肝切除术后伴高危因素联合索拉非尼治疗肝癌(中文图)

内容肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼的必要性肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼进入PAP的条件当前第1页\共有43页\编于星期五\11点

肉眼观肿瘤切除干净，无明确残留肿瘤有高危复发因素，术后可能发生早期复发

肝癌切除术伴高危复发因素切除术的定义姑息性手术≠减瘤手术当前第2页\共有43页\编于星期五\11点术后早期复发的影响因素

肿瘤个数（≥3个）肿瘤大小（≥5cm）分化程度（Ⅲ、Ⅳ级别）

脉管侵犯（肉眼及镜下癌栓）

AFP浓度

肿瘤破裂手术方式（解剖性or非解剖性）切缘距离（＜1cm）

—肿瘤细胞残留可能为主要原因当前第3页\共有43页\编于星期五\11点BCLC分期当前第4页\共有43页\编于星期五\11点消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/

胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级手术切除在肝癌治疗中的实际应用手术治疗？多吉美®当前第5页\共有43页\编于星期五\11点超指南手术在肝癌临床治疗中普遍应用中晚期患者选择接受手术的比例A期B期D期我国中晚期肝癌患者多见C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中国肝癌特征和治疗现状调查当前第6页\共有43页\编于星期五\11点

判别证据的主体不同医生的技术水平不同患者的需求不同

原因分析我国国情不能照搬使用BCLC分期当前第7页\共有43页\编于星期五\11点我院BCLC分期B、C期患者手术切除结果

n=551，平均随访27.8月1，3，5年OS:69.9%，41.2%，30.5%

1，3，5年DFS:

48.2%，30.3%，24.0%SurgicalresectionforadvancedhepatocellularcarcinomaaccordingtoBarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)stagingYangT,etal.JCancerResClinOncol2012;138:1121-9

当前第8页\共有43页\编于星期五\11点台湾长庚医院B、C患者手术切除结果

n=478，平均随访25.9个月1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7%

1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%

ChangWT,etal.Hepaticresectioncanprovidelong-termsurvivalofpatientswithnon–early-stagehepatocellularcarcinoma:ExtendingtheIndicationforresection?Surgery.2012;152:809-20

当前第9页\共有43页\编于星期五\11点术后伴高危复发因素多为早期复发

我院资料StageB+C（n=551)，平均随访27.8月373例复发（73.0%），平均复发时间10.5个月

台湾长庚医院资料

StageB+C（n=478)，平均随访25.9个月331例复发（69.2%），平均复发时间6个月当前第10页\共有43页\编于星期五\11点StudynMediansurvival（month）Resection（n=68)NonResection（n=255)Supportive（n=88)WangJH(2012)41133.48.13.9BCLC分期C期患者不同治疗手段结果当前第11页\共有43页\编于星期五\11点早期肝癌术后生存情况（

EHBH,n=2367,φ≤5cm）58.272.390.015753-566.177.193.1792<35y3y1y总体生存率(%)n肿瘤大小（cm）当前第12页\共有43页\编于星期五\11点术后5年复发率≥80%早期复发：术后2年内占2/3；肿瘤细胞残存晚期复发：术后2年以上肝炎病毒活动，肿瘤再发术后复发仍是影响肝癌治疗效果的最大问题当前第13页\共有43页\编于星期五\11点

早期复发晚期复发分子病理学研究

早期复发癌多为单克隆起源,肿瘤转移;晚期复发癌为常为多克隆起源,新生肿瘤可能。当前第14页\共有43页\编于星期五\11点哪些原因是造成复发率高？非根治性切除术存在的问题复发率病理切缘阳性病灶11年内82%术后DSA造影有残存阳性病灶21年内87.2%合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓34个月78.3%病理证实淋巴结转移42年100%肝肿瘤破裂，临近器官侵犯51年61%肿瘤数目≥3个66个月60%术后2个月AFP未降至正常范围74个月80%肝癌非根治性手术存在隐忧——术后复发率高5.BuczkowskiAK,etal.JGastrointestSurg.2006;10(3):379-386.6.Bong-WanKim,etal.WorldJGastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKAetal.ONCOLOGYREPORTS.2010;24(2):521-528.1.RonnieTung-PingPoon,etal.ANNALSOFSURGERY.2000;231(4):544-551.2.XinL,etal.ChineseMedicalSciencesJournal.2008;30(4):415-420.3.KangKookChoi,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(11):1646–1651.4.Chao-WeiLee,etal.ASIANJOURNALOFSURGERY.2011;34(2):53-62.当前第15页\共有43页\编于星期五\11点

AFP异常肿瘤数目≥3合并脉管癌栓和/或胆管癌栓肝肿瘤破裂切缘（+）DSA造影残存病灶淋巴结转移生存期短上述一系列问题导致姑息术后患者复发率高，生存期短复发率高当前第16页\共有43页\编于星期五\11点

