药物基因组学与临床用药

药物基因组学与临床用药第一页，共九十页，编辑于2023年，星期二第一节概述

某些人由于对药物的作用非常敏感而产生特异质反应，而另一些人由于遗传特征的不同而对药物具有很强的耐药性。在环境因素一致条件下，不同个体对药物反应的差异主要取决于遗传因素。第二页，共九十页，编辑于2023年，星期二PotentialofPharmacogenomicsAllpatientswithsamediagnosis12RespondersandpatientsnotpredisposedtotoxicityNon-respondersandtoxicrespondersTreatwithalternativedrugordoseTreatwith

conventionaldrugordose第三页，共九十页，编辑于2023年，星期二是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。

这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。

现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应。“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?2023/6/64第四页，共九十页，编辑于2023年，星期二医生开写处方时,必须考虑不同病人清除药物的固有能力是不同的一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数对于安全范围较窄的药物尤其重要第五页，共九十页，编辑于2023年，星期二遗传药理学(Pharmacogenetics)

又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。第六页，共九十页，编辑于2023年，星期二遗传药理学的建立20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决定的酶缺损而引起的Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetcis）”这一名词第七页，共九十页，编辑于2023年，星期二遗传药理学的里程碑工作1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和力异常所致1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异2000，人类基因组项目完成第八页，共九十页，编辑于2023年，星期二人类基因组计划——促进了遗传药理学的发展1990年10月美国正式启动人类基因组计划

(HumanGenomeProject，HGP)

大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性

CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成人类基因组计划将最终提供所有P450系列、解释基因的复杂性第九页，共九十页，编辑于2023年，星期二HGPdatareportedby

CeleraandPublicConsortium“TheSequenceoftheHumanGenome”“InitialSequencingandAnalysisoftheHumanGenome”48pages62pages2/16,20012/15,2001第十页，共九十页，编辑于2023年，星期二DNA

遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。染色体(chromosome)

真核生物的细胞核中由DNA、蛋白质和少量RNA所组成的核蛋白线状物，能被碱性染料染色，故名染色体。它是遗传物质的载体。在细胞分裂过程中经染色在显微镜下可看到它有一定的形态结构和变化规律。原核生物和病毒的染色体则只由DNA或RNA所组成。第十一页，共九十页，编辑于2023年，星期二基因（gene）储有遗传信息的DNA片段称为基因。等位基因(allele)

一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式。表型(phenotype)

药物疗效的个体差异为表型。在基因水平上描述遗传特征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。基因型(genotype)

与药物作用有关的基因结构为基因型。描述明显的遗传特征。第十二页，共九十页，编辑于2023年，星期二表型分型

通过检测个体的代谢能力来间接分析基因变异。选择某些药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集一定时间的血样或尿液，采用HPLC等手段分离测定血（尿）中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值(MR)，依据一定的分界点（antimode）将受试者区分为慢代谢(PM)、中代谢(IM)、快代谢(EM)和极快代谢者(UM)。第十三页，共九十页，编辑于2023年，星期二表型分型可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程度。

右美沙芬－CYP2D6酶的表型测定美芬妥英－美芬妥因羟化酶（CYP2C19)的表型咖啡因－N-乙酰化酶（NAT2)的表型测定特异性探针有限；卧床病人服药留尿有困难；某些药酶抑制剂如氟西汀、特比萘芬会导致分型结果不正确第十四页，共九十页，编辑于2023年，星期二单基因遗传变异(monogenicvariance）是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递，家族遗传性强。

单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。

第十五页，共九十页，编辑于2023年，星期二单基因遗传方式

常染色体显性遗传常染色体隐性遗传性连锁(X连锁)显性遗传性连锁(X连锁)隐性遗传第十六页，共九十页，编辑于2023年，星期二常染色体显性遗传

变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现，但也有隔代后重现者。乙醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症等属于常染色体显性遗传。第十七页，共九十页，编辑于2023年，星期二常染色体隐性遗传

变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗传与性别无关。乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、CYP2C19多态性、CYP2D6多态性、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等属于隐性遗传。

