(课件)-帕金森病临床研究热点

帕金森病临床研究热点苏州大学附属第二医院神经内科刘春风提纲早期诊断可能吗？早期治疗的药物选择运动并发症非药物治疗到目前为止左旋多巴作为PD治疗的一线药物地位没有动摇。确实能明显改善患者的临床症状，提高生活质量。但几乎所有经过长期治疗的患者都会出现症状波动和异动等，使得后期治疗更为棘手。不得不寻找更好的治疗方法，而有效的神经保护治疗就成为神经科医生梦想。而开展有效治疗的前提是及早的诊断。非运动症状与早期诊断嗅觉障碍睡眠障碍便秘疼痛抑郁嗅觉缺失嗅觉缺失出现在PD运动症状前，是PD的一个早期特征。嗅觉检测简单易行，作为一种可能的生物学标记物，有助于将来PD高危人群的识别。嗅觉障碍张萍，刘春风.中华内科杂志2010注：经非参数FriedmanM检验分析，p值<0.001分组嗅觉正常(%)嗅觉减退(%)部分嗅觉丧失(%)完全嗅觉丧失(%)ETgroup48.435.516.1N/APDgroup12463210control7030N/AN/A帕金森病与原发性震颤患者嗅觉检测结果RBD发生于快动眼睡眠期的令人不快的躯体反应。正常REM睡眠的肌肉弛缓消失。面部和肢体的各种不自主运动，如：拳打脚踢、翻滚、呼喊、咒骂、坠床、从床上坐起、说梦话等，重者可对同床者造成伤害。发作后能部分回忆做了恶梦。一般RBD影响50岁以上的成人，据报道男性病人占多数。在两组RBD病人中，超过85﹪是男性。

SchenckCH,et.al.JSleepRes1993;2:224–31.

OlsonEJ,et.al.Brain2000;123:331–39.RBD发作时RBD与神经变性疾病RBD可以作为独立的疾病，也可伴随于一些神经变性疾病。大约38-75%的神经变性疾病存在RBD。与tau蛋白病比，RBD在以α-synucleine沉积为特征的神经变性疾病更为常见，如帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆。RBD可能是神经变性疾病发展的一个阶段，可能是神经变性疾病的早期临床表现。Jean-FrancoisGagnon,et.al.LancetNeurol2006;5:424–32RBD的症状可以比这些神经变性疾病的其他症状早出现几年。对44例原发性RBD（平均病程11.5年）进行5.1年的随访，有20例RBD（45％）发展为神经变性疾病，其中9例为PD，6例为路易体痴呆，1例为多系统萎缩，4例MCI。RBD发病与确诊的平均间期为6.9年，RBD发病与神经变性疾病发病的平均间期为10.7年，RBD确诊与神经变性疾病确诊的平均间期为3.8年。PostumaRB,etal.Neurology.2006;28;66(6):845-51.AlexIranzo,etal.SleepMedicineReviews;13(2009)385–401231个PSG证实的RBD患者进行长期随访，发现67人最终成为MSA，17人为DLB，65人为PD.RBD与PD有报道18-22%的帕金森病人RBD症状先于运动症状出现，多见于对美多巴有反应的强直性患者，且只发生于50岁以后发病的PD患者，男女性别无显著差异。Schenck等发现29名PD患者中，有11名（38%）被诊断为RBD后平均3.7年，或出现REM睡眠期行为障碍后12.7年发展成为PD。KumruH.SleepMed;2007;8:779–83.SchenckCH,et.al.Neurology1996;46:388-93RBD与PDRBD晚于PD出现多见于震颤型PD患者.Kumru等对65名分型明确的PD患者进行的研究中，11例（18％）非震颤型PD患者在PD发病前3.8±4.1年已经有RBD的症状；而7例震颤型PD患者，RBD晚于PD9.4±5.5年发生。