切除术后伴高危复发因素抗复发治疗至关重要多学科联合有助于提高治疗效果

当前第17页\共有43页\编于星期五\11点目前根治性切除术后预防复发的措施术前TACE术后TACE系统化疗免疫调节干扰素效果

？当前第18页\共有43页\编于星期五\11点肝癌的分子靶向治疗索拉非尼既往随机对照研究表明索拉非尼在一定程度上延长晚期肝癌病人的生存时间，但对肝癌术后抗复发方面的作用尚待进一步证实当前第19页\共有43页\编于星期五\11点索拉非尼

中位OS:10.7月(周)安慰剂

中位OS:7.9月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARP研究风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼中位OS:6.5月安慰剂中位OS:4.2月风险比

HR:0.68P=0.014索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究13,14Llovetetal.NEJM2008;359:378-390Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间当前第20页\共有43页\编于星期五\11点索拉非尼治疗HCC临床获益显著Asia-Pacific研究SHARP研究OS的风险比P

值OS延长百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的风险比P

值TTP延长百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％LlovetJM,etal.SorafenibinAdvancedHepatocellularCarcinoma.NEnglJMed2008;359:378–90.ChengA-L,etal.EfficacyandsafetyofsorafenibinpatientsintheAsia-Pacificregionwithadvancedhepatocellularcarcinoma:aphaseIIIrandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.LancetOncol.2009,10:25-34.当前第21页\共有43页\编于星期五\11点晚期HCC的标准治疗——索拉非尼多个国际性权威指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药

推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选

推荐索拉非尼为BCLCC期HCC患者的标准治疗索拉非尼是第一个被证实可改善晚期HCC患者生存的药物亚太地区肝脏学会当前第22页\共有43页\编于星期五\11点手术切除、TACE、分子靶向药物等多手段联合已成为中晚期肝癌的重要治疗策略3211.服药前2.服药2个月后3.服药5个月后术后复发行TACE+Sorafenib治疗病例一当前第23页\共有43页\编于星期五\11点病例2治疗经过2010年7月6日，行TACE治疗2010年7月10日开始口服Sorafenib此后一直未行其它治疗，肝内病灶稳定14月后复查肝内病灶仍稳定，但右肺出现一直径1cm转移灶总生存2年当前第24页\共有43页\编于星期五\11点治疗前CT表现病例2当前第25页\共有43页\编于星期五\11点治疗10个月后CT表现TACE+索拉非尼当前第26页\共有43页\编于星期五\11点治疗15个月后的CT表现TACE+索拉非尼当前第27页\共有43页\编于星期五\11点病例3术后3月双肺多发转移，肝内无明显病灶服Sorafenib1月后，肺内病灶缩小、减少目前仍在随访中一月后当前第28页\共有43页\编于星期五\11点病例3XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

一月后当前第29页\共有43页\编于星期五\11点抗复发治疗仍是目前肝癌治疗中的研究热点

PAP计划探索姑息手术后早期应用索拉非尼

能否延缓肿瘤复发、提高生存率当前第30页\共有43页\编于星期五\11点理论依据：

HCC术后复发机制当前第31页\共有43页\编于星期五\11点肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.姑息术仅能处理部分局部问题，却无法针对残余的“种子”和“土壤”发挥作用土壤种子残余肿瘤细胞微小病灶循环肿瘤细胞血管生成＋VEGFPDGF索拉非尼可弥补姑息性切除术的不足当前第32页\共有43页\编于星期五\11点索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成

VEGFPDGF抑制肿瘤细胞增殖（抑制种子生长）处理残余肿瘤细胞微小病灶循环肿瘤细胞抑制肿瘤血管生成（使土壤贫瘠）索拉非尼的双重抗肿瘤作用当前第33页\共有43页\编于星期五\11点HCC术后复发机制

–肿瘤细胞增殖研究发现肝癌部分切除后，再生肝脏中肝细胞生长因子

HGF、转化生长因子TGF-α等表达显著升高1HGF、TGF-α可激活残存肝癌细胞内Raf-MEK-ERK信号通路导致细胞增殖这是肿瘤细胞增殖的关键通路1.FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.当前第34页\共有43页\编于星期五\11点HCC术后复发机制

–肿瘤血管生成血管内皮生长因子VEGF、PDGF等可促进肿瘤血管生成高VEGF水平与HCC疾病进展及不良预后相关高基线血清VEGF水平与较短的复发时间DFS,及OS呈相关性1这是肿瘤血管生成的关键通路1.WorldJGastroenterol.2005;11(11):1705-8.当前第35页\共有43页\编于星期五\11点HGF血管内皮细胞肿瘤细胞WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉非尼：同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成当前第36页\共有43页\编于星期五\11点索拉非尼抑制小鼠肝癌切除术后复发及转移索拉非尼减少术后复发率：索拉非尼组复发率低于对照组，复发时间长于对照组FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼显著抑制术后转移：对照组术后转移率大于治疗组腹部转移率复发率当前第37页\共有43页\编于星期五\11点随访2年n=30一项双臂开放对照Ⅱ期研究：索拉非尼对肝癌切除术后早期复发的作用试验设计入组标准：分化不良单个肿瘤微血管侵润卫星灶对照组

（n=16）对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者组织学分级3级，44%患者存在微血管侵润，75%患者存在卫星灶索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级3级，79%患者存在微血管侵润，79%患者存在卫星灶终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepatics