胃癌全身治疗的新思路

胃癌全身治疗的新思路第一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二胃癌主要治疗手段化疗手术生物免疫治疗等分子靶向治疗放疗局部治疗第二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗化疗放疗化疗晚期(复发或转移)手术放疗化疗一线/二线/三线靶向治疗免疫治疗第三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二胃癌化疗药物的发展第一代不含铂方案（60-80年代）5FU单药ELFFAMFAMTX5FU为基础不含铂方案第二代含铂方案（80-90年代）EAPFLEPPELFFPECF5FU为基础的含铂方案第三代新药(00年代)紫杉醇多西他赛奥沙利铂卡培他滨替吉奥（S-1）伊立替康DCF/XELOXFOLFIRI/FOLFOX第四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二NCCN胃癌化疗重要依据新辅助化疗：MAGICinNEJM(Cunningham,2006)术后辅助化疗：ACTS-GC(S-1),CLASSIC(XELOX)术后化放疗：INT116(SWOG9008)进展期或转移性治疗:紫杉类：TAXV325；OXA/CAPE：REAL2，ML17032(韩国)IRI的应用:TAXV306,FFCD9803；S1的应用：SPIRITS,FLAGS,START靶向药物：曲妥珠单抗:ToGA；雷莫芦单抗:

REGARD,RAINBOW;

阿帕替尼第五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二胃癌新辅助化疗ECF：MAGICDDP+5FU:一项法国III期临床研究第六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二MAGIC:奠定可切除胃癌新辅助化疗地位主要研究终点：OS次要研究终点：PFS，降级评估可切除的胃腺癌或胃食管结合部癌或低位食管癌患者（n=503）3周期ECF+手术+3周期ECF（n=250）单纯手术（n=253）RCunninghametal,NEJM,2006第七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二MAGIC:新辅助化疗显著延长总生存（OS）5年生存率38%VS23%第八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二MAGIC研究重要性：MAGIC研究奠定了围手术期化疗在局部进展期胃癌中地位,5年生存率从23%上升至38%对于局部进展期胃癌患者，围手术期化疗可以实现肿瘤降期，提高手术切除率，减少术后复发转移，延长患者生存期，减少围手术期并发症等尤其适用于年轻，PS评分好，胃食管结合部胃癌（EGJ）推荐ECF(1类)及其衍生方案(2A类)作为围手术期化疗方案第九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二法国FFCD多中心III期临床研究：CF用法：DDP100mg/m2,d1;5FUciv,800mg/m2/d,d1-5;q28d主要研究终点：OS次要研究终点：PFS可切除的胃食管结合部癌或低位食管癌患者（n=224）2-3周期CF+手术+3-4周期CF（n=113）单纯手术（n=111）RYchouMetal,JCO,2011第十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二法国FFCD多中心III期临床研究：OverallsurvivalRelapse-freesurvival新辅助治疗组较单纯手术

OS和DFS

显著延长第十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二围手术期化疗ECFECF衍生方案DDP+5FU第十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二新辅助5-Fu、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）对比表柔比星，顺铂和5-Fu（ECF）在局部进展，可切除的胃癌和GEJ的病理学反应FLOT4III期研究中部分数据（进行中）FLOT：多西50mg/m2/d1;5FU2600mg/m2/d1;LV200mg/m2/d1，奥沙85mg/m2/d1,q14ECF(X):表柔50mg/m2/d1;5FU200mg/m2/d1（希罗达1250mg/m2/d1-14）顺铂60mg/m2/d1,q21主要研究终点：R0切除率次要研究终点：pCR、肿瘤组织分级改变胃、胃食管结合腺癌，T2-4和/或N+（n=714）4周期FLOT+手术+4周期FLOT3周期ECF（X）+手术+3周期ECF（X）R2015，ASCO第十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二FLOT4III：FLOT比EC/XF病理缓解率更高11.614.1第十四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二胃癌术后辅助化疗