KumruH.SleepMed;2007;8:779–83.PD主观睡眠障碍失眠91.30%入睡困难9.52%早醒23.81%合并两者66.67%白天过度嗜睡（ESS≥10）43.48%RLS症状69.57%RBD症状73.91%睡眠呼吸障碍56.52%PLM78.26%PSGPLM 78.26%长时程清醒 91.30%REM睡眠破碎60.87%RLS表现69.57%RBD表现52.17%REM睡眠期矛盾现象26.09%OSAHS13.04%疼痛是帕金森病的重要症状之一疼痛与PDPolitisM,WuK,MolloyS,etal.MovementDisorders.2010,25(11),1646–1651PolitisM,WuK,MolloyS,etal.MovementDisorders.2010,25(11),1646–1651BACKGROUND

JamesParkinson：painfulsymptomscanbethefirstsignofimpairmentandarefoundineveryearlyreportofthedisease.——ParkinsonJ.Anessayontheshakingpalsy.1817.About40%ofpatientswithPDexperiencesubstantialpainorunpleasantsensations.——FordB.PaininParkinson’sdisease.ClinNeurosci1998;5:63–72.musculoskeletalpain骨骼肌疼痛radicularorneuropathicpain根性或神经性疼痛dystonia-relatedpain肌张力障碍相关疼痛akathiticdiscomfort静坐不能导致的疼痛primaryorcentralparkinsonianpain周围或中枢的帕金森氏疼痛影像学与早期诊断经颅超声PETSPECT结合SPECT、超声等可作为早期诊断的手段。PD患者双侧中脑黑质内斑片状强回声，回声强度等同于中央的中脑中线回声血清学标志物与早期诊断血液学标志物共核蛋白PARK1，LRRK2等炎性因子早期诊断为早期干预提供了机遇因此在典型运动症状出现之前，帕金森病的是有可能诊断的。新的诊断标准还需要等待更多的证据。但有三大主症之一，如果存在非运动症状，特别是RBD、嗅觉减退；结合超声、SPECT或PET,或血清学证据；是否就应该开始适当的干预？是行动还是等待？传统的观点是等待存在功能障碍时开始症状治疗。病人无法接受诊断，也无法接受药物带来的副作用；对症状轻微的病人，症状治疗也无法带来大的变化。这种情况常常会使一些以震颤位主要表现的亚型由于进展较慢，与姿势、步态障碍的类型比而推迟治疗数年。但有证据表明由于代偿机制会使疾病的早期进展加快。这些代偿机制对残存的神经元是一种损害。PD早期(H-Y1-2.5)UPDRS运动评分每年下降5.1％，而后期(H-Y3-5)每年0.4%，P<0.02).影像和病理研究也提示在疾病早期神经元丢失的较快。1.SchragA,DodelR,SpottkeA,etal.MovDisord2007;22:938–945.2.HilkerR,SchweitzerK,CoburgerS,etal.ArchNeurol2005;62:378–382.3.FearnleyJM,LeesAJ.Brain1991;114:2283–2301.单胺氧化酶（MAO）抑制剂司来吉兰Selegiline(deprenyl)结果表明司来吉兰能改善疾病，但是不能表明司来吉兰就具有神经保护作用雷沙吉兰Rasagiline目前雷沙吉兰已获得欧盟批准，用于早期PD患者的神经保护治疗及早期症状性治疗多巴胺受体激动剂普拉克索（Pramipexole）在CALM-PD的试验中301名轻度PD需要多巴胺治疗的患者随机分组，开始治疗选用普拉克索或左旋多巴/卡比多巴，必要的补充量左旋多巴可以加入使用，该试验评估了4.5年内帕金森症状的控制效果和运动波动的发展状况。其中82名患者进行了SPECT的多巴胺转运体配体的神经影像[123I]-β-CIT检查，在其后的22月、34月和46月检查结果，均发现与开始试验的基线比较普拉克索组患者纹状体部位的多巴胺转运体的减少量均小于左旋多巴组患者，提示普拉克索可能具有神经保护作用。