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文档简介
药物分析课件第一页,共五十二页,编辑于2023年,星期一基本要求
一、掌握吡啶类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法。返回第二页,共五十二页,编辑于2023年,星期一第一节吡啶类药物一、典型药物的结构与主要化学性质(一)典型药物的结构吡啶(pyridine)异烟肼(isoniazid)第三页,共五十二页,编辑于2023年,星期一尼可刹米(nikethamide)第四页,共五十二页,编辑于2023年,星期一硝苯地平(nifedipine)第五页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(二)主要化学性质
1、弱碱性
吡啶环上的氮为碱性氮原子,吡啶环的pKb
值为8.8(水中)。尼可刹米除了吡啶环上氮外,β位上被酰氨基取代。酰氨基化学性质不甚活泼,但遇碱水解后释放出具有碱性的二乙胺,故可以进行鉴别。
第六页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
2、还原性
异烟肼的吡啶环γ位上被具有还原性酰肼取代,可被氧化剂氧化,可与含羰基的化合物发生缩合反应。
3、吡啶环的特性
异烟肼和尼可刹米的吡啶环α、α’位未取代,而β或γ位被羧基衍生物所取代,其吡啶环可发生开环反应。(戊烯二醛反应)
第七页,共五十二页,编辑于2023年,星期一二、鉴别试验(一)吡啶环的开环反应
本反应适用于吡啶环的α、α’位无取代基的异烟肼和尼可刹米。1.戊烯二醛反应(köning反应)尼可刹米+溴化氰H2O戊烯二醛衍生物苯胺黄色第八页,共五十二页,编辑于2023年,星期一第九页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(黄色~黄棕色)第十页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(二)酰肼基团的反应
1.还原反应异烟肼+AgNO3异烟酸银+N2+Ag(白色)银镜异烟肼+亚硒酸硒(红色)第十一页,共五十二页,编辑于2023年,星期一2.缩合反应
异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙,其有固定的熔点,可用以鉴别。ChP和BP均采用本法鉴别.
黄色结晶mp为228℃~231℃
第十二页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
(三)分解产物的反应使湿润的红色石蕊试纸变蓝尼可刹米+NaOH二乙胺第十三页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
(一)异烟肼中游离肼的检查
1.TLC法
Ch.P中异烟肼及其注射,采用TLC法中杂质对照法。
对照品:硫酸肼0.20mg/ml(相当于游离肼50μg)
薄层板:硅胶(用羧甲基纤维素钠溶液制备)
展开剂:异丙醇-丙酮(3:2)
显色剂:乙醇制对-二甲氨基苯甲醛试液
检测结果:供试品主斑点前方,不得显黄色斑点
三、有关物质检查第十四页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(二)尼可刹米中有关杂质检查
因有关杂质的化学结构不明,故Ch.p采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。
第十五页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
(三)硝苯地平中有关物质检查
硝苯地平遇光分子内部发生光化学歧化作用,降解为4-(2-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(A)和4-(2-亚硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(B)。其化学结构如下:第十六页,共五十二页,编辑于2023年,星期一第二节吩噻嗪类药物一、基本结构与化学性质(一)结构特点与典型药物第十七页,共五十二页,编辑于2023年,星期一第十八页,共五十二页,编辑于2023年,星期一第十九页,共五十二页,编辑于2023年,星期一奋乃静第二十页,共五十二页,编辑于2023年,星期一癸氟奋乃静第二十一页,共五十二页,编辑于2023年,星期一盐酸氟奋乃静第二十二页,共五十二页,编辑于2023年,星期一盐酸三氟拉嗪第二十三页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(二)主要化学性质1.紫外和红外吸收光谱特征硫氮杂蒽母核为共轭三环л系统
三个最大吸收峰别在:205nm、254nm、300nm由于2位、10位上的取代基不同,可引起最大吸收峰的位移。
硫氮杂蒽母核的硫为二价,易氧化为砜和亚砜,其紫外吸收光谱有明显不同,它们具有四个峰值。另外,取代基R和R’的不同,则可产生不同的红外光谱第二十四页,共五十二页,编辑于2023年,星期一2.易氧化呈色
二价硫易氧化,遇不同氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等,随着取代基的不同,而呈不同的颜色。
3.与金属离子络合呈色
本类药物中未被氧化的硫,可与钯离子形成配位化合物,其氧化产物则无此反应。此性质可用于鉴别和含量测定,并具有专属性,可消除氧化产物的干扰。第二十五页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(一)紫外特征吸收和红外吸收光谱
本类药物可用UV和IR鉴别,Ch.P中UV鉴别实例如下:
药物名称溶剂浓度(μg/ml)λmax(nm)AE1%1cm盐酸氯丙嗪盐酸(9→1000)52540.46915306—
—盐酸异丙嗪盐酸(0.01mol/L)6249—883~937奋乃静无水乙醇72580.65—癸氟奋乃静乙醇10260—
—盐酸氟奋乃静盐酸(9→1000)10255—553~593盐酸三氟拉嗪盐酸(1→20)10256—630盐酸硫利达嗪乙醇8264与315—
—二、鉴别试验第二十六页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
(二)显色反应
1.与氧化剂的显色反应
药物名称硫酸硝酸过氧化氢
盐酸氯丙嗪显红色,渐变淡黄色—盐酸异丙嗪显樱桃红色,放置生成红色沉淀,加热即溶解,后颜色渐变深溶液由红色转变为橙黄色奋乃静—
—显深红色;放置后红色渐褪去盐酸氟奋乃静显淡红色,温热—
—后变成红褐色盐酸三氟拉嗪—生成微带红色的白色沉淀;放—置后,红色变深,加热后变黄色
盐酸硫利达嗪显蓝色
—
—
第二十七页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
2.与钯离子络合显色反应
利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络合物,如与癸氟奋乃静形成红色络合物。第二十八页,共五十二页,编辑于2023年,星期一第二十九页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(三)分解产物的反应
癸氟奋乃静碳酸钠及碳酸钾F