术后辅助S-1单药：ACTS-GC

术后辅助XELOX联合：CLASSIC

术后辅助放化疗：INT0116，ARTIST第十五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二胃癌术后辅助化疗背景胃癌手术切除后复发率高（40%-80%）辅助化疗旨在减少复发率；然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案INT-0116和MAGIC分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底第十六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二手术技术D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲INT-0116和MAGIC试验未强制进行D2切除许多专家认为D2切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗在CLASSIC研究之前，只有S-1显示在D2切除后进行辅助化疗可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑第十七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二NCCN指南英文版：术后辅助化疗术后辅助化疗5FUXELOXXELODA+DDP第十八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ACTS-GC:手术vs术后+S-1单药辅助化疗分层因素：不同中心分期：II期/IIIA期/IIIB期主要研究终点：OS次要研究终点：RFS，安全性II期和III期进行D2根治术的胃癌患者（n=1059）手术+S-1组（n=529）单纯手术组（n=530）RSakuramotoS,NEJM,2007S-1用法：术后6周内开始，40mg/m2，bid，4w/q6w，口服1年第十九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ACTS-GC:OverallsurvivalRelapse-freesurvivalS-1术后辅助化疗较单纯手术OS和RFS均有延长第二十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ACTS-GC亚组分析：II期患者OS和RFS明显延长第二十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ACTS-GC亚组分析：IIIA期患者OS和RFS明显延长第二十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ACTS-GC亚组分析：IIIB期患者OS和RFS明显延长，但无统计差异第二十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ACTS-GC亚组分析：第二十四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ACTS-GC意义：中国NCCN指南推荐S-1单药用于术后辅助化疗（2类推荐）适应症：仅适用于D2根治术后患者适于根治术后II期或IIIA期患者；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者质疑：对于III期患者S-1单药是否足够？局限于日本的研究，其他地区尚无数据第二十五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二来自包括中国，台湾，韩国在内的35个亚洲肿瘤中心的多中心开放型III期临床试验CLASSIC:术后辅助XELOX组vs手术组分层因素：地区，年龄，性别，体重分期，分级，部位，淋巴结状况主要研究终点：3年DFS次要研究终点：OS，ORR，安全性II期和IIIB期进行D2根治术的胃癌患者（n=1035）手术+XELOX组（n=520）单纯手术组（n=515）RSungHoonNoh,LancetOncol,2014XELOX用法：XELODA1000mg/m2，bid，po，d1-14;OXA130mg/m2，d1；q3w共半年第二十六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二CLASSIC:3年DFS5年DFSXELOX75%68%单纯手术组60%53%P<0.0001，HR0.58采用XELOX辅助化疗显著降低胃癌术后复发风险43%

XELOX组较单纯手术组DFS显著延长第二十七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二CLASSIC:

XELOX组较单纯手术组OS显著延长5年DFSXELOX78%单纯手术组69%P=0.0015，HR0.66采用XELOX辅助化疗显著降低胃癌术后死亡风险34%第二十八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二CLASSIC亚组分析：各类人群均有获益III期a,b亚组和65岁以上老年亚组皆有显著的生存获益第二十九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二CLASSIC意义：CLASSIC研究达到研究终点，结果优于实验设计预期XELOX组3年DFS显著高于观察组，降低复发风险42%XELOX组5年OS高于观察组，降低死亡风险34%亚组分析显示XELOX可使胃癌术后各类人群获益，无论是年龄或分期，XELOX组的DFS显著延长，尤其是III期和高龄患者结合ACTS-GC及CLASSIC研究证实S-1和XELOX方案是目前胃癌术后化疗的最具循证医学支持的方案第三十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二胃癌辅助化疗适合人群R0切除有淋巴结转移者或T3/4者根治术后应辅助化疗T1/2N0M0一般情况下不进行术后辅助化疗T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗：病理类型差、分化程度差、淋巴管、血管、神经受侵，年龄小于50岁，或淋巴结清扫数目<15枚任何R1、R2、M1均应行解救性化疗辅助化疗看四点：T2(高危)以上，N（+）、M（1）、R（阳性）第三十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二术后辅助化疗开始时间：术后个脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在4-6周开始，不宜超过8-12周；如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗宜采取联合化疗还需结合术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择：如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又辅助化疗适应症，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药术后辅助化疗基本原则第三十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二INT0116：术后放化疗vs单纯手术54%D0，36%D1，10%D280%胃远端，20%贲门69%T3-4，85%淋巴结阳性胃或胃食管结合部腺癌，IB-IV期，R0切除术后3-6w，PS评分0-2分，脏器功能正常（n=559）术后CF/5FU化疗同步放疗（n=282）单纯手术组（n=277）RMacdonaldJS,NEJM,2001同步放化疗用法：5FU425mg/m2+LV20mg/m2；放疗180cGy/d，共4500cGy；化疗在放疗前4天，后3天及放疗期间（5/7d）第三十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二术后辅助放化疗较单纯手术OS和RFS显著提高INT0116：术后放化疗vs单纯手术第三十四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二INT0116亚组分析：弥漫型较少获益倾向第三十五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二INT0116解读：术后放化疗目的：减少局部复发D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨第三十六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ARTIST研究设计XPXPXPXPXPXPXPXRTXPXPXPXP组（6周期XP）XPRT组(2XP/XRT/2XP)X:卡培他滨，2000mg/m2/d,D1-14P:顺铂，60mg/m2,D1XRT:卡培他滨1650mg/m2/d，每日一次；同步5周45Gy放疗1.LeeJ,JClinOncol2011.2.2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.分层因素：疾病分期手术类型（全胃切除术V胃次全切除术）主要研究终点：3年DFSD2根治术胃腺癌患者AJCC分期Ib－IV(M0)（n=458）R第三十七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二