第十八页，共九十页，编辑于2023年，星期二性连锁(X连锁)显性遗传

致病基因属于性染色体上的显性基因,女性获得显性基因机率高于男性一倍。

第十九页，共九十页，编辑于2023年，星期二性连锁(X连锁)隐性遗传

性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于X染色体上的隐性基因。男性发病率高于女性。

G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症属于这类遗传。第二十页，共九十页，编辑于2023年，星期二杂合子（heterozygote）指在一对同源染色体的特定位点上具有两个不同等位基因的个体。纯合子（homozygote）指在一对同源染色体的特定位点上具有两个相同等位基因的个体。中间性遗传（intermediateinheritance）

在杂合子状态下，部分表现出来的基因，称为不完全性基因。共显性（codominance）指在杂合子中，两个等位基因都能得到表现。第二十一页，共九十页，编辑于2023年，星期二多基因遗传

多基因遗传是由许多因子（遗传的和环境的）决定的遗传。遗传的因子是多基因，这意味着由不同基因位置上的许多基因所决定的，每个基因有一份小的附加效应。第二十二页，共九十页，编辑于2023年，星期二第三节、药物基因组学的研究内容（一）细胞色素P450酶系（二）乙醛脱氢酶（三）丁酰胆碱酯酶（四）N-乙酰化转移酶（五）甲基转移酶（六）尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（七）单胺氧化酶第二十三页，共九十页，编辑于2023年，星期二DrugMetabolizingEnzymes第二十四页，共九十页，编辑于2023年，星期二2023/6/625细胞色素P450(CYP450)酶CYP450第二十五页，共九十页，编辑于2023年，星期二细胞色素P-450(CYPs)细胞色素P450酶系是一组由结构和功能相关的超家族

(superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶其催化的总反应是:目前其成员已发现600多种，分为132个家族，其成员氨基酸序列同源性>40%的属于同一家族，>60%的属于同一亚家族命名CYP2D6（mouseCyp）

CYPsNADPH+H++O2+R-H

NADP++H2O+R-OH2:家族D:亚家族6:单酶第二十六页，共九十页，编辑于2023年，星期二GCCCACCTCGCCCGCCTCPatientAPatientBWildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450SamedosebutdifferentplasmaconcentrationsPGtandDrugMetabolism第二十七页，共九十页，编辑于2023年，星期二细胞色素P450底物抑制剂诱导剂CYP1A2咖啡因，茶碱，对乙酰氨基酚呋拉茶碱，喹诺酮类，氟伏沙明吸烟，奥美拉唑CYP2A6香豆素/巴比妥类，地塞米松CYP2C9甲苯磺丁脲，苯妥英，华法林磺胺苯吡唑利福平，抗惊厥药CYP2C19（S）-美芬妥英，奥美拉唑，地西泮苯环丙胺利福平CYP2D6异喹胍，右美沙芬，美托洛尔奎尼丁，特比萘芬/CYP2E1氯唑沙宗，乙醇，硝基苯酚4－甲基吡唑乙醇，利福平CYP3A4咖啡碱，环孢素，二氢吡啶类，利多卡因，咪达唑仑醋竹桃霉素，孕二烯酮，五羟黄酮地塞米松，利福平，苯妥英，苯巴比妥7种与药物代谢有关的重要细胞色素P450酶第二十八页，共九十页，编辑于2023年，星期二29CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。细胞色素P4501A2(CYP1A2）2023/6/6第二十九页，共九十页，编辑于2023年，星期二30编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。CYPlA2基因具有遗传多态性。现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导性增强，其发生率在中国人群中约为0.67。其他均导致CYPlA2活性降低。2023/6/6第三十页，共九十页，编辑于2023年，星期二31CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。2023/6/6第三十一页，共九十页，编辑于2023年，星期二32经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。细胞色素P4502C9(CYP2C9）2023/6/6第三十二页，共九十页，编辑于2023年，星期二33

编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1％~4.5％。

2023/6/6第三十三页，共九十页，编辑于2023年，星期二34细胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多态性表达的P450酶。为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4’-羟化酶。CYP2C19基因定位在10号染色体(10q24．1-10q24.3)，至少存在14种突变基因。2023/6/6第三十四页，共九十页，编辑于2023年，星期二35人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2与CYP2C19*3。

CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%白种人小于1%。2023/6/6第三十五页，共九十页，编辑于2023年，星期二36细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%~2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80余种。包括β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。2023/6/6第三十六页，共九十页，编辑于2023年，星期二ManyCYP450EnzymesArePolymorphic:ExampleCYP2D6Family:CYP2

Subfamily:CYP2D6

Gene:CYP2D6*3Responsibleformetabolismof40%ofallRxdrugsOver300millionRx’sfordrugswithpolymorphismperyear第三十七页，共九十页，编辑于2023年，星期二“Classic”Pharmacogenetics(CYP2D6)Meyer(2004)NatRevGenetics5:669-76第三十八页，共九十页，编辑于2023年，星期二39迄今已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异。例如白种人PM发生率为5%~10%而中国人仅为1%左右；相反中国人却存在着约36%酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10等位基因频率在中国人中间高达58%。2023/6/6第三十九页，共九十页，编辑于2023年，星期二40

编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。2023/6/6第四十页，共九十页，编辑于2023年，星期二PharmacogeneticsThestudyofgeneticvariationthatdeterminesanindividual’sresponsetodrugsPharmacogenetictestingcanbebeneficialinoncologybecauseitcanhelpdetermineHowapatientwillrespondtochemotherapyExample:cytochromeP4502D6(CYP2D6)genotypeandabilitytometabolizeTamoxifen（他莫昔芬） ThelikelihoodthatapatientwillexperienceseveresideeffectsExample:TheraGuide5-FU第四十一页，共九十页，编辑于2023年，星期二5-fluorouracil/capecitabineMechanismofAction

Themajorityof5-FUisrenderedinactivebythe

DPDenzyme.Theremaining5-FUissufficientforcancertherapy

andbindsTSenzyme.第四十二页，共九十页，编辑于2023年，星期二DPDDeficiency

MechanismofActionVariationsinDPYDcanleadtoDPDinsufficiency.Thisresultsinaninabilitytoinactivate5-FUleadingto

increasedlevelsofactivedruginthesystemthatcan

resultintoxicity.第四十三页，共九十页，编辑于2023年，星期二TSDeficiency

MechanismofActionVariationsinTYMScanleadtoTSdeficiency.ThisresultsinloweramountsoftheTSenzymebeing

availabletobindwiththeactive5-FU.Thisresultsinincreasedlevelsofactivedruginthe

systemthatcanresultintoxicity.第四十四页，共九十页，编辑于2023年，星期二45CYP3A4是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率。认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶2023/6/6第四十五页，共九十页，编辑于2023年，星期二46二、乙醇(酒精)脱氢酶和乙醛脱氢酶酒精不耐受和酒精代谢乙醇(酒精)脱氢酶(ADH)为二聚体，由两个分子量各为4kD的亚单位组成。胎儿的ADH无活性，直到5岁左右才逐步达到成人的活性水平。2023/6/6第四十六页，共九十页，编辑于2023年，星期二ADH活性受遗传控制，有5种结构基因编码人体ADH。根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力了学特征，ADH分为三类，Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类ADHs。Ⅰ类ADHs较Ⅱ类和Ⅲ类ADHs对乙醇代谢有更大的作用。2023/6/647第四十七页，共九十页，编辑于2023年，星期二48乙醛脱氢酶(ALDH)乙醛可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合。乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由ALDH催化。ALDH为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，虽至少有7种不同基因编码ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被认为是“真”ALDHs，为人体肝脏内的两种主要同功酶。2023/6/6第四十八页，共九十页，编辑于2023年，星期二49ALDH2表现遗传性多态性。ALDH是氧化乙醛的酶，缺损使得血液乙醛浓度升高，儿茶酚胺释放增多，从而引起面部潮红等不良反应或酒精中毒。2023/6/6第四十九页，共九十页，编辑于2023年，星期二50包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速。2023/6/6主要原因是因为ALDH2缺损，不能迅速代谢由乙醇代谢生成的乙醛。？第五十页，共九十页，编辑于2023年，星期二依据：第五十一页，共九十页，编辑于2023年，星期二52四、药物代谢转移酶NAT2基因多态性

