助流剂）等。经查询资料得知，我国生产阿莫西林胶囊主要有干法造粒和湿法造粒两种工艺。经多次研究发现，阿莫西林在湿热状态下不稳定，会使得阿莫西林发生热降解，而且长时间制粒会导致杂质增多，采用干法制粒则会降低这种风险[10]。干法制粒是通过将粉末混合物加压，将所得颗粒粉碎而得到所需尺寸的颗粒。好处在于：（1）通过消除干燥过程，节省了大量的能源；（2）所需设备少，工作面积小，工作时间短。这种情况使干法制粒技术用途越来越广[11]。通过查阅文献资料总结概括用来工业生产阿莫西林胶囊的制备方法有以下2种。（1）由阿莫西林、酸化淀粉辛琥珀酸酯、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯和硬脂酸镁制备的阿莫西林胶囊，虽然可以有效减少阿莫西林引发的过敏反应及其他副作用，但其处方成分和制备工艺复杂，且存在工艺安全隐患。（2）由阿莫西林、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁组成，干法造粒后胶囊充填制得阿莫西林胶囊，该制备方法可以考虑胶囊的大小和药物的溶出度，但存在处方组成及工艺复杂的缺点[12]。1.4.3本设计拟采用的生产工艺本设计拟采用将原料阿莫西林和辅料二氧化硅、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠混合，干法造粒后利用胶囊填充机进行填充制得阿莫西林胶囊。具体步骤如下：（1）准备原辅料。阿莫西林胶囊的原辅料包括：250重量份的阿莫西林、1.25重量份的二氧化硅、1重量份的硬脂酸镁和5重量份的羧甲淀粉钠。（2）粉碎和筛分。先将阿莫西林、二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别粉碎后过40目筛，按照要求依次称量阿莫西林、二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，做好标记。（3）混合和制粒。将原料阿莫西林和辅料二氧化硅、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠加入混合机中，关闭加料口，以恒速进行混合，混合后加入干法制粒机中经0.8mm筛网进行制粒，得到阿莫西林颗粒，将整好的阿莫西林颗粒利用20目的筛网去粗粒，利用60目的筛网去细粒，收得重粉颗粒。（3）整粒、填充、抛光、包装。将重粉颗粒逐步加入整粒机、胶囊填充机、抛光机、铝塑包装机进行整粒、填充、抛光、包装制得最终产物阿莫西林胶囊[13]。生产工艺流程图如下所示：图3阿莫西林胶囊的生产工艺流程图第二章工艺计算2.1生产制度工作日：320天生产班别：单班制，每班8h（包括清场两小时，有效工时6h）生产方式：间歇式2.2物料衡算2.2.1物料计算基准年工作日：320天年产量：2亿粒日产量：62.5万粒规格：0.25g/粒物料和包装材料的计算分别按表2、表3为依据表2制剂工段各工序损耗率序号工序物料名称损耗率（%）12345678910粉碎筛分混合制粒整粒填充抛光铝塑外包成品干物料干物料干物料颗粒干燥剂颗粒剂胶囊剂胶囊剂板状片剂板状片剂0.50.51.5121110.5—表3包装材料损耗率序号包装材料名称损耗率（%）123456空心胶囊PVC铝箔小盒中盒大箱5552222.2.2物料衡算（日工作量）1.由上述表格计算各工艺步骤物料量消耗根据表2数据可知：成品量=实际一天的产量=实际62.5万粒（1）因为外包过程的损耗率为0.5%，所以外包装胶囊剂粒数为：62.5/（1-0.5%）=62.815万粒（2）因为铝塑过程的损耗率为1%，所以铝塑胶囊剂粒数为：62.815/（1-1%）=63.450万粒（3）因为抛光过程的损耗率为1%，所以抛光胶囊剂粒数为：63.450/（1-1%）=64.091万粒（4）因为填充过程的损耗率为1%，所以填充胶囊剂粒数为：64.091/（1-1%）=64.739万粒因为本设计要求生产的是0.25g阿莫西林胶囊，故其规格为0.25g/粒，且日产量为62.5万粒，那么阿莫西林的日产质量=0.25g/粒×62.5万粒=156.25kg（5）因为整粒过程的损耗率为2%，所以整粒的物料质量为：156.25kg/（1-2%）=159.439kg（6）因为制粒过程的损耗率为1%，所以制粒的物料质量为：159.439kg/（1-1%）=161.050kg（7）因为混合过程的损耗率为1.5%，所以混合的物料质量为：161.050kg/（1-1.5%）=163.503kg（8）因为筛分过程的损耗率为0.5%，所以筛分的物料质量为：163.503kg/（1-0.5%）=164.325kg（9）因为粉碎过程的损耗率为0.5%，所以粉碎的物料质量为：164.325kg/（1-0.5%）=165.151kg2.包装材料的衡算因为阿莫西林颗粒填充于胶囊中，故采用铝塑包装，设计每板10粒，每盒2板，每箱200盒，那么每箱粒数为10*2*200=4000粒/箱年产阿莫西林=2亿/4000=5万箱（1）因为铝箔的损耗率为5%，每箱成品需0.52kg理论年需求量：5万箱×0.52kg/箱=26000kg实际年需求量：26000kg/（1-5%）=27368.421kg（2）因为PVC的损耗率为5%，每箱成品需2.15kg理论年需求量：5万箱×

2.15kg/箱=107500kg实际年需求量：107500kg/（1-5%）=113157.895kg（3）因为空心胶囊壳的损耗率为5%理论年需求量：2亿/1个=2亿个实际年需求量：2亿个/（1-5%）=2.1053亿个（4）因为合格证的损耗率为2%，每1箱1张合格证理论年需求量：5万/1张=5万张实际年需求量：5万/（1-2%）=51020.409张（5）因为说明书的损耗率为2%，每1盒1张说明书理论年需求量：2亿粒/（10粒/板×2板/盒）=1000万盒1000万/1张=1000万张实际年需求量：1000万/（1-2%）=1020.409万张（6）因为小盒的损耗率为2%理论年需求量：1000万/1个=1000万个实际年需求量：1000万/（1-2%）=1020.409万个（7）因为中盒的损耗率为2%，每20个小盒装一个中盒理论年需求量：1000万/20盒=50万个实际年需求量：50万个/（1-2%）=51.021万个（8）因为纸箱的年损耗率为2%理论年需求量：5万/1个=5万个实际年需求量：5万个/（1-2%）=5.102万个表4包装材料衡算名称损耗率（%）理论年需求量实际年需求量铝箔526000kg27368.421kgPVC5107500kg113157.895kg空心胶囊52亿个2.1053亿个合格证25万张51020.409张说明书21000万张1020.409万张小盒21000万个1020.409万个中盒250万个51.021万个纸箱25万个5.102万个因为所述阿莫西林胶囊的原辅料包括：250重量份的阿莫西林、1.25重量份的二氧化硅、1重量份的硬脂酸镁和5重量份的羧甲淀粉钠。（1）原辅料理论日需求量：阿莫西林=165.151kg*[250/(250+1.25+1+5）]=160.497kg二氧化硅=165.151kg*[1.25/(250+1.25+1+5）]=0.802kg硬脂酸镁=165.151kg*[1/(250+1.25+1+5）]=0.642kg羧甲淀粉钠=165.151kg*[5/(250+1.25+1+5）]=3.210kg（2）原辅料理论年需求量：阿莫西林=160.497kg*320天=51359.04kg二氧化硅=0.802kg*320天=256.64kg硬脂酸镁=0.642kg*320天=205.44kg羧甲淀粉钠=3.210kg*320天=1027.2kg查询相关资料可知阿莫西林的成品产率为95%，剩余的5%为杂质或未进行反应的用料，那么每日理论所需=每日产率/总收率=165.151kg/（1-5%）=173.843kg（1）原辅料