ARTIST:1.LeeJ,JClinOncol2011(2014年更新).2.2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.DFSOS

D2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OS第三十八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ARTIST亚组分析：根据淋巴结状态分层396例淋巴结阳性的患者，两组3年DFS率有统计学差异（XPRT组76％vsXP组72％，p=0.04）2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.第三十九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ARTIST亚组分析：根据Lauren分型分层163例肠型患者，两组3年DFS率有统计学差异（XPRT组94％vsXP组83％，p=0.01）2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.第四十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ARTIST解读：INT0116：D0或D1切除术后患者，术后辅助放化疗有助于改善生存期ARTIST：D2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OS计划中的亚组分析：放疗对于进行D2根治术且LN＋的患者有潜在的生存获益；不能排除放疗对于肠型胃癌有生存获益第四十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的治疗一线二线三线第四十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的一线治疗NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）第四十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的一线治疗NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）第四十四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ToGA：HER2阳性晚期胃癌的一线治疗主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学3803例患者接受筛选810例

HER2-阳性*

(22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性

晚期胃癌患者R5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)5-FU或卡培他滨a

+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素：局部晚期vs.转移性；胃癌vs.胃食管结合部癌；可测量vs.不可测量；ECOGPS0-1vs.2；卡培他滨vs.5-FU*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治疗第四十五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，

尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组时间(月)1.00.20.03632282420161284011.816.00.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组

OS的探索性分析36时间(月)1.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组第四十六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的一线治疗NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据第四十七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二TAXV325:比较晚期胃癌患者DCF与CF

一线治疗的国际多中心III期研究三药ShenL,etal.2012ESMOAbstract1970.DCF(n=221)多西他赛60mg/m2d1顺铂60mgm2d15-FU600mg/m2/d5dq3wCF(n=224)顺铂75mg/m2d15FU600mg/m2/d5dq3w

治疗直至PD或出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意晚期胃腺癌(包括EGJ腺癌)既往未接受姑息治疗RN=445分层因素：可测量或可评估病灶肝脏累及(是/否)体重减轻5%(是/否)KPS80(是/否既往手术史(有/无)研究中心主要终点：TTP次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益第四十八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二V325研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位*3-4级毒性包括：81％的非血液学毒性反应75％的血液学毒性反应中30％伴有中性粒细胞减少性发热例数总体缓解疾病进展时间(月)总生存期(月)3-4级毒性DCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性MoiseyenkoVM,etal,2005ASCOAbstract4002.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.三药1.08060402000612182139151.00.20012243661830时间(月)时间(月)DCF(n=199)中位5.6个月CF(n=195)中位3.7个月P0.001DCF(n=199)中位9.2个月CF(n=195)中位8.6个月P=0.02PFSOSDCF：Ｄ75mg/m2,d1C:75mg/m2,d15FU:750mg/m2/d,d1-5CF:C:100mg/m2,d15FU:1g/m2/d,d1-5第四十九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二来自中国的数据：

DCF一线治疗中国晚期胃癌患者较CF显著改善转归ShenL,etal.2012ESMOAbstract1970.三药DCF较CF显著提高客观缓解率(48.7%vs.33.9%;P=0.0244)1.00.20.006121824301.00.20.00612182430时间(月)时间(月)DCF(n=119)中位7.16个月CF(n=115)中位4.93个月P=0.0018DCF(n=119)中位10.15个月CF(n=115)中位8.48个月P=0.0985OSPFS第五十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的一线治疗NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）第五十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二CunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.REAL-2：ECF的改良主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较表柔比星+顺铂+5-FU(ECF)表柔比星+顺铂+卡培他滨(ECX)表柔比星+奥沙利铂+5-FU(EOF)表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)随机化未经治疗的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)三药第五十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二REAL-2：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当