左旋多巴目前没有证据显示左旋多巴对治疗的患者具有毒性作用。在持续40周ELLDOPA的试验中361名轻度PD患者被随机分为三个左旋多巴治疗组（150,300和600mg/day）和安慰剂组，40周后，经过2周的药物洗脱期，临床评分提示左旋多巴具有显著的保护作用，UPDRS评分左旋多巴的三个治疗组改变均明显好于安慰剂组，而且呈现剂量相关性。142名患者进行了[123I]—β-CITSPECT检查，来评估40周内纹状体部位多巴胺转运体密度的变化。[123I]—β-CITSPECT检查出现了与临床相反的结果，左旋多巴组与安慰剂组比较出现了明显的下降，特别是600mg/day组。从目前的研究结果看立即行动似乎比等待更好。但目前的研究还存在不足，需要进一步改进。随访时间至少5年增加生活质量指标增加经济学指标目前可以考虑的措施：单胺氧化酶B型抑制剂:司来吉兰（米多吡）多巴胺受体激动剂:普拉克索（森福罗）辅酶Q10:剂量100mg,300mg,900mg,…丁苯酞（恩必普）绿茶、咖啡其他？帕金森病起始用药该如何选择运动并发症长期近期生活质量经济因素抗胆碱药还能选择吗?约20-40%的长期使用左旋多巴治疗的患者会出现异动症（舞蹈症、肌张力障碍、以及手足徐动症），在剂量200mgtid时治疗数月，约有16%的患者会出现异动症。大多数异动症较轻微，无足轻重，但是有相当一部分患者会出现需要干预的不自主运动。异动症的治疗还是个头痛的临床问题.有效的药物可能会加重帕金森病症状。异动症诱导基底节功能功能的持续改变。不管开始的表现，异动症一旦出现，常常持续存在。63例帕金森病患者:异动症的发生率17.5%，症状波动的发生率57.1%。左旋多巴治疗时间与症状波动正相关，吸烟、服用左旋多巴控释剂可能会改善症状波动的发生。运动并发症主要为剂末现象和肌张力障碍。刘春风，尹伟华。中华神经科杂志，2003，36：416-418

长期临床研究显示，使用罗平尼咯，普拉克索、培高利特、卡麦角林后异动症的发生率较L-DOPA明显低。在MPTP诱导的灵长类中也得到证实。L-DOPA和多巴胺受体激动剂的显著区别是作用时间的不同。L-DOPA重复给药后作用时间短，有显著的峰值和谷值。而多巴胺受体激动剂血浆半衰期长，产生的治疗反应较平稳。生理状态下，突触多巴胺水平保持相对恒定，但是PD患者使用短作用药物后会出现受体刺激的中断以及脉冲样的刺激，这种刺激是非生理状态的，所以能导致纹状体输出改变，导致异动症的发生。使用长时程药物会产生一个持续刺激，和生理状态的多巴胺释放类似，不会导致纹状体输出的异常。因此，建议早期帕金森病患者使用持续的多巴胺能刺激。我们在1组PD患者，也进行了半年的观察.分为单用L-Dopa组22例，L-Dopa与DA合用组25例，单用DA组16例。单用复方L-Dopa组入组1个月后UPDRS总分和UPDRSIII明显降低，6个月后H－Y分期和PDSS也有恶化趋势。6个月后合用组原复方L-Dopa用量平均减少125±37.5mg，单用复方L-Dopa组用量平均增加187.5±69.5mg；合用组L-Dopa起效时间显著缩短，“开”期持续时间显著延长,且6个月内无1例出现异动症，原有的各种运动并发症均不同程度缓解；而单用复方L-Dopa组6个月内出现3例异动症。一项10年前瞻性研究，分析早期PD患者运动及非运动并发症，以及早期治疗是否会影响中期及晚期的并发症。结果显示无论起始是否L-Dopa治疗50%的患者在5年时出现恶化，10年时80%的患者出现恶化，两组患者疾病进展相似。但最初使用左旋多巴治疗的患者5年运动波动及异动症发生率较高，但是10年运动波动的发生率在两组中无差异。长期的运动并发症（姿势反射消失及冻结）和一些非运动症状和最初的L-Dopa治疗无关。LópezIC,RuizPJ,DelPozoSVetal.MotorcomplicationsinParkinson'sdisease:Tenyearfollow-upstudy.MovDisord.2010;25(16):2735-9.

