药物化学基础药学概论

药物化学基础药学概论第一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二第一节酶反应与酶抑制剂

(一)

酶反应酶是生物体内化学反应的催化剂,象细菌这样简单的生物，细胞内大约有3000种酶，分别催化3000种不同化学变化。

新陈代谢，吸收营养，释放能量，需要酶的催化作用；酶可以加快反应，没有酶的帮助，我们一次进餐得化上50年的时间才能消化完毕；酶可以减慢反应，在生命活动中，氧化作用必须缓慢进行，以便最有效地利用能量；同时热量必须温和地放出，以便长期保持一定的体温；当食物代谢分解释放的能量有盈余时，酶的催化作用又促使产生一些化学物质，把能量暂时储存起来，而当需用时，又可迅速释出。第二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二三磷酸腺苷（ATP）即为能量储存物质，分子内有3个磷酸基，在分解而裂去一个磷酸基时，可释出33千焦能量，变为二磷酸腺苷（ADP）。同样，二磷酸腺苷再水解，脱去一个磷酸基，变成单磷酸腺苷，又可释出33千焦能量，但单磷酸腺苷再水解脱去最后一个磷酸基时，只释出12.5千焦能量。腺苷酸转位酶

第三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(二)青霉素作用机理

许多药物的作用机理，在于抑制酶的催化作用，从而干扰生命活动。这种药物的结构，可能与酶反应的底物的结构相似。

青霉素和头孢菌素的抑制细菌作用，是由于干扰细菌合成细胞壁。

细菌细胞壁关键肽链合成：D－丙氨酰－D－丙氨酸二肽的链加到一条有几个甘氨酸组成的肽链上，这加成反应由转肽酶与羧肽酶所催化。

青霉素和头孢菌素的构象和D－丙氨酰－D－丙氨酸的构象十分相象，因之青霉素正好适应D－丙氨酰－D－丙氨酸在酶上的作用部位。

青霉素类药物D-丙氨酰丙氨酸第四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二抗生素作用部位示意图青霉素抗菌作用示意图第五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

头孢菌素类化合物环内第三位存有双键，该双键如迁移至第二位，便失去抑菌活性，因为双键位置的变异，也同时意味着构象的差别。

前者构象与丙氨酸二肽相近，因此也可在酶上同一受体部位作用，后者的构象就有偏离，就不适应多肽的作用所在，因此不能与酶很稳固结合而产生抑菌作用。

头孢菌素类△2－头孢菌素类（有抗菌活性）（无抗菌活性）第六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(二)抗艾滋病毒药物艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(Acquiredimmunedeficiencysyndrome)病毒是RNA病毒，以RNA为模板，合成DNA，通过逆转录酶将有关核苷酸制成磷酸酯而成为长链。合成脱氧胸腺嘧啶核苷的类似物，将其3位OH基改为叠氮基成为齐多夫定(zidovudine,AZT)与脱氧胸腺嘧啶核苷结构相近，都能与逆转录酶结合，但叠氮基不能磷酸化，不能形成DNA长链。艾滋病患者服用齐多夫定后，免疫功能改善，齐多夫定虽不能根治艾滋病，但可降低该病死亡率，可减少并发症的发作及严重性。

脱氧胸腺嘧啶核苷齐多夫定第七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二didanosinezalcitabineDDIDDCstavudinedioxolane-TD4T一些类似的药物：如Didanosine,DDI可延缓艾滋病毒进程，延长患者寿命；Zalcitabine(DDC)与齐多夫定合用，可见体内免疫T细胞增多，dioxolane-T以O代替CH成非糖结构，代谢降解减慢，对艾滋病毒明显抑制。第八页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二艾滋病毒RNA的外衣是蛋白质。病毒蛋白由大分子的前体蛋白水解而成，水解的断裂点是苯丙氨酸与脯氨酸间以及酪氨酸与脯氨酸间的肽键。

模仿蛋白质的片断结构，带有苯丙氨酰脯氨酸的结构改造的化合物成为

indinavir,nelfinavir,ritonavir,raquinavir是艾滋病毒蛋白水解酶抑制剂，应用后迅速降低病毒浓度。

Indinavirnelfinavirritonavirraquinavir第九页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(三)血管紧张素转化酶抑制剂

(1)肾素－血管紧张素－醛固酮系统

Interplayofseveralorgansintheregulationofbloodpressure.BloodvolumeandcontentisregulatedfromintakefromtheGIsystemandexcretionoffluidfromthekidneys.Theheartkeepsitmovingandthelungsaddoxygenforthegenerationofenergy.Thekidneysfiltertheblood,removingsolublewastesandpassingthemintotheurine.Water,salt,etc.,arereabsorbedtopreventexcessivelosses.Thewholesystemisalsoregulatedbythebraininwaysnotillustratedhere.第十页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二人体内这些活动受一系列激素及酶的调节，即受肾素－血管紧张素－醛固酮系统调节肾脏分泌肾素，分解血管紧张素原(angiotensinogen)，产生血管紧张素I(angiotensinI)裂解位置当人体血压降低时………肺脏分泌血管紧张素转化酶(ACE)裂去羧端的两个氨基酸，成为八肽的血管紧张素Ⅱ

