第一节麻醉药课件

第一章麻醉药2013年3月1日（星期一）麻醉药的分类及其定义麻醉药全身麻醉药（generalanesthetics)局部麻醉药（localanesthetics)一类局部应用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断神经冲动发放与传导，使人在意识清醒的条件下引起局部组织感觉暂时消失的药物。一类作用于中枢神经系统，可逆性地引起意识、感觉和反射丧失，从而可实施外科手术的药物。

局部麻醉方法表面麻醉：

使用穿透性强的局麻药喷涂在粘膜表面，使粘膜下感觉神经末梢产生麻醉。浸润麻醉：

选用毒性较小的局麻药注射到皮下肌肉部位，使感觉神经末梢麻醉。传导麻醉：

将局麻药注于神经干或神经丛周围，阻滞神经冲动传导，使其支配的部位产生麻醉。蛛网膜下腔麻醉：

将局麻药注射到腰椎蛛网膜下腔，使该部位的脊神经根麻醉。硬脊膜外麻醉：

将局麻药注入硬膜外腔。使该药沿着神经鞘扩散，穿过椎间孔阻断神经根。局麻药的作用机制可能是本药通过与神经细胞膜上钠通道内侧的受体结合，改变钠通道蛋白构像，使钠通道闸门关闭，阻断Na+内流，降低动作电位，从而阻断神经冲动的传导，使局部痛觉消失。

全麻药的分类全身麻醉药局部麻醉药：重点讲授内容吸入麻醉药静脉麻醉药根据全麻药的给药途径分类吸入性麻醉药静脉麻醉药经呼吸道吸入而产生全麻作用由静脉直接注入而产生全麻作用全麻药的目的满足手术的四要素镇痛完全意识丧失肌肉松弛反射迟钝脂水分配系数

（Lipo-hydro-partitioncoefficient）化合物在脂相和水相间达到平衡的浓度比值。通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。P=CO/Cw对脂溶性的要求亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡–有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位。–脂溶性太大,不能维持足够长的作用时间易于穿透血管壁,药物易被血流带走使局部浓度很快降低。

最小肺泡浓度(MAC,mininumalveolarconcentration)

在一个大气压下，能使50%病人痛觉消失的肺泡气体中麻醉药的浓度称为MAC。各药都有其恒定的数值，它反映各药的麻醉强度，MAC数值越低，反映药物的麻醉作用越强。

血/气分布系数（吸入性麻醉药的溶解度常用此系数来表示）：血中药物浓度与吸入气体中药物浓度达平衡时的比值。该系数越大，诱导缓慢，苏醒较长。

脑/血分布系数

脑中药物浓度与血中药物浓度达平衡时的比值。该系数大的药物，易进入脑组织，麻醉作用强。

常用吸入性麻醉药麻醉乙醚氟烷恩氟烷氧化亚氮静脉麻醉药超短效类药物，脂溶性高，易透过血脑屏障硫喷妥钠5，5取代硫代巴比妥类药物巴比妥类药物的基本结构通式重点药物的学习内容结构与命名发现合成理化性质：与药物保存，质量检验密切相关作用和代谢同类药物：学习重点药物的基础上学习药物的构效关系结构确定性质，性质确定用途其合成，理化性质，作用和代谢都由其结构确定，因此研究某种药的结构是最重要的。局部麻醉药分类酯类（普鲁卡因）酰胺类（利多卡因）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类其它类重点与全身麻醉药的区别局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障；对脂溶性的要求与全身麻醉药不同。局麻药酯类具有-COO-基团酰胺类具有-CONH-基团化学结构代表药物普鲁卡因丁卡因利多卡因布比卡因局部麻醉药的分类酯类代表药物：盐酸普鲁卡因（通用名）

(procainehydrochloride)商品名：盐酸奴佛卡因化学名称：结构与命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐构成酯的两部分结构特点苯甲酸氨基醇构成酯的两部分发现从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例。古柯树叶中演变而来可卡因双环酯酯可卡因的缺点1.具有成瘾性及其它一些毒副反应

致变态反应组织刺激性水溶液不稳定酯基2.来源有限，价格高可卡因的结构剖析给它彻底水解爱康宁苯甲酸甲醇与其它羧酸成酯

麻醉作用降低或者完全消失证实了苯甲酸酯的局麻作用托哌卡因结构中只存在苯甲酸酯结构，而不存在羧酸甲酯基具有局麻作用证实了苯甲酸酯的局麻作用简化爱康宁的结构а-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用α-优卡因β-优卡因莨菪烷双环结构不是非必要的甲氧羰基和N-CH3的去除；四氢吡咯环的开裂仍有局麻作用进一步证明了苯甲酸酯的重要性苯甲酸酯类的研究氨基苯甲酸酯类的研究奥索卡因新奥索仿*但是溶解度小，不能注射可考虑做成盐酸性太强也不能使用