EOX组的总生存明显高于ECF组CunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存三药1.00.20.001224361.00.20.00122436时间(月)时间(月)OSOS卡培他滨(n=480)中位10.9个月5-FU(n=484)中位9.6个月HR=0.8695%CI:0.80-0.99非劣效性界值1.23EOX(n=244)中位11.2个月ECF(n=263)中位9.9个月HR=0.8095%CI:0.66-0.97

P=0.02第五十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的一线治疗NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）第五十四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ML17032：XPvs.FP一线治疗晚期胃癌主要终点：XP方案的无进展生存期(PFS)不亚于FP方案KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.XP卡培他滨

2000mg/m2/d分两次口服，D1-14q3w顺铂80mg/m2

静脉输注3小时FP5-FUc.i.v

800mg/m2d1-5q3w顺铂80mg/m2

静脉输注3小时n=156

n=160KPS≥70%18-75岁进展期/转移性

胃癌

(AGC)≥1可测量的转移灶既往未因AGC接受治疗316例患者R两药第五十五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ML17032：XPvs.FP–DFS/OSKangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.OSXP(n=139)：中位10.7个月FP(n=137)：中位9.5个月HR=0.8995%CI:0.68-1.17非劣效性比较：P=0.0008246810121416182022242628303201.00.20.0OS时间(月)26XP(n=139)：中位5.6个月FP(n=137)：中位5.0个月HR=0.8195%CI:0.63-1.05Vs.HR上限1.25,P=0.0008DFS时间(月)2468101214161820222401.00.20.0DFS两药第五十六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二REAL-2&ML17032荟萃分析：

卡培他滨显示生存获益OkinesAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.局部进展期0.400.600.801.001.201.40PS0-1PS2年龄<60岁年龄≥60岁转移性疾病HR总体疗效HR=0.87(95%CI:0.77-0.98)p=0.02卡培他滨更好5-FU更好卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险下降13%两药第五十七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二局部晚期/转移性胃癌初治患者(N=298)随机分组ArmB顺铂

60mg/m2D8替吉奥 40-60mgbid21天q5wArmA替吉奥40-60mgbid28天

q6wKoizumiW,etal.LancetOncol2008;9:215-221.SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗主要终点：OS次要终点：PFS,TTF,有效率,安全性两药第五十八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二SPIRITS：替吉奥+顺铂较

替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率(54%vs.31%,P=0.002)替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险KoizumiW,etal.LancetOncol2008;9:215-221.485406121824303642020406080100生存率(%)时间(月)替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.7795%CI:0.61-0.98P=0.0413.011.023%两药第五十九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药

显著延长PFS，降低进展风险替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%进展风险KoizumiW,etal.LancetOncol2008;9:215-221.061218243036424854020406080100无进展生存率(%)时间(月)43%6.04.0替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.5795%CI:0.44-0.73P<0.0001两药第六十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗主要终点：OS次要终点：TTP,ORR,安全性Y.H.Kim,etal.ASCOGI2011既往未曾治疗的晚期胃癌患者