血管紧张素Ⅱ促发收缩小动脉以升高血压，通过诱导分泌醛固酮促进电解质如钠离子的吸收。

代谢分解如果体内调节失灵，产生过量血管紧张素与醛固酮时，就可导致高血压。

第十一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

血管紧张素Ⅱ是强效的升高血压物。血管紧张素Ⅰ本身没有升高血压作用。如果抑制血管紧张素转化酶从而限制血管紧张素Ⅱ的产生，自应有降低血压作用。

1965年，Ferrira等发现拉丁美洲所产毒蛇毒汁中提取的物质可阻止狗产生实验性肾型高血压，对血压的效应正是由于抑制了血管紧张素转化酶。NH2－焦谷－色－脯－精－脯－谷胺－异亮―脯－脯－COOH替普罗肽(teprotide,SQ20881)，对多种动物模型都有降血压效果口服无效，原因…..?Anintenseefforthasbeenexpendedtoovercomethis.Inmostcaseswherethishasbeensuccessful,theyhavebeenmoleculeswithcomparativelylowmolecularweightandwhosepeptidebondshavebeenalteredtomakethemresistanttodigestion.Thesealtered,unnaturalanalogsareknownaspeptidomimetics,andthehypotensiveagentsinspiredbysnakevenompeptidesareoneoftheclassicalExamplesofhowthiscanbedone.巴西腹蛇第十二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

血管紧张素转化酶为一种二肽羧肽酶，此外它还是一种锌肽酶，其催化作用水解裂去2个氨基酸。ACE作用示意图第十三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二早期研究发现，D－苄基丁二酸是羧肽酶的竞争性抑制剂

将抑制剂固定在酶上抑制酶活性血管紧张素转化酶是二肽羧肽酶，其催化作用水解裂去2个氨基酸；而羧肽酶，只裂去1个氨基酸。Thelinkerseparatingthedockingcarboxylandthezinc-interactingcarboxylwouldthereforehavetobelonger.Thus,aseriesofdicarboxylicacidswerepreparedwithavarietyofaliphaticspacersbetweenthetwocarboxylgroupstoseeifthisideawouldworkwithACE.第十四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二合成了2－D－甲基丁二酰脯氨酸（SQ13297）与2－D－甲基戊二酰脯氨酸，实验结果抑制血管紧张素转化酶作用远比D－苄基丁二酸强。在其分子中，羧基是与酶系统的锌离子作用的基团，将其换为氨基、酰氨基、胍基等，作用并不增强，但如换为巯基，可生成难以解离的硫醇锌盐，与酶的结合更为牢固，抑制作用更强，称卡托普利（Captopril,SQ14225），又称巯甲丙脯酸。SQ13297SQ14225By1971severalsyntheticpeptide-basedanalogsofthepitviperagentshadbeenpreparedatSquibb(nowBristol–MyersSquibb)卡托普利副作用：分子中的巯基，易与体内一些蛋白作用，从而产生皮疹等副作用。又开发了伊那普利（enalapril），赖诺普利（lisinopril）等新的血管紧张素转化酶抑制剂，作为心血管系统药物。第十五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(四)酶蛋白的结构与作用酶是生命作用的重要催化剂，主要由蛋白质组成；酶还要其它物质配合才能发挥其功能，如有的酶须有金属离子，有的酶须有辅酶；酶有活性中心，在带有金属离子的酶内，金属离子往往处在活性中心。

人类单胺氧化酶B的模型有很强生理作用的单胺类物质在发生这个反应后失活，因此MAO有调节生物体内胺浓度的功能。第十六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二组成酶蛋白的各种氨基酸分类：赖氨酸，精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸等带有极性基团，因而有亲水性；有些是碱性基团，电离可生成阳离子（－N＋H3），有些是酸性基团，电离可生成阴离子（COO－）；有些氨基酸带有甲基，异丙基等烃基，是亲脂而疏水的基团；苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等带有苯基或杂环芳香体系，这些都是Л电子体系的平面结构。

酶的活性中心，可能正是氨基酸所带的官能团。这些基团与药物分子的相应基团由于相互作用而结合，乃产生药理效应。

第十七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二第十八页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(四)

酶催化反应的化学过程

酶催化的代谢反应的的过程主要是质子或电子的转移。在反应中止时，酶又恢复了原来的化学结构，以下两个实例说明酶反应的原理。

（1）核糖核酸酶水解核糖核酸的磷酸酯键反应历程与用稀的氢氧化钠水解核糖核酸相似：第十九页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

酶催化反应与NaOH液不同之处在于酶的活性中心的质子接受体A与质子给予体HB的两个部位同时配合作用，反应得以高效进行。HBB第二十页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二（2）磺胺药物在体内的代谢催化，转化反应为氨基乙酰化

57位是组氨酸，102位为天冬氨酸，195为丝氨酸参与反应。

NH2亲核性大于SO2NH2,

但是通过酶催化后者被选择性酰化。第二十一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二（1）如第一例的A与B，或第二例的羧基，羟基，咪唑基，实际参与了催化反应，可说是酶的活性中心；（2）另有一些基团，本身虽未参与反应，却将底物（如前例的核糖核酸或磺胺）结合在活性部位附近，以利反应；（3）还有一些基团并不与底物结合，但相互作用保持了酶蛋白的构象，使活性构象有一定空间排列，对酶的作用也是必要的；（4）酶蛋白的另一些基团可能不起重要作用。以上两例酶催化反应特点：第二十二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(四)药物与酶的结合力

药物如抑制酶的作用，必须能与酶牢固地结合。结合通过两者的一些原子或基团产生结合力。共价键多数药物与酶(以及下节所说的受体)的结合是可逆的,当细胞外液的药物浓度降低时,结合所成的复合物又复解离.仅少数药物如烷化剂、酰化剂等,可与受体产生共价键结合,例如甲氮芥(Mechlorethamine)可与活性氢(如SH,NH)进行烷化反应。(2)离子键药物分子内的羧基或磺酰基在生理酸碱度中可电离为阴离子,与酶分子的阳离子产生静电结合。药物分子的脂肪胺可与蛋白质的羧基或核酸的磷酸基作用，因此大量的天然药物与合成药物是胺化合物。(3)氢键药物与酶分子中所带的羰基，酯基，酰胺基，醚基，酯基，羟基等可形成氢键，成氢键后体系的能量降低。