(因弱酸强碱盐)

对其侧链进行改进合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到Cocaine分子中醇胺的存在1904年得到Procaine氨代烷基侧链（需认识其重要性）Ecgonine结构氨代烷基侧链Cocaine结构中复杂的Ecgonine结构只不过相当于氨代烷基侧链的作用临床应用（Procaine）至今仍为临床广泛使用的局麻药具有良好的局麻作用，毒性低、无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法合成两种合成路线：1）按顺序，I+II+III或者2）I+(II+III)IIIIII合成路线理化性质1.性状4.水解性2.还原性3.鉴别反应（药品分析中起到重要的作用）1.性状白色结晶或者结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻醉感。m.p.154—157℃易溶于水（1:1），略溶于乙醇（1:30），微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其0.1M水溶液PH=6.0，呈中性反应2.盐基（freebase）水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状的procaine，放置后形成结晶（m.p57-59℃）△pka(HB+)8.83.还原性对光线敏感（与苯胺结构有关），宜避光储存4.水解性酸、碱、体内酯酶均能促使水解NaOH水解性总结酯易于水解，易受到酸、碱和酶的影响。加热也会促使其水解上述反应过程也可用于procaine的鉴别反应反映了procaine遇到酸碱后水解失效5.鉴别反应Procaine显示芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料6.体内代谢体内可能在酶的作用下，水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可通过尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出。其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出对氨基苯甲酸二乙氨基乙醇7.Procaine的结构改造其缺点水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短对氨基苯甲酸二乙氨基乙醇解决办法？解决办法苯环上的变化碳链上的变化氨基侧链的变化苯环上的变化苯环上可以做一些取代基位阻：取代基邻位or大一些取代基会产生位阻导致酯基的水解减慢局麻作用增强作用时间延长苯环上的变化：案例均比procaine麻醉作用强，作用时间延长，主要用于浸润麻醉碳链的变化碳链上增加侧链，或者碳链加长，增加其位阻，降低酯的水解而增强其稳定性碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解徒托卡因(tutocaine)二甲卡因(dimethocaine)氨基侧链的变化布他卡因哌啶卡因对位氨基的变化对乙氧卡因（parethoxycaine）对位氨基以烷氧基取代丁卡因（tetracaine）对位氨基被烷基取代局麻作用比procaine增强10倍，穿透力较强，用于浸润麻醉和眼膜表面麻醉局麻作用与氨基化合物相似羧酸酯中-O-的取代普鲁卡因硫卡因局麻作用较procaine强，毒性增大，因毒性大，已停用*-O-与–S-为二价生物电子等排体酰胺类(代表药：利多卡因)基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分盐酸利多卡因结构与命名N-（2,6二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐-水合物结构特点酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具有空间位阻减少其水解（使lidocaine的酸or碱性溶液均不易水解）作用时间延长

作用强度也增强但不幸的是毒性增强发现1936年合成异芦竹碱，发现一个中间体有麻醉作用（发现途径不明确）1953年合成从53个类似化合物，筛选出利多卡因利多卡因的临床应用除了局部麻醉作用也是心血管系统药具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好。作用时间短暂、无蓄积性、不抑制心肌收缩力，治疗量下血压不降低。1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。钠离子通道阻滞剂合成合成方法是I+II+III为什么？

IIIIIIII+III+II+III合成路线（盐酸利多卡因）122代谢途径体内在酶的作用下会代谢但是，苯环上有两个甲基而具有空间位阻，不易受酶的影响。利多卡因在体内大部分由肝脏代谢（见下页）Lidocaine在肝脏的代谢其他酰胺类局麻药（Lidocaine的类似药）其他类用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性。氨基酮类（去掉①的O）氨基醚类（去掉②的O）氨基甲酸酯类

①②氨基酮类①②1-(4-丁氧苯基)-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐

盐酸达克罗宁普鲁卡因①-CH2--O-作用特点（盐酸达克罗宁）很强的表面麻醉作用（氨基酮不易水解），对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久。毒性较procaine低只做表面麻醉（因刺激性较大）不易做静脉注射和肌肉注射氨基醚类奎尼卡因（二甲异喹）普莫卡因氨基甲酸酯类地哌冬局麻药的构效关系局部麻醉药的构效关系结构骨架芳香族环(Ar)中间链胺基团局麻药的亲脂部分邻对位给电子基取代有利于两性离子形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降