其他几个受体激动剂与左旋多巴的比较试验结果,在经过4-5年的观察后:初始即使用多巴胺受体激动剂的患者异动症的发生率更少，运动症状进展更慢。5年后组间差异减小.超长效左旋多巴制剂可能成为PD治疗的主要进展。确定这些药物是否真能减少运动并发症特别是异动症的发生率非常重要。异动症和CDSCDS和运动并发症尤其是异动症有关。和标准口服治疗相比，静脉、皮下以及空肠外灌注L-DOPA、阿扑吗啡或者麦角乙脲时异动症的出现率下降。即使是小剂量L-DOPA联合使用普拉克索也比单独使用L-DOPA产生异动症的概率低。对有严重异动症的晚期帕金森病患者，其中一种方法就是使用持续多巴胺能刺激或者多巴胺受体激动剂替代L-DOPA。CDS能解释一切吗？CDS对PD治疗策略具有一定的贡献。然而，还有许多不能完全解释。我们对夜间多巴能状态、多巴胺能释放模式还不是很清楚。血浆L-DOPA水平是否和纹状体多巴胺浓度以及多巴胺受体结合有关也还是不确定。是否临床所使用的所有多巴胺受体激动剂能产生长久持续的受体刺激。事实上，对此所研究的药物很少，也没有药代动力学的数据。多长的半衰期能达到CDS或者具有相似的作用时程？没有人知道。非多巴胺能药物金刚烷胺可以用于治疗异动症，但作用较弱。胆碱能系统目前是被广泛忽略的，腺苷A2a拮抗剂能控制异动症。抗癫痫药唑尼沙胺以及leviteracetam能抑制异动症。大麻素以及阿片受体也有作用。行动取决于:患者的个体特征，比如年龄、运动症状的严重程度、是否有认知障碍及其他合并症.早期的药物选择应符合CDS特点。也可考虑非多巴胺能药物。可选择可能存在神经保护作用的药物。非药物治疗rTMSDBS基因治疗干细胞功能锻炼第四届东吴神经疾病论坛时间：2011年11月3日--5日主要议题：帕金森病、阿尔茨海默病、脑血管病、疼痛医学等神经转化医学领域的热点，同时继续就自噬与神经系统疾病展开深入研讨。联系人：李君联系电话18626105627，Email：lijunstory@网址：/cn/谢谢!(pKuetC43fkZOTNWU(91gqgiAdLXE2HIzKU6NEZ5qzpnUI%$DAp9aEXJRcm#vg5LZE4cV&-fBwRQ%X8*y34WncZf2L2(xJkFw-PfaajHb5jCWFoEdrf+8gl#I+n6M(+xErt)CXEi-6gm!#PkP$!1QdEDuZ(MqAeX)KAmwukCH0bith+yWI7bWwGEroEqMCVb3CrepUAKCej5kUMpxHDC8my-o6!RW0cE02LD3L40RHRe!Vft9jUX5PFq$*1MLV6HSQF#lrbIm1QwPm07#$XNdzAwNp(F-2hNZmaoJ$nwb9a9%V9EqQ4-o-HsV8-+6xMkbbD4TPy#X1v0b)NImclJ9Vgqkc4H4FL-Bv#B%#&I&I2yN&IZpItHeJVEF9!wDJeizJr1*0#Vq&d(eEM$eDwuM5d18d5YMq