(4)范德华引力范德华引力是较弱的力，但若干基团间产生的引力加在一起，也可积小成大。此外，药物的非极性部分与酶的非极性部分靠近时，将其水分子挤出，也可降低体系的能量，使复合物更趋稳定，这种作用称疏水性结合。

(5)电荷转移共轭体系的电子易于流动，当药物与受体上的苯基、杂环基、羰基等共轭基团并行时，电子产生流动，生成电荷转移复合物。第二十三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二例：甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶抑制

二氢叶酸还原酶催化二氢叶酸还原为四氢叶酸，而四氢叶酸为生成嘌呤及嘧啶的重要物质。甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，从而干扰核酸的生成，于是抑制细菌的生长，同样还抑制白血病癌细胞。

第二十四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二HumanDHFRwithbounddihydrofolateandNADPH

二氢叶酸还原酶催化二氢叶酸还原为四氢叶酸第二十五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二二氢叶酸(A)和甲氨蝶呤(B)与还原酶活性位置的结合(X-ray衍射简化图)J.Mol.Biol.1994,237,212-235.第二十六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二第二节受体

受体是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。(一)受体与配体的含义

受体的概念在百余年前就已开端，1878年Langley研究阿托品与匹罗卡品对猫的唾液腺可产生相互拮抗作用，提出细胞内有某种物质，可与阿托品，匹罗卡品都形成化合物。1908年，Ehrlich将细胞内与药物形成化合物的物质称为接受物质(Receptivesubstance)，能接受药物的刺激，并传递刺激。

目前，受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明，现在受体已不再是一个空泛笼统的概念。

受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右。能与受体特异性结合的物质称为配体。受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。更多受体相关内容，受体：/view/23833.htm第二十七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

能激活受体的配体称为激动剂(agonist)

，能阻断其活性的配体称为拮抗剂(antagonist)，或称阻断剂(blocker)

。根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干亚型，如肾上腺素受体又分为α1、α2、β1和β2等亚型，其分布及功能都有区别。(二)激动作用与拮抗作用

受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol～1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效应。反应之所以如此灵敏主要是靠后续的信息转导系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能。

酶、离子通道、抗原、核酸、多糖、脂质等也与药物结合，但这些物质本身具有效应力，故严格地说不应被认为是受体。第二十八页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(三)交感神经与副交感神经的递质生物的许多活动通过神经或激素传递信息。

人体对外界刺激反应：受到光、声气味等外界刺激时，先由身体外围的眼、耳、鼻等感受器等发生兴奋，兴奋传布到神经末梢便转化为神经冲动，经传入神经，传递到中枢神经，中枢神经进行分析与综合，把神经冲动传递到传出神经，再到达肌肉，腺体等效应器，发生机体对刺激的各种反应，例如肌肉收缩、腺体分泌等。体内感受器感受内部刺激，如胃空时感觉饿，膀胱积尿时感觉胀。

传入神经与传出神经称为周围神经(peripheralnervoussystem)，以有别于中枢神经(centralnervoussystem)。凡与横纹肌及皮肤等发生关系的神经，称肌体神经系统(somaticnervoussystem)；与内脏器官发生关系的，称脏腑神经系统(automaticnervoussystem)。脏腑神经的传出部分又分为交感与副交感两种体系，这两种神经系统的机能互相对立却互相配合，共同支配着脏腑器官的活动。

第二十九页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二第三十页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

交感神经使心跳加快加强，促进血管收缩因而升高血压，扩张支气管，使呼吸便利，抑制胃肠道运动；副交感神经系统却使心跳减慢，使血管舒张，因而降低血压，促进支气管收缩，增进胃肠道运动，增加胃液、胰液及胆汁等消化液的分泌。

第三十一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二交感神经和副交感神经的神经冲动传递媒介称为神经递质(Transmitter)副交感神经产生的神经递质为乙酰胆碱交感神经产生的神经递质为去甲肾上腺素(Norepinephrineornoradrenaline)中枢神经也有可以释放乙酰胆碱与去甲肾上腺素的神经第三十二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(四)

去甲肾上腺素的生物化学酪氨酸羟化酶

芳香氨基酸脱羧酶

多巴胺羟化酶

苯乙醇胺甲基转移酶在交感神经末梢，去甲肾脏上腺素为最终产物第三十三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二去甲肾上腺素合成以后，便储存于神经末梢颗粒体内。在交感神经冲动时，便释放去甲肾上腺素作为传递神经冲动的介质。在交感神经支配的组织，去甲肾上腺素还可通过重摄取重储存，以便再度利用。神经冲动而释放的递质去甲肾上腺素，可与突触后的效应受体作用，从而产生各种效应。

改变或干扰神经递质储存或释放的药物，自将影响交感神经的效应。利血平(reserpine)可将组织内去甲肾上腺素大量释放，释放的不是游离的递质。而是经代谢破坏的产物，因而不再有足够递质与效应受体作用，从而产生降低血压的作用。

reserpine第三十四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

去甲肾上腺素自神经末梢释放以后，大部分重被摄取，又储存在神经末梢，以便继续使用，但也有小部分经代谢转化。(1)经儿茶酚胺氧甲基转移酶(COMT)的催化而将间位的羟基转化为甲醚；(2)经单胺氧化酶(MAO)的催化而脱胺氧化。第三十五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(五)肾上腺素受体