药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。N-乙酰化是大多数肼和芳香胺类药物清除的主要代谢途径。经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等。2023/6/6第五十二页，共九十页，编辑于2023年，星期二53药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线,可分为快乙酰化代谢者和慢乙酰化代谢者。二者的发生率有明显的种族差异。慢乙酰化代谢者：东方人群10~30%，西方人群40~70%，爱斯基摩人无。2023/6/6第五十三页，共九十页，编辑于2023年，星期二54乙酰化代谢多态性对药物的影响：药物不良反应和药物疗效。不良反应与血药浓度密切相关的药物，慢乙酰化者易发生不良反应；同样剂量的药物慢乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效。2023/6/6第五十四页，共九十页，编辑于2023年，星期二55人体内有两种N-乙酰化转移酶（N-acetyltransferase,NAT）：

NAT1和NAT2。药物的乙酰化代谢多态性主要和NAT2基因变异有关。近年来NAT1基因研究发现其也有多态性。乙酰化表型实验：异烟肼实验、咖啡因实验。2023/6/6第五十五页，共九十页，编辑于2023年，星期二56NAT2NAT2野生型等位基为NAT2*4。有9种最为常见突变等位基因。不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。快型乙酰化代谢者的基因型为NAT2*4的纯合子或杂合子，慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，而中间型则NAT2*4和其他突变等位基因构成的杂合子。某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应，例如饮酒、大量摄取葡萄糖等。2023/6/6第五十六页，共九十页，编辑于2023年，星期二57

快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，白种人的快乙酰化者占30％~50％，中国人为70％~80％，加拿大爱斯基摩人则可高达95%以上。通过查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。2023/6/6第五十七页，共九十页，编辑于2023年，星期二58在使用常规剂量时，经乙酰化代谢的药物在慢乙酰化者中容易发生不良反应。如应用肼屈嗪后，慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，其降压作用也明显增强。应用普鲁卡因酰胺后，慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生狼疮，而且发生率也较高。柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。以异烟肼治疗结核时，2023/6/6第五十八页，共九十页，编辑于2023年，星期二59慢乙酰化者易发生外周神经病，可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑狼疮，可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起。快乙酰化糖尿病病人多发生氯磺丙脲—酒精性潮红，而在慢乙酰化糖尿病人中多无此反应。2023/6/6第五十九页，共九十页，编辑于2023年，星期二60乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。慢乙酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，致使到达膀胱的芳香胺类物质增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物，较易发生膀胱癌。此外还和结肠直肠癌、喉癌、乳腺癌等的发生相关。在风湿性关节炎的发病方面，快乙酰化者中发生机率增高，而且发病年龄提前，应用柳氮磺胺吡啶治疗时，比慢乙酰化者需较大剂量，但上消化道不良反应较之少见。2023/6/6第六十页，共九十页，编辑于2023年，星期二612．NATlNATl和NAT2有87％的同源性，NATl主要呈单态性，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2则呈多态性，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。在不同人群中NAT1等位基因发生频率存在种族差异，高活性的突变等位基因NATl*10亚洲人中的发生频率明显高于白人。NAT1的快型基因NATl*10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相关。2023/6/6第六十一页，共九十页，编辑于2023年，星期二62催化药物甲基结合反应的主要代谢酶：硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）巯甲基转移酶（TMT）儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）五、甲基转移酶2023/6/6第六十二页，共九十页，编辑于2023年，星期二63儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）在儿茶酚胺类神经递质生物转化中起重要作用。广泛分布于包括红细胞在内的人体各组织中，催化含有儿茶酚集团化合物的O-甲基化反应。红细胞COMT活性在白种人群中呈三态分布：酶活性较高和较低的个体各占25%，中等酶活性的个体占50%。人类COMT基因位于第22号染色体q11.1~q11.2区带上，含有6个外显子。亚洲人COMT平均活性要高于白种人。2023/6/6S-Adenosyl-homocysteineCOMTInactivemetaboliteSAMActivecatecholamine第六十三页，共九十页，编辑于2023年，星期二64硫嘌呤甲基转移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)硫嘌呤甲基转移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。其活性表现出遗传多态性，给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~15倍的6-MP可成功治疗这些患者。2023/6/6第六十四页，共九十页，编辑于2023年，星期二PrevalenceofTPMTGenotypesThreemajorSNPs(singlegene)definemutantalleles(v)