(n=639)PD替吉奥(40mg/m2)BIDd1-14+多西他赛(40mg/m2)d1每三周(n=316)PDR替吉奥连用28天，休14天

(n=323)YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.两药第六十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二START：主要终点-OS10080604020001224364860OS(%)时间(月)HR=0.83795%CI=0.711-0.985P=0.0319YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.D+S-1(n=314)S-1(n=321)1YS(%)51.743.72YS(%)22.918.93YS(%)13.09.0两药第六十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二START：PFSYoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.PFS(%)D+S-1(n=314)：中位5.3个月S-1(n=321)：中位4.2个月时间(月)HR=0.76595%CI=0.653-0.898P=0.00110080604020001224364860两药第六十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二START：可评估疾病亚组的OS&PFS(n=491)0122436486080402001006001224364860804020010060OS(%)D+S-1(n=242)：中位11.7个月S-1(n=249)：中位10.3个月时间(月)HR=0.90495%CI=0.751-1.068P=0.2849时间(月)D+S-1(n=242)：中位4.7个月S-1(n=249)：中位3.9个月HR=0.82295%CI=0.686-0.985P=0.0324OSPFSPFS(%)YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.两药第六十四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二START：不可评估疾病亚组的OS&PFS(n=144)YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.OS(%)D+S-1(n=72)：中位17.9个月S-1(n=72)：中位12.0个月时间(月)HR=0.64995%CI=0.461-0.914P=0.0127D+S-1(n=72)：中位8.4个月S-1(n=72)：中位5.6个月OSPFSPFS(%)0122436486080402006010001224364860804020060100时间(月)HR=0.61395%CI=0.435-0.802P=0.0045替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显两药第六十五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究37例患者至少完成1个周期化疗累计共完成211个周期化疗中位治疗周期数为6(3～14)中位随访时间为12个月(5～24个月)李倩等.中国癌症杂志2012;22(8):595-600.疗效结果N=37CR1(2.7%)PR12(40.5%)SD11

(46.0%)PD3(10.8%)ORR43.2%DCR89.2%中位PFS(月)6.0中位OS(月)11.5小剂量多西他赛联合标准剂量替吉奥一线治疗晚期胃癌疗效令人满意，不良反应多为轻度，给药方便，是值得推广和尝试的有效胃癌姑息化疗方案2.557.51012.5150.00.81.005101520250.00.81.0时间(月)时间(月)PFSOS第六十六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究*淋巴结或腹膜；**盆腔、肺、骨等李倩等.中国癌症杂志2012;22(8):595-600.组织学证实的局部晚期不能手术、复发或转移的胃腺癌未接受过化疗或(新)辅助化疗结束超过6个月出现进展(应用卡培他滨或紫杉类药物需停药超过1年)未使用过多西他赛或S-1ECOG评分≤2分预期寿命≥3个月无吞咽困难、消化道梗阻、消化道活动性出血、穿孔等，口服化疗药物无禁忌；各重要脏器功能正无其他肿瘤或同时使用其他抗肿瘤药物多西他赛40mg/m2d1IV+替吉奥80mg/m2第1～14天PO,q21d,N=40基线特征N=40中位年龄

(岁)(范围)61.5(29-77)男/女

(%)62.5/37.5ECOGPS0/1/27.5/55.0/37.5原发肿瘤：未接受胃切除/胃切除

(%)67.5/32.5疾病状态：新诊断/复发77.5/22.5组织学：分化差/中等/良好(%)62.5/35.0/2.5器官侵犯：1/2/3/局部晚期27.5/42.5/27.5/2.5转移部位：肝/腹膜腔*/其他**/残留胃癌55.0/70.0/4.0/7.5既往治疗：手术+辅助化疗/单纯手术/无

(%)17.5/15.0/67.5第六十七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二低剂量多西他赛联合S-1一线治疗晚期胃癌：

疗效、毒性及潜在的预测因素基线DPD水平与患者的手足毒性程度相关，与疗效无相关因素CuiY,etal.CancerChemotherPharmacol2013;71(1):145-152.疗效结果N=37CR1PR25SD6PD6ORR42.6%DCR90.3中位PFS(月)6.0中位OS(月)13.0第六十八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二荟萃分析：与5FU相比，S1具有生存获益S-1为基础的方案比较5-FU为基础的方案，死亡风险下降13％0.511.5HR(95%CI)0.83(0.68,1.00)0.92(0.80,1.05)0.83(0.68,1.01)0.87(0.79,0.96)研究Boku2009Ajani2009FUse2008总体权重(%)25.250.824.0100.0异质性检验：P=0.586；I2=0.0%总体疗效检测：P=0.007HRS-1组更好5-FU组更好HuangJ,etal.MedOncol2011;28(4):1004-1011.第六十九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的一线治疗NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）第七十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二法国多中心III期临床研究:FFCD03-07主要研究终点:第一次治疗失败时间(TTF1)次要终点PFS,OS(TTF2)毒性ORR,QoLQLQC30andSTO-22A:ECX直至疾病进展;FOLFIRI二线治疗B:FOLFIRI

直至疾病进展

;ECX二线治疗从随机到1/进展2/治疗干预3/死亡ECX:D1=epirubicin50mg/m²(15min),cisplatin60mg/m²(1hr);D2-15:capecitabine1g/m²x2/day;D1=D21