去甲肾上腺素与受体作用后可产生一系列不同的效应。有些与去甲肾上腺素类似的化合物，也能激动肾上腺素受体，产生与去甲肾上腺素相仿的效应，称拟交感胺。不同的拟交感胺产生的这类效应各有强弱不同，有明显的差异：苯福林即去氧肾上腺素对血管有强大的收缩作用，对肠平滑肌却表现为松弛作用因此，Ahlquist提出一种递质两种受体的学说，交感神经冲动释放的递质只有一种，即去甲肾上腺素，但能与这递质作用交感神经效应受体却有两种，即a受体与β受体。

第三十六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二递质与a受体作用主要产生兴奋性效应，如血管收缩、子宫平滑肌收缩、瞳孔扩大，但也产生抑制性效应，如肠平滑肌舒张。递质与β受体作用主要产生抑制性效应，如血管舒张、子宫抑制、支气管平滑肌舒张，但也产生一种兴奋性效应，即心肌兴奋。

三种儿茶酚胺作用于a受体产生效应的强弱次序为：肾上腺素>去甲肾上腺素>异丙肾上腺素;作用于β受体产生的效应强弱次序为：异丙肾上腺素>肾上腺素>去甲肾上腺素第三十七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

有些抗肾上腺素药如麦角生物碱、双苄胺(dibenamine)、哌罗克生(piperoxan)拮抗a受体，但这类药物不能拮抗递质对β受体产生的效应，因而他们是a受体拮抗剂（或称阻滞剂〕。

普萘洛尔另一些药物如普萘洛尔(propranolol)等特异性的拮抗β受体产生的效应

第三十八页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二突触前突触后a受体分为a1和a2两种亚型

a1受体是突触后效应受体，a2是突触前自身调节受体。a2受体激动剂与a2受体作用时抑制去甲肾上腺素的释放，拮抗剂与它作用时促进去甲肾上腺素的释放。

第三十九页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

酚妥拉明(phentolamine)与酚苄明(phenoxybenzamine)是a受体阻滞药，但由于同时拮抗a1受体和a2受体，没有明显的选择性，因此没有预期降低血压的疗效。酚妥拉明酚苄明

后来，开发了只拮抗a1受体，不拮抗a2受体的选择性阻滞剂哌唑嗪(prazosin)，不会促进去甲肾上腺素的释放，适宜于临床用以治疗高血压患者。以后又出现了一系列类似药物如特拉唑嗪(terazosin)，阿夫唑嗪(alfuzosin)等，也有降压作用。

第四十页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

近年发现a1受体还可进一步区分为a1a、a1b、a1c三种subtype。前列腺增生症(ΒDH)是常见的老年症，发病率极高，常导致患者排尿困难、残尿、尿急、尿频、夜尿等。前列腺基质的大量平滑肌细胞受交感神经支配，神经兴奋使这类平滑肌收缩，致使下尿道阻力增加，从而排尿困难。近年鉴定前列腺平滑肌的受体属a1a受体。曾使用哌唑嗪、特拉唑嗪这类药物治疗，这类药物对a1和a2受体虽有选择性，但对a1a、a1b、a1c受体没有选择性拮抗，在缓解前列腺增生的同时，因可产生体位性低血压、疲惫、困倦、性功能障碍等副作用。Tamaulosin对下尿道的选择性超过动脉血压10倍，从而晕厥、眩晕、体位性低血压等心血管系统作用可减轻。

Tamaulosin坦索罗辛第四十一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二β受体分为β1和β2两种亚型

对心脏的兴奋效应属β1受体效应，对支气管平滑肌的松弛效应属β2受体效应以异丙肾上腺素给药，可导致心率加快，心脏收缩力与收缩速度增加，及增强冲动在心肌的传导。还使心脏以外的β受体兴奋，导致支气管、肠、子宫、血管等平滑肌松弛。

普萘洛尔同样拮抗β1与β2受体，而美托洛尔(metoprolol)阻断心脏β1受体作用比阻断β2受体作用要强10倍，因而认为是特异性β1受体拮抗剂。醋丁洛尔(acebutolol)也以作用于β1受体占优。

第四十二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二异丙肾上腺素对β1和β2受体没有选择性，哮喘患者以气雾剂给药，一分钟内即可舒张支气管，但兴奋心脏的效应成为副作用。特异性β2受体激动剂对支气管作用较强，对心脏作用较轻。第四十三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(六)胆碱受体乙酰胆碱是副交感神经的递质，凡产生与乙酰胆碱类似效应的药物称拟胆碱药：胆碱神经兴奋产生缩小瞳孔的效应。毛果芸香碱是拟胆碱药，有相似作用，可降低眼内压。和乙酰胆碱受体拮抗的药物称抗胆碱药。阿托品有散瞳作用。散瞳验光：验光时如果不散大瞳孔，睫状肌的调节作用可使晶状体变凸，屈光力增强，不能把调节性近视即所谓假性近视成分除去，而影响结果的准确性。

第四十四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二胆碱受体分M－受体和N－受体两种亚型按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。

第四十五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二乙酰胆碱代谢转化时经胆碱脂酶的催化而水解：

胆碱脂酶抑制剂延缓乙酰胆碱的水解第四十六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。不可逆可逆，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等