实际日需求量：阿莫西林=173.843kg*[250/(250+1.25+1+5）]=168.944kg二氧化硅=173.843kg*[1.25/(250+1.25+1+5）]=0.885kg硬脂酸镁=173.843kg*[1/(250+1.25+1+5）]=0.676kg羧甲淀粉钠=173.843kg*[5/(250+1.25+1+5）]=3.379kg（2）原辅料实际年需求量：阿莫西林=173.843kg*320天=54062.08kg二氧化硅=0.885kg*320天=283.2kg硬脂酸镁=0.676kg*320天=216.32kg羧甲淀粉钠=3.379kg*320天=1081.28kg表5原辅料衡算原/辅料理论日需求量/kg理论年需求量/kg实际日需求量/kg实际年需求量/kg阿莫西林160.49751359.04168.94454062.08二氧化硅0.802256.640.885283.2硬脂酸镁0.642205.440.676216.32羧甲淀粉钠3.2101027.23.3791081.282.3工艺设备选型2.3.1工艺设备计算（1）粉碎机根据物料衡算结果，每天需要被粉碎的物料质量为165.151kg，查询资料选择FL-1500系列风冷式粉碎机，该设备每小时可粉碎物料20-80kg，设生产能力为40kg/h，则需要机器数量为：N=165.151/6/40=0.69（台）根据计算结果，生产需要1台FL-1500系列风冷式粉碎机。表6粉碎机相关参数设备型号FL-1500系列风冷式粉碎机生产能力20-80kg/h功率2.2kW重量185kg外形尺寸550mm×420mm×1088mm价格6800元（2）筛分机根据物料衡算结果，每天需要被筛分的物料质量为164.325kg，查询资料选择ZSY型三元旋振筛，该设备每小时可筛分物料60-200kg，设生产能力为100kg/h，则需要机器数量为：N=164.325/6/100=0.27（台）根据计算结果，生产需要1台ZSY型三元旋振筛。表7筛分机相关参数设备型号ZSY型三元旋振筛生产能力60-200kg/h总功率0.37kW过筛目数8-200目外形尺寸540mm×540mm×900mm价格11800元（3）混合机根据物料衡算结果，每天需要被混合的物料质量为163.503kg，查询资料选择SHJ200型双螺旋锥形混合机，生产能力为90kg/次，混合时间为6-10min，设混合时间为8min，则生产能力为675kg/h，需要台数为：N=163.503/6/675=0.04（台）根据计算结果，生产需要1台SHJ200型双螺旋锥形混合机。表8混合机相关参数设备型号SHJ200型双螺旋锥形混合机生产能力90kg/次混合时间6-10min重量600kg外形尺寸890mm×1200mm×1850mm价格23000元（4）干法制粒机根据物料衡算结果，每天需要被制粒的物料质量为161.050kg，查询资料选择GK200型干式造粒机，每小时可以制粒50-200kg，设生产能力为120kg/h，需要台数为：N=161.050/6/120=0.22（台）根据计算结果，生产需要1台GK200型干式造粒机。表9干法制粒机相关参数设备型号GK200型干式造粒机生产能力50-200kg/h造粒驱动电机2.2kW重量3500kg外形尺寸2200mm×2500mm×2200mm价格45000元（5）整粒机根据物料衡算结果，每天需要被整粒的物料质量为159.439kg，查询资料选择KZL-80型快速整粒机，每小时可以整粒50-100kg，设生产能力为80kg/h，则需要台数为：N=159.439/6/80=0.33（台）根据计算结果，生产需要1台KZL-80快速整粒机。表10整粒机相关参数设备型号KZL-80型快速整粒机生产能力50-100kg/h功率0.55kW外形尺寸650mm×450mm×1000mm价格17000元（6）充填机根据物料衡算结果，每天需要填充胶囊剂为64.739万粒，查询资料选择NJP-1200E型系统全自动胶囊充填机，每小时最多填充7.2万粒，则需要机器数量为：N=64.739/6/7.2=1.50（台）根据计算结果，生产需要2台NJP-1200E型系统全自动胶囊充填机。