Cumulateddoseofepirubicin<900mg/m²(max18cures)

FOLFIRI:D1=irinotecan180mg/m²(90min)+LV400mg/m²(2hrs),5-FUb400mg/m²,5-FUci2400mg/m²(46hr).D1=D14GuimbaudR,etal.ESMO2010.Abstract8010.分层因素:可测量病灶WHOPS评分0-1or2既往是否接受化疗是否有胃炎病史肿瘤发生部位临床研究中心R第七十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二1.00.20TTFMos048121620242832Log-rankP=.008HR(ECXvsFOLFIRI):0.77(95%CI:0.63-0.94)

ECX一线:4.24mos(95%CI:3.48-4.65)

FOLFIRI一线:5.09mos(95%CI:4.53-5.68)ECX20910833842111FOLFIRI207123501963210OS:ECX一线:9.49mFOLFIRI一线:9.72mFOLFIRI毒性更低=GuimbaudR,etal.ESMO2010.Abstract8010.FFCD03-07:

TTF1FOLFIRI较ECX高效低毒，OS无差别第七十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌一线治疗新探讨JACCROGC-06TRIO-013/LOGiCMETGASTRIC第七十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二（JACCROGC-06）：曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究研究设计S-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA<1.25m2：80mg1.25m2

≤BSA<1.5m2：100mg1.5m2

≤BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kgD1D22（初始8mg/kg）主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35％）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗D1D22D28D43D64D70D84第一疗程第二疗程第二疗程D1S-1休息S-1休息N=50第七十四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二N=50N%性别男性/女性37/1374/26年龄（岁）中位（范围）71（65-85）ECOGPS0/1/233/14/366/28/6组织类型pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc5/9/24/04/2/3/1/210/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除术否/是37/1374/26不可切/复发不可切复发，未行辅助化疗复发，且行辅助化疗425384106原发灶NA胃胃食管1335226704转移部位淋巴结肝肺腹水胸膜腹膜3922782778441418415HER2状态IHC

3+ICH2+及FISH阳性36147228基线特征第七十五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二研究结果ORRN=50N%CR36PR1734SD2346PD714NE00ORR（95％CI）20/5040（26.4-53.6）DCR（95％CI）43/5086（76.4-95.6）ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106安全性N=50所有级别≥3级N%N%白细胞下降2448612中性粒下降1734510血小板下降204012贫血30601224AST上升183600ALT上升102000血胆红素上升112212肌酐上升51000低白蛋白血症224436安全性N=50所有级别≥3级N%N%口腔粘膜炎183636厌食3264612恶心224400呕吐153000腹泻2550510斑丘疹102012皮肤色素沉着163200疲劳153012乏力275400第七十六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二研究结论研究达到主要重点，ORR为40％，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106第七十七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析组织学确认的晚期胃腺癌经FISH确认的HER2+（本地或中心实验室）N=487LAP+CapeOxPBO+CapeOxR1:1主要终点：OS次要终点：PFS、安全性OS结果阴性：LAPvs.PBO=12.2vs.10.5个月

HR0.91（0.73-1.12）

p=0.3492第七十八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，通过年龄及人群分析，寻找适合人群亚洲其他地区<60岁N=107≥60岁N=86<60岁N=125≥60岁N=152ECOGPS0:1:227:69:428:65:733:58:926:62:13幽门完好70737882胃切除术131468原发灶部位E:G:GEJ0:97:31:97:210:79:113:85:12中位TfD（从诊断起时间），月12.1组织分级（中分化:低分化:未分化）31:53:049:36:031:41:642:28:2TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析第七十九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二各年龄组，亚洲人群PFS及OS均有改善小于60岁的患者改善最明显OSPFS亚洲其他亚洲其他第八十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二不良事件3/4级不良事件N（％）亚洲其他<60≥60<60≥60LN=59PN=60LN=52PN=48LN=63PN=77LN=88PN=74腹泻2（3）1（2）7（13）07（11）012（14）7（9）呕吐5（8）2（3）1（2）6（13）3（5）2（3）7（8）2（3）乏力1（2）3（5）1（2）1（2）1（2）4（5）4（5）8（11）疲劳01（2）1（2）1（2）03（4）11（13）6（8）恶心1（2）02（4）3（6）3（5）1（1）6（7）2（3）食欲下降2（3）1（2）03（6）1（2）1（1）6（7）2（3）贫血2（3）1（2）1（2）1（2）3（5）3（4）2（2）0中性粒减少3（5）04（8）1（2）002（2）0第八十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二TRIO-013/LOGiC研究提示对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，<60岁人群存在OS及PFS的改善由于其他地区老年患者（≥60岁）的OS及PFS较低，影响了全组数据3/4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究第八十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs4012METGASTRIC：FOLFOX±MET抑制剂Onartuzumab