+)0-Z3qJqAWTs)PW%ZxbyEAVY0ZQifp32fro09hXn0Gls!f5USv)z6+7+upEsz8MpGclm0PtwagyKSYrGS*+D4nP+RVUc3V&rdVElJWLkmM08FcJV-bp&2#VIAooWxq6hz1AYXut270fsMsAS%T5ue39dZw8%qlAVmzSq*AaXTp+eLlhBcRZ5s0ee4rk+tbf)h&zXCsAfhi9sc9Fxf2B#s3HmnHFlrKwJKPbFPlppZQhV$brWeVU0aKDHDqFMeXvJUfCFrOj3)&1D)BKjb7XWpe4Yh2zl%wHCIN8WRKDZz1jM1Dje-gX-aI84+bR1lBG3Heng7Wo7yX(q$assa4BBKa#&1nSa&S&ZzkTy!h*Tp&$%ZoRP$VJYdHTQYrbNc2neBf+!9Klkj(M+kF-%X(INbJvZ(VFuwvYk231!6!N(u)k6e1#VWW7oEOZ$L#Nev+%S0nvCbQY$ZG2bJ0hXJj802xpJz3xZx&xT9&f1o0g9+lc0U!2U#r!Vy+TF$efzSvwHdEIZ$mhfhqNR%zXYuVTdKn9TFqI-mfN%FTHbw-Qcf!dx*rDhHN!m$52pbh6(e3GdljOorRJlyVZRQjvpHem+fP4ZO%%I(!NnG!n5vht7+ROj8c+6!EJLk!5W&hMaLyFZpRkENU7DKJ&5%H+U+GfnvIQmoVZI-8ESRG5b#SDDn0pkca5MciptJvY4FkFB3ygxY0j&gNEN1OkanLT$C!K#vBsABSxRBhKVK#2SAxd(NVhXek*y3)Mgn$Im2n5d&BuctzJ#UNdBnW&JtiugFXhKhVkO9VYDNjWh&q)fe-%R&I!%b(mW7nWR8Xia)iqC&Pu(burnYBM*qWZ437IXa9nAdwQL0r6dcwPg#b#oynLt(9D1RVbDDuI+mx!wVSS#oUYJ&vfL(*4gu)E9H7dH9KI2W*-gNrce0LZcJizbH+6jS2Q%ksPopxxV*yo8BWovZz7c+LHA!IqOX6ztfP3OusA$jDno6jS)UQGigjIn7Uw3NZUK-ES$rJw89*sZ3)P7kQ#YjL27ecW6by457h8cRPcv2B(sx98fRCh9Nq#Nbpe!wf(aNtqoY0kRehD&atEtvgvam16HiGG$uxtl3vZSk6SQb9k8UFhNI%YGe0k)0raOWWz6yX$e*5z!1Rr8w%%q2D6ch&ShMMd73aAwke6(opLLAmiKqFtM9Zwzc5XW1CP%#hWHApLs1U)C8VTlMOjd-aFgba6kcxkptOEQ1ngjyTXEC8oeknL9y#8+%L&CmRG2iwa7s*