表11充填机相关参数设备型号NJP-1200E型系统全自动胶囊充填机最大产量适用胶囊7.2万粒/h00#~4#总功率6kW重量1000kg外形尺寸1180mm×1340mm×1950mm价格120000元（7）抛光机根据物料衡算结果，每天需要抛光胶囊剂为64.091万粒，查询资料选择CYJ-150型抛光机，每小时最多抛光为42万粒，则需要机器数量为：N=64.091/6/42=0.25（台）根据计算结果，生产需要1台CYJ-150型抛光机。表12抛光机相关参数设备型号CYJ-150型抛光机生产能力42万粒/h电源220V50Hz重量45kg外形尺寸900mm×600mm×1200mm价格6200元（8）铝塑包装机根据物料衡算结果，每天需要包装铝塑胶囊剂为63.450万粒，查询资料选择DTP-90型辊板式铝塑包装机，每小时可以包装2万-4万粒，设生产能力为3万粒/h，则需要机器数量为：N=63.450/6/3=3.53（台）根据计算结果，生产需要4台DTP-90胶囊铝塑包装机。表13铝塑包装机相关参数设备型号DTP-90型辊板式铝塑包装机生产能力2万-4万粒/h功率1.8kW重量200kg外形尺寸900mm×500mm×900mm价格26000元2.3.2主要设备选型一览表表14主要设备选型一览表序号设备名称规格型号生产能力台数价格1粉碎机FL-150020-80kg/h16800元2筛分机ZSY60-200kg/h111800元3混合机SHJ20090kg/次123000元4干式制粒机GK20050-200kg/h145000元5整粒机KZL-8050-100kg/h117000元6全自动胶囊充填机NJP-1200E7.2万粒/h2120000元7抛光机CYJ-15042万粒/h16200元8铝塑包装机DTP-902-4万粒/h426000元2.4经济衡算2.4.1设备成本表15生产设备价格表序号设备名称数量/台价格/元1粉碎机168002筛分机1118003混合机1230004干式制粒机1450005整粒机1170006全自动胶囊充填机21200007抛光机162008铝塑包装机426000设备总价格：45.38万元2.4.2生产原料成本表16生产原料价格表原料名称单价/元/kg重量/kg总价/万元阿莫西林17554062.08946.086二氧化硅16283.20.453硬脂酸镁16.5216.320.357羧甲淀粉钠751081.288.110生产原料总价：955.006万元2.4.3包装材料成本表17包装材料价格表材料名称单价/元数量总价/万元小盒/个0.141020.409万个142.857中盒/个1.251.021万个61.225铝箔/kg16.627368.421kg45.432PVC/kg15.5113157.895kg175.395胶囊壳/个0.00062.1053亿个12.632合格证/张0.00551020.409张0.026说明书/张0.051020.409万张51.020纸箱/个2.25.102万个11.224包装材料总价：499.811万元2.4.4经济总衡算表18经济衡算一览表序号项目费用/万元1设备成本45.382生产原料成本955.0063包装材料成本499.8114总成本1500.197第三章结论阿莫西林是目前广泛使用的口服青霉素之一，国内外市场需求很大，研究出低成本、高药效的生产工艺变得尤为重要。我通过对物料和经济衡算的计算，完成了车间工艺设计，并且为了满足GMP要求，我还查阅资料对车间的生产环境和设备作了一定的规范，让本次设计可以最大限度符合实际的工业化生产。在这次设计中，并未使用传统的造粒方法，而是使用了干法制粒技术，这一改进不仅降低了成本，而且简化了生产流程。在生产设计上，将原