Common:TPMT*3A(85%),TPMT*3C(<5%),TPMT*2(<5%),

Rare:TPMT*3B(1:120,000)Remainingallele:TPMT*3D,butalsocontainsTPMT*3ASNPTwoMutantAllelesv/vHomozygotes100NoneorLowTPMTActivityOneMutantAllelewt/vHeterozygotes3,300IntermediateTPMTActivityNoKnownMutationwt/wtWildType26,600HighTPMTActivityNewlyDiagnosedALLPatientsPeryear30,000第六十五页，共九十页，编辑于2023年，星期二66葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常。G6PD为一性联酶，编码基因位于X染色体长臂，表现多态性。G6PD缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度。2023/6/6第六十六页，共九十页，编辑于2023年，星期二67G6PD缺乏使NADPH生成减少，GSH随之减少，且稳定性下降。若服用氧化药物或食用鲜蚕豆(含蚕豆素)等时，氧化性药物在红细胞内生成H202，使还原型谷胱甘肽氧化，GSH进一步减少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白，使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导致溶血。G6PD缺乏者应避免使用可能引起G6PD缺陷者发生溶血的药物，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉。2023/6/6第六十七页，共九十页，编辑于2023年，星期二二、药物转运蛋白的遗传多态性先天性缺乏内因子，能导致小肠对VitB12的吸收遗传性果糖不耐受是一种常染色体隐性遗传乳糖不耐受是低乳糖酶表达水平受限P-糖蛋白过量表达与肿瘤细胞的多药耐药性有关第六十八页，共九十页，编辑于2023年，星期二AbsrptionofVitB12第六十九页，共九十页，编辑于2023年，星期二血浆蛋白的表达出现异常会影响游离血药浓度和药物的分布。白蛋白的24种主要变异型

1酸性糖蛋白的3种变异型甲状腺素运载蛋白的变异型运铁蛋白变异型铜蓝蛋白的变异型第七十页，共九十页，编辑于2023年，星期二IntestinalIronAbsorptionDcytbFe+3Fe+2H+Fe+2H+DMT1FPN1Fe+2Fe+3HephTf?Fe+2LumenCirculation吸收转运第七十一页，共九十页，编辑于2023年，星期二三、药物作用受体的遗传多态性第七十二页，共九十页，编辑于2023年，星期二ReceptorSignalingPathways第七十三页，共九十页，编辑于2023年，星期二74药物受体的遗传多态性受体基因多态性是指人群中一定数量（>1%）的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变。受体的遗传多态性一旦具有功能意义，就极可能对药物效应产生影响。2023/6/6第七十四页，共九十页，编辑于2023年，星期二1、2-AdrenergicReceptorPolymorphismsReihsausetal.AmJRespirCellMolBiol.1993;8:334-339.第七十五页，共九十页，编辑于2023年，星期二3types:m,d,kAbout65%homologybetweentypesGprotein-coupledreceptorsOpioidsactshere.ManysyntheticopioidsavailableOpioidReceptors第七十六页，共九十页，编辑于2023年，星期二3-DImagesofOpioidReceptorsDeltaReceptorKappaReceptor MuReceptor第七十七页，共九十页，编辑于2023年，星期二78二、常见药物受体反应的遗传变异2023/6/6第七十八页，共九十页，编辑于2023年，星期二（一）香豆素耐受indirect-Warfarin(antidotumVitK),Pelentan第七十九页，共九十页，编辑于2023年，星期二VitaminK-dependentclottingfactors(FII,FVII,FIX,FX,ProteinC/S/Z)EpoxideReductase-Carboxylase(GGCX)WarfarininhibitsthevitaminKcycleWarfarinInactivationCYP2C9Pharmacokinetic第八十页，共九十页，编辑于2023年，星期二81香豆素类抗凝作用耐受症为遗传方式为常染色体显性遗传。香豆素类抗凝药华法林、双香豆素、新抗凝等为维生素K拮抗药。香豆素类抗凝作用耐受症的药理学机制：①香豆素类抗凝药的吸收减少、代谢或排泄增加，或分布容积改变；②维生素K浓度增加、依赖维生素K的凝血因子产生增多或生物半衰期延长、或出现无需维生素K参与的凝血因子生成；③受体对维生素K或抗凝药的亲和力降低。2023/6/6第八十一页，共九十页，编辑于2023年，星期二Gage