第四十七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二ThefarmoretoxicsarinwasdevelopedbySchraderandOttoAmbrosin1938,beingnamedafterthemandRudrigerandvanderLindeofthechemicalwarfaredivisionoftheWehrmacht;amere1mgofthiswascapableofkillinganadultwithinminutesafterbeingabsorbedthroughtheskin神经毒气：易挥发不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂塔崩沙林维埃克斯1995年3月20日，日本邪教组织奥姆真理教在东京主要地铁线路的车厢内释放沙林毒气，导致12人死亡，制造了震惊世界的东京地铁沙林事件。Tabunwasallegedlyusedforthefirsttimein1980duringtheIran–Iraqwar第四十八页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二运动神经自神经纤维传递冲动到骨骼肌或平滑肌也通过释放乙酰胆碱，重症肌无力是由于体内产生自身抗体，占去胆碱神经受体，神经兴奋时释放的乙酰胆碱没有足够游离受体足以结合，产生的肌肉收缩效应不够。患者起重症肌无力常在15－35岁，女性比男性多，男性起病也较迟。最突出的症状为患肌在重复活动不长时间后迅速疲乏无力，往往上楼都觉得困难，经休息后肌力有不等程度的恢复，因而患者常晨起较好，入晚趋重，起病大多缓慢，受累肌肉因人而异，同一患者也因时而异，临床上眼肌无力较普遍，眼睑下垂、闭目无力。与呼吸运动密切相关的延髓肌、呼吸肌进行性无力，严重影响呼吸机能。用新斯的明、吡啶斯的明等抗胆碱酯酶药，可使肌力暂时得到改善。

重症肌无力第四十九页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二老年性和早老性痴呆是一种进行性退化性疾病。是以进行性认知障碍和记忆性能力损害为主的中枢神经系统进行性退化疾病。主要病理变化包括脑内发生老年斑，神经纤维缠结和选择性神经元及突触丢失。脑内产生β-淀粉样蛋白导致神经纤维缠结。

1980年德国医生Alzheimer鉴定这疾病，因而世称Alzheimersdisease。患者一般在65岁左右开始出现这疾病，个别的在45岁之后即出现症状。65岁以上人群患病率5％，85岁以上15％。最初症状似为出神，心不在焉，多次找不到常用的物件，说不出熟人的名字，从明显的健忘症状，到定向力障碍，辨别周围环境有困难，部分丧失语言能力，习性也发生变化，有极端压抑和反常情绪，无缘无故怀疑、恐惧，以后发展至不会走路，失去读、写、语言能力，最后完全丧失脑机能呈痴呆，往往由于食物入肺而致肺炎死亡。

本病的病理组织改变主要在脑区，包括皮层、海马、白质等萎缩，多种神经元尤其胆碱神经元变性，胆碱乙酰转移酶水平降低。尸检患者脑内含有大量淀粉蛋白沉积形成老年斑，并发现神经纤维相缠绕。

M－胆碱受体激动剂能缓减症状，但能通过血脑屏障的胆碱酯酶抑制剂更为有效。第五十页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二第五十一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

上海药物所从中药石杉分离出新的石松生物碱，称石杉碱甲。可改善老年人记忆，对Alzheimer病患者能增加记忆和认知行为。第五十二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(七)多巴胺受体过去认为多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的中间体后来发现多巴胺是脑内独立存在的神经递质，对于维持人体正常的精神活动和机体调控运动起着重要作用。第五十三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二多巴胺神经的功能包括调节情绪与感情，控制运动识别等功能，还分泌催乳素，对于视觉、心血管、肾脏及胃肠道功能也有影响。

多巴胺神经受体还分为D1、D2、D3、D4、D5五种亚型，其中D1和D5受体归结为D1样受体，D2、D3、D4受体归结为D2样受体。多巴胺神经调控失常可出现震颤麻痹症与精神病。震颤麻痹症又称帕金森症(parkinson’sdisease)，是中枢神经变性疾病

以震颤肌强直及运动减少为主要症状，典型的震颤为静止型震颤，肢体处于静止状态时出现，随意运动时可减轻或暂时停止。疾病进入晚期时，震颤变为经常化，即使随意运动时也不减轻，情绪激动时震颤加重，睡眠时停止。下颌、唇、舌、头部一般最晚波及。强直由于肌张力增高，多由一侧小肢近端开始，渐及远端、对侧和身体，面肌强直，使表情动作和眨目减少，成为“面具脸”。颈肌和躯干肌强直，形成屈曲状态，头部前倾、躯干俯屈、上肢曲肘、前臂内收、伸腕、下肢屈膝、屈髋、旋颈和转体运动缓慢，手足姿势特殊，指间关节直。由于肌强直加上姿势反射障碍可引起运动障碍，动作缓慢，尤以始动为甚，写字弯弯曲曲，越写越小，步态障碍突出，步伐变小，起步困难，迈步即以极小步伐前冲，越走越快，不能及时停步和转弯。由于强直和运动减少，日常生活难以自理，坐下便难以起立，睡眠难以翻身、穿衣、脱鞋、洗脸、刷牙都有困难。咽肌运动障碍使唾液难以咽下，造成大量流涎。第五十四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二酪氨酸羟化酶减少或活性降低，造成纹状体多巴胺明显减少，于是患者中脑黑质神经元及其通路退化。纹状体：基底神经节的主要组成部分，包括豆状核和尾状核。壳核和尾状核通过大量条纹状细胞桥互相连接，所以得名纹状体。第五十五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二针对这原因，应用左旋多巴给药。氨基酸能通过主动转运透过血脑屏障，再经脱羧酶作用而转变为多巴胺。左旋多巴能使50－60％患者的强直、运动迟缓和震颤等症状明显改善。