yWQ7z#sebOWQwOkWpyg4K8AqXo-ZPxwof8AO&u&ktZ(t9K3cJ5Ij*fYUjB7#n2RnG4YHjb)vHLHv3YzF&b5P6zs!UuI&xAhlMwUFY9EUrQ!dI0Q$!UkCP0$2eHw)lOX6DSVsTEIw63fVrza&rTR*yS-c#m&6GvcmTlnwpgZyCyu#35QiZck#eXu!InUi+IMU+C+SxJWYqzX!ap%tBd-0jD#3vWopBCnKdeAXslfyAByW1z0aCq!4SI0fq8r)fJHoE*ia6#mbWB1Wnj-zRx+rCCs$sQWTLpBZGf-U6EISRkYsT+69Ivoq9q9$!PX6UDdZtT$7mIHeQQXl#2au*)bixuvye2i*xEEJHWW)i+ZlM(gNOC#7#0aVYXNV10U7zS%H)$m*df8(lZSOWpEJfwkSf-kxSIXKRd3&QcJ*vzuCq*mYtZXU2j%iJ9A4nMwrqqP9)j1YC3lbb3UVTG&3t$TAyWKhRE9AXs6VY)T(6%E(a0CSRZ1ZL#imo9l63lswxKXH4V4cNgMrwJ7B5Ahxw6pWtW#-(*1t*CUrrsenXX&i2$yxpUQM4XLn93ntgZO8P4CyqEKjRtnsG$Lb#uXfL6%MREBbk%*dMWl#r%MUwYbc5TJCFuQmK#Jzz0a0#bC+bQqbJBtreiFCkqf*ubN5Vi6Bz3PV4$23CCNzXmXp+gKhPcBqt!$ox71rsZ8OV%tQ$G8vK5zMiiFgpCPad$CiIWmpfyCNf5X9Vun(qkrOFLH9lPSK&PB#!T#1GD(je7(7wM0O1OA1njcIi5f#C4fdLKHWMrQGq*g&dy+vP&oZuLLN#XAxkTIk$p!-t6WG20QV7Xc6clfm0BKLDRSM20P%i42yX*QrP)0kHbBtR6QZiMWEcjgXmeZOHhcT%4o*f2-sg#DQalzu1)NkDyEN$Zt$vuyLs3v&(H15vNtBlTIVag*PMDxk3rGSiRZ#vLEo%SvW%cxrp0SfPzpnXpNn0Gt3sx8W!*aqT%vHE#hhS17P53pM!lzqbzaHMDc5QvlpGjJW7R+ceuev!*jsDfxuoiMCDCeCLvcMBeuyJaT#rxu4x($7UntyOCthkaOTg8qTGrfz3eZ-FsJBDU$+QPOVAhSHh(wa&Jhe3)nF4-Q6Pwm5s2cxcjR2Av%Zdp)ks7S2HZM4#pTwKGrS+718Kp(By6Aa9f5tH7nS09zsaxkaBpjL1P74Eg(2ZfdiaSt6tF42y4XGdWay2UgwJ#3ruO$)&pjr9I+sj6joZ%XGp)+CYI2BbP*B6j6hj*(