治疗晚期胃食管腺癌，随机、III期临床研究主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（≥50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv入组标准：＞18岁转移性GECHER2阴性ECOG0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61Onartuzumab安慰剂PDPDR1：112个周期第八十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二主要终点——PFS*IHC以50%为截点在MET阴性亚组中，PFS的HR为0.99(95%CI

0.59-1.68)中位PFS5.95vs6.8分层HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分层HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-阳性人群*ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs4012第八十四页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二次要终点——OS*截止到2014.1.29，OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者(占54.8%)，对照组有30名患者(占49.2%)死亡。MET阴性亚组中，OS的HR为1.09(95%CI

0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab组ORR为60.5%(26/43，4例CR)，安慰剂组为57.1%，(24/42，1例CR)。时间(月)中位OS10.61vs11.27分层HR1.06(95%Cl0.64-1.75)P=0.834100204060801002135468791110121413151716OS

(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=62)ITT人群中位OS8.51vs8.48分层HR1.12(95%Cl0.45-2.78)P=0.8021002040608010021354687911101214131716时间(月)OS

(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)MET-阳性人群*ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs4012第八十五页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二安全性最常见AE（≥25%任何级别），n（%）Onartuzumab+mFOLFOX6N=60安慰剂+mFOLFOX6N=60恶心41（68.3）38（63.3）呕吐28（46.7）27（45.0）腹泻29（48.3）24（40.0）便秘17（28.3）23（38.3）腹痛15（25.0）14（23.3）周围神经病变22（36.7）25（41.7）中性粒细胞减少38（63.3）30（50）乏力26（43.3）33（55）外周性水肿33（55）9（15）治疗相关AE报导率在Onartuzumab组患者中为100%，安慰剂组为93.3%≥3级AE发生率两组分别为88.3%和78.3%，SAE两组分别为55%和40%两组分别有53.3%和33.3%的患者因为AE退出试验Onartuzumab组更常见（差异≥5%）的3-5级AE包括：中性粒细胞减少（58%VS45%），血小板减少（10%VS3%），外周性水肿（10%VS0%），肺栓塞（7%VS2%）ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs4012第八十六页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二研究结论在非选择人群及MET阳性人群中，Onartuzumab联合mFOLFOX6并未提高转移性GEC患者的PFSOnartuzumab的安全性与以往的研究类似，

其AE包括：水肿，静脉血栓栓塞等。Onartuzumab组因AE导致治疗中止相比安慰剂组更常见第八十七页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的二线治疗需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇伊立替康，紫衫类单药NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.第八十八页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的二线治疗需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇伊立替康，紫衫类单药NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.第八十九页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二

REGARD：Ramucirumab+BSCvs.安慰剂+BSC治疗经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化

疗后进展的转移性胃或胃食

管交界腺癌（N=355）q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡PL：安慰剂FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.第九十页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二REGARD：Ramucirumab组OS显著延长FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.012345678910111213141516171819202627280.00.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8

(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)第九十一页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二Ramucirumab－RAINBOW研究ClinicalT.NCT01170663.紫杉醇

+

安慰剂紫杉醇

+RamucirumabIII期，二线转移性胃癌/胃食管接合部癌；至少经过一个周期FU/铂类两药（含/不含蒽环类药物）进展；(N=663)R

主要研究终点：总生存期国际，III期，随机，双盲研究Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃食管结合部或胃腺癌的疗效第九十二页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二在RAINBOW研究中，RAM联合紫杉醇（PTX）在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃食管结合部或胃腺癌（mGC）患者中显示出OS,PFS及ORR的获益

RAM+PTXN=330PL+PTXN=335HRP值中位OS（月）9.637.360.807P=0.0169中位PFS（月）4.402.860.636P<0.0001ORR(95%CI)28%23.3%,33%16%12.6,20.4%P=0.0001第九十三页，共一百零四页，编辑于2023年，星期二晚期胃癌的二线治疗需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇伊立替康，紫衫类单药NCCNGuidelin