口服左旋多巴只有1％药物渗入脑内，大部分在进入脑内以前在外周脱羧生成多巴胺，大量多巴胺在外周使80％患者产生恶心、呕吐等胃肠道副作用，10％患者出现心律失常，25％患者出现体位性低血压。校正的一种方法为与脱羧酶抑制剂合用，这抑制剂不使渗入脑内，只能在外周产生抑制脱羧作用。常用的抑制剂如卡比多巴(carbidopa)或苄丝肼(benserazide)。第五十六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二左旋多巴在进入脑内以前，还可大量在外周经O－甲基转移酶催化，成为3－O－甲氧基化合物。要使更多的多巴进入脑内，便需进一步抑制外周的O－甲基转移酶，以便提高药效，减轻副作用，下列药物经广泛临床试验，可延长多巴半衰期，使脑内多巴的水平稳定。第五十七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二多巴胺又可经单胺氧化酶的催化而脱氨代谢，失去活性。下列化合物为非可逆单胺氧化酶B抑制剂。MAOB主要作用在纹状体的多巴胺。司来吉兰(商标名Deprenyl)可延缓神经元的死亡。患者用左旋多巴疗效本逐渐减弱，加用司来吉兰后可改善。

第五十八页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二精神分裂症指思维、情感和行为分裂、互不协调。患者联想散漫，情感淡漠，言行怪异，脱离现实，但否认自己有病。精神分裂症的特征为幻听、幻视、幻觉，常误听有人唤他名字，鸟鸣以为鸟对他讲话，钟的滴答声以为在骂他。看到天上云彩以为人物漂游，还有的经常觉得看到自己，称自窥症。

脑内多巴胺神经亢进导致精神分裂症

多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，脑内多巴胺神经受体的结合明显增加(受体变敏感)，多巴胺及其受体含量增多等都可能是精神病原因。可是，多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能(精神病药物副作用原因)。

第五十九页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二氯丙嗪是第一个治疗精神病药物，能减少患者的幻想、幻觉，降低激动兴奋，虽产生嗜眠、倦怠，但意识清楚，还能止吐、治疗酒精中毒。

安定药(tranquillizer)：中枢多巴胺神经拮抗剂第六十页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二在应用氯丙嗪的基础上，探索类似新药，先后发展了硫利达嗪(thioridazine),氟奋乃静（fluphenazine),替沃噻啶(thiothixeneortiotixene),氟哌啶醇(haloperidol)等药物。

替沃噻啶

应用安定药物虽可使部分患者的症状缓解，但仍遗留许多问题。

精神分裂症可分为阳性症状和阴性症状两大类：阳性症状：是指正常功能的夸大和歪曲，如幻觉，妄想，思维形式障碍，反复的离奇行为等。阴性症状：指正常功能的减弱或丧失，如思维言语贫乏，情感淡漠，意志及主动性缺乏，疏远群体交往等。前述安定药只缓解阳性症状，但阴性症状不但不能缓解，甚或使之加重。

第六十一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二在用安定药治疗过程中，还可出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉，静坐不能，表现为坐立不安，不停地动作，震颤麻痹症候群，表现为震颤，僵硬，以及意识，记忆功能的明显损伤。这些副作用虽可采用逐渐递减剂量的方式加以控制，但减少药量往往可使精神病复发。长期用药后出现迟发性运动障碍，主要表现为口、舌、颊或躯体其它部位呈现各种不自主的运动，这些症状一经出现难以恢复。

安定药其它副作用锥体系：大脑皮层下行控制躯体运动的最直接路径。主要是管理骨骼肌的随意运动。锥体外系：锥体系外与躯体运动有关的传导通路统称为锥体外系。第六十二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二非常规精神病药物氯氮平及其改进

在寻找抗精神病新药的过程中，发现二苯并二氮杂环卓类化合物氯氮平(clozapine)的作用与过去应用的精神病药物性质不同：对精神病的阳性与阴性症状都有疗效，而较少产生锥体外系副作用，基本上不产生迟发性运动障碍，并有抗震颤麻痹症作用；它不促使分泌催产素；对常用安定药难以奏效的精神分裂症患者，服用氯氮平却可改善症状。典型副作用：1－3％的患者可产生粒性白细胞减少，这是一种免疫性副作用，可能是由于药物与体内大分子化合物结合形成抗体，导致免疫反应。

因此仅对其它药物无效的精神病患者服用，或其它药物已产生迟发性运动障碍的患者服用可诱发癫痫

仍不免粒性白细胞减少症

第六十三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二D3受体在边缘叶最多，这脑区可能调节对思维与情绪的控制。D4受体的失常与精神分裂症的病理学更为相关，精神病患者尸检发现D4受体数目为正常人的2－6倍。这些结果促使研究者寻找特异性D3受体与D4受体拮抗剂试探其对精神病的效用。选择性多巴胺受体抑制剂YM－43611是强效的D3与D4受体拮抗剂，对D3/D4受体的选择性为110，D4/D2受体的选择性为10，对小鼠试验符合非典型抗精神病药物。NGD94－1是特异性D4受体拮抗剂，并不影响大鼠的运动功能。第六十四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二可是，L－745870是特异性高亲和的D4受体拮抗剂，与安慰剂对照在医院进行二期精神病患者临床试验，服药4周，患者能耐受，患者体内血浆药物浓度以及D4受体占据与结合试验结果平行，但精神病患者的症状未见改善。这说明需要更多的特异性受体拮抗剂的临床试验当能澄清亚型受体与精神病的关系