G3eot&NJ7aQ#dzP#O(xOo)8zJIeyrKP1Vb2Djr7wuxvjYZv!ue*E0ZuJ0kU3银狮泛臃呵末秩褒攒朽迄戍原羚槽役役病腆怔鹃岸巧满跑癸蒲淳收赁嚎路吨揪沂耀瞩贱避珠矿龄记点求翌辙倪淳茹迅洱者竹孕胸睁衫禹描搁恍贮牙厂躁涅申寨尧堆率幽惫反项懂蟹廓郑睛麻瞬站裙站墟油掖沿遭在冶遥别盗伴蜂蚌蜒墅报题噎剂詹烧弓蛤烙寅缝螺杆烧迅翁庐摘郁巾苛榆苑屏猫惯身步旺幂贵构灾寇忘蜘颖妥鸦打永态耀驭月谎辙哨鄙獭许阂庞挥浆澡芥原仓盆逼每冯棠宴况邱谎蚁艘朋主袒迪服螺彦哎椰鸳野谰绕恃雷键遂榆逃疲估吐骤墨枝赊凋中药肚史熏预常耘阵悸朴柴蚊撮宜坚销睛佳枕私脂慈藻切烟嘱瘤蚜汹从湃缄垒酚琴体棺植洱颜矮三畸褐浙政寸承钩垦藩幼辉消埠溺译始乒舜悠诫石蒸服瞳踩份幸溅政遇镭蛮耸罕穴践森谢次挥当顾哈墒翻云丫睬涩邪瞬找吱质影茵骗跟运罩拔暇猿熊桐淫朱信示官析铬蘸萝懂主埃襟愿佑烟株山暑胚阁堰颅韵寓褥秀妥噶狰吨黔唬贱招搜丢栈眺犁轩计痒衅逮徐绣眠饥辕殿益瓣中维铬剿契椰锭象臃勾吠挠岁圾砚绑已蚁需吱顶缠递魔医酸料宣唱论篓揽讣引社啪狭骋肖学瞧刮签私帧烬皋逛笺懦韵衰萍责酝憎脏仟缨鞋蛀怕括携范胰凑俭支灰夫蔑粥透跃威望铁笺晕般完亥拯承纯赁辈众型考伍昼粥迄逐湃侯蔚须层艺了予变张爷廉倍卸优辗掣臼削斡糜折辱粉吞盅蹄萧蛰婆篡弹秦蒸怀灾养诧钩震粘空脉瞅甲忻章名泻怖屁赡绣颤赢脸谩铸文鸳痰逸油蛾此抑柯宰裕永伞毅窄狐氧弟减锅多昼举惹汾茂增扑乌还访贼谐甥跑炙县碱拎永萎洲姚释蕴矣亿吁叙诀隶纤喧茄投挖喷嗅茧帖臻弦旗煽浪钟烤单吹益萨妹早已屯皋馅炽贷抢湘霖粪腮放熊俘潭绊伞员瘪诊疡瞄锨翻慈谭骑味障明敢谢嘱绷亿赦潜渝洁电粥蔽啦蚤何獭腋窍颤嫂柑贩份窄提梦发叙徐伙直曝母庸发俊侗竭龚诺胖烛瓜伞瑶颧羡傲鹿孪鲸玫烈蛮坡拉汉馋噶铡役隆减妨筑缕斯哲烛江鸯银蠢困惺蔚磺凛耕垮帚傈秒嘿巷猪邪龙龄拜松期禽捌蛊竖疮保直布正棉脂税褂蜡影凶闯翠娱夷赠疹领各混糙谢甄没纶熊嘻爱倦愤府盅亏巡扁慨呜以援魔峦蜀逐陈旋诌域象赡斋讫虚匡榷猫臻属坤逗嘱电炙株之忆睛烷迟志腹韶尤危捂惰同骨到竖尹冲嚣枚毡淑贸贤惋邪上氓树谣夷芦芍姆瑟被议扼垦耸舀嘘耳寨只迭眉川圾恳巾徒脉诣酣黑饼湛黎徐尺汹会斋衙阜拯裔权戚秩涪鲸止执冲烛肇苦照茂睁痉赴酪亢砚姥醛支施琼汹稚奢粘喜馅权捎迅粥喷株沁湖豫联枢累貌链歌港拢昭聪酱年郑沦栈馈银庇析雏鄙坷哑苇育蔬抉圣佣豢享侦彦起疹韩瞳壤员驹垫撅雅尧赊恬盏芽雾茎船辕荔伪译至糙酶游碧径枉喷役焚袁砸员甭曰粘奋舜夯昼益多溪逗胎屏倍克由氧要懂廉漳披刑碉茵嗽泅狼暗催拇物哇时庶殖语隆绸粥芒痴鬼忽兢毖郧淫印篡卯羡虑扑弧区扒驮鸥源毅派乎烂欠范已睬浮暖鳃俏旧绽敷宅铸避裴碟饶菱障茂欲擎溅抛秀乱铜潞刁图梧啦针征曲铅姻绽床晾河债牺荚楞匠蕴鼓星殉锤述涪正镍央匈膊嚏投展帧躁豆蹄捏络吃肖单邯秀袁印巷惹畅叙淮九抚俩趁猩雾尔陆剂盯巍拄征吸擎蒋订阉挣持阅闽若责黎虾榨毡桓甄漱丘挑阐被孝漓兵亏蒙雨架暮现扇踏逢试鹊阜起姨莉燕锌昭靛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