第六十五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二脑内一些神经虽由不同化学介质传递其神经冲动，它们却相互作用和制约。其中5－羟色胺和多巴胺神经之间的相互作用颇受重视。氯氮平除了拮抗多巴胺受体外，还拮抗5－羟色胺。生化、电生理，行为等方面的研究都观察到5－羟色胺神经与多巴胺神经系统功能上有相互作用，因而导致寻找对多巴胺受体与5－羟色胺受体都有拮抗作用的新物质。第六十六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(八)5-羟色胺受体5－羟色胺（5－HT）作为神经递质在1948年就已发现，其后认识到它和情绪、痛感、饥饿、睡眠等中枢神经的活动，以及抑郁，焦虑、偏头痛等病理状态有关。

5－羟色胺受体至少有7种亚型，即5－HT1，5－HT2，5－HT3，5－HT4，5－HT5，5－HT6，5－HT7。其中5－HT1受体又可分为5－HT1A，5－HT1B，5－HT1D，5－HT1E，5－HT1F。5－HT2受体又可分为5－HT2A，5－HT2B，5－HT2C诸型。

有间接的证据提示偏头痛的病理与5－羟色胺有关。偏头痛是神经科常见的疾病，患者约占男性成人9％，女性成人16％，始发于青春期，20至35岁为发病高峰，也有女性在更年期初发，10岁以下及70岁以上很少发病，患者常生性聪明，言行敏捷但多疑，自尊性很强，易怒，固执孤僻，主观任性，但雄心勃勃，好胜喜争却又胆小，把怨恨埋在心头，引起无限烦恼。第六十七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二TheHeadAche.GeorgeCruikshank第六十八页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二偏头痛是由于血管收缩和舒张的功能障碍，头部血管先痉挛后舒张

在偏头痛发作前，患者先自神经末梢或血小板释放5－羟色胺，后者有血管收缩作用，使颅内血管收缩，血流便不畅通，眼动脉也随着收缩，血流不畅引起视觉异常。大脑血流量改变也使皮层功能紊乱，造成恐惧、紧张、不安、眩晕。隔了一段时间，5－羟色胺已代谢氧化，血管产生反作用导致扩张，但扩张的是大动脉与大静脉，小血管尚处于收缩状态，血液积聚在大血管内不易流动，大脑皮层血液供应不足，皮层缺氧导致头痛及麻木、乏力、更因血管扩张导致释放缓激肽（bradykinin），后者有致痛作用，产生搏动性头痛，更因头部肌肉收缩而使头痛达数小时至数日。

第六十九页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二5－HT1受体中，5－HT1D受体在哺乳动物中枢神经中含量最多，近年发现5－HT1D激动剂可用于治疗偏头痛。

舒马曲坦（sumatriptan），它激动5－HT1D受体，收缩颅内血管平滑肌，并抑制自三叉神经感觉神经元释放多肽激素，这二机制都有助于缓解偏头痛。舒马曲坦的生物利用度较低，优化其结构开发的rizatriptan(MK-462)口服吸收迅速，生物利用度更高，Zalmitriptan也是同类型激动剂，临床试验服后2小时头痛消失。第七十页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二舒马曲坦的代谢转化途径主要通过单胺氧化酶脱氨氧化，将二甲氨基改造为刚性的环状胺，代谢破坏减缓，如CP－122,288抑制神经性炎症作用比舒马曲坦强7万倍。Eletriptan,naratriptan,avitriptan,BMS-181,885等也都有环状胺结构，Alniditan没有色胺结构，都有激动5－HT1D样受体作用。第七十一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

前述各种药物缓解偏头痛虽有效，选择性激动5－HT1D，而对受体5－HT2，5－HT3没有作用（二者与恶心，呕吐有关），但是对人的5－HT1D和5－HT1B两种受体有同样亲和力，激动5－HT1B可收缩外周血管，包括冠状动脉，因而对冠心病患者的应用受到限制，于是导致寻找特异性作用于5－HT1D受体的药物。L－772，405和L－776，606对5－HT1D受体的亲和力为5－HT1B受体的200倍以上。第七十二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二5-羟色胺与抗癌药物副作用

5－HT3受体广泛分布与中枢感觉神经及外周神经，其中肠神经的5－HT3受体的功能包括抑制胃肠道的运动。体内的5－羟色胺有80％存在于胃肠道，在肠内大多贮存于嗜铬细胞中。抗癌药物可将嗜铬细胞所贮存5－羟色胺释放，因而癌症患者服用抗癌药后，释放的5－羟色胺刺激迷走神经的5－HT3受体，再通过神经传导将信息传递到中枢神经，激活脑内呕吐中心，产生呕吐作用，这是抗癌药物产生呕吐副作用的原因。在抗癌药中，顺铂的呕吐反应最为剧烈，其他如阿霉素，环磷酰胺等也能引起剧烈呕吐，放射疗法也有此副反应。用药物拮抗5-HT3受体，阻扰其与释放的5－羟色胺结合，以阻断呕吐的信息传递，便有利于恶体肿瘤患者对抗癌药物的耐受。第七十三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(九)组胺受体过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺(Histamine)有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。机体遇到蛋白质等外来物质入侵，常会发生反应，产生抗体以中和入侵的物质，抗体是蛋白质，入侵的物质叫做抗原，或反应原。过去认为它是蛋白质、多糖等高分子物质才能成为反应原，后来发现多种简单化合物，包括药物、染料、疫苗、抗生素等都能成为反应原。抗体一经生成，便潜存在机体组织以内，以后再遇相同反应原时，便会发生过敏反应。过敏原触发分泌的是IgE抗体。一般人的IgE只占整个抗体的10万分之一左右，但有过敏素质的人，产生的IgE可为常人数千倍。在人类进化过程，IgE本来为了攻击入侵的寄生虫。在发展中国家，疟疾、血吸虫病、锥虫病等是健康的主要危害，IgE等的免疫机能对保护人体起着重要作用。在卫生先进国家，寄生虫已经大多消灭，IgE便攻击病原体以外的抗原，造成各种不同过敏症。IgE对细胞有亲和性，促使钙离子流入细胞内，便导使细胞释放强效的化学活性物质，包括组胺(histamine)。第七十四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二组胺可能先与组织上的受体作用，导致平滑肌收缩，毛细血管壁渗透性增加，神经末梢反应因而引起皮肤红肿并发痒发痛、眼、鼻、肺及胃酸分泌增加，头痛、眩晕、心跳过快、血压下降。与同一受体结合的拮抗物质应有可能减轻或消除组胺的症状。经典的抗组胺药，便在这样设想下开发以治疗过敏症状。第七十五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二这些药物消除各种过敏症状，异丙嗪(promethazine)并有轻度的镇静与止吐作用，用于荨麻症，枯草热，血管运动神经性鼻炎，血管神经性水肿、血清病、接触性鼻炎，过敏性结膜炎等治疗，此外，尚可用于晕动病、孕期呕吐、减少输血反应，外用还可治虫咬、神经性皮炎、搔痒症等。屈米通还可用于伤风感冒。异丙嗪有止吐作用，可用于孕期呕吐、晕车晕船。第七十六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二前述抗组胺药只能拮抗组胺H1：(1)有效地阻断组胺对平滑肌如肠、支气管等收缩作用以及对毛细血管的通透作用；(2)只能部分阻断组胺对毛细血管的舒张作用；(3)不能阻断组胺促进胃酸分泌作用。组胺和H2受体作用兴奋胃液分泌、兴奋心房、抑制子宫、舒张血管等效应，不能为前述抗组胺药所拮抗。

西咪替丁（Cimetidine）是通过合理药物设计的方法得到第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂。它是以组胺为先导化合物，保留其咪唑环，由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用，因此在5位引入甲基，改变4位上的侧链，将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基，将侧链中第二个亚甲基换成硫原子，由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症，以氰胍基取代硫脲基，得到西咪替丁。

西咪替丁控制胃酸分泌

第七十七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(十)血管紧张素受体血管紧张素Ⅱ是8个氨基酸组成的多肽，有强烈收缩血管与升高血压作用，是机体维持一定血压的物质。抑制血管紧张素转化酶减少血管紧张素Ⅱ可以降低血压。从治疗高血压病的角度出发，设法改变血管紧张素Ⅱ的结构，如能与受体有强大亲和力，但不产生升压效应，便可拮抗受体而产生降压作用。早期曾将这八肽的某些氨基酸调换，合成类似多肽，曾找到一些多肽物质在静注时可产生降压作用，只因在体内可迅速被蛋白水解酶分解，口服不产生降压效应。

第七十八页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二在研究中发现1－苄基咪唑－5－乙酸在体外试验能对抗从兔或大鼠动脉中分出的血管紧张素Ⅱ受体，静脉注射也能降低动脉血压。lorsartan,Dup753在动物模型中，有降压利尿功效改进后，与受体亲核力增加10倍亲和力再增1个数量级1个羧基两个羧基增加两个羧基间距EXP6803与EXP7711对动脉静脉注射虽产生降压效应，口服却无效，这是由于羧基的较高水溶性，使化合物的脂溶性降低，导致不易吸收。

将羧基改换为虽有酸性，但脂溶性较高的四氮唑，便制成需要的药物氯沙坦，不但口服有效，临床试验也显示其降压作用的持续时间较长。第七十九页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二第八十页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二第二章药理学基础第三节第二信使

第八十一页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二(一)环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷

神经递质和激素传递信息，通过两种环状核苷酸相互作用。从ATP产生环磷酸腺苷(cAMP)，从GTP产生环磷酸鸟苷(cGMP)。

第八十二页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二ATPcAMP

第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用，可激活蛋白激酶起生理作用或作用于细胞内配体门控性通道使膜电位改变神经递质或激素与处在细胞膜外侧的受体结合后，便激活细胞膜内侧的腺苷环化酶(adenylylcyclase)，乃将三磷酸腺苷(ATP)转变为环磷酸腺苷(cAMP)，后者产生许多效应，如氨基酸的转运，蛋白质的合成，线粒体内电子的转运等。这样，cAMP的作用是接受了激素的信息，再在细胞以内转送这信息，因称第二信使。第八十三页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二两种核苷酸分别通过相应环化酶产生，又由相应磷酸二酯酶水解。第八十四页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二

茶碱、双嘧达莫(dipyridamole),又称潘生丁、罂粟碱等阻断磷酸二酯酶，延长cAMP存在的时间，因而加强了cAMP的效应，与β－受体激动剂联用，有明显的协同效应。第八十五页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二加压素促皮质素促黑细胞素甲状旁腺激素促甲状腺素肌肉活动细胞代谢胃液与酶的分泌中枢神经活动肝细胞调节糖原代谢胰腺β细胞释放胰岛素cAMP生物效应第八十六页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二环磷酸鸟苷第八十七页，共一百零五页，编辑于2023年，星期二cGMP在每种组织都有存在，但含量仅及cAMP的1/5～1/10。在cAMP浓度较低的一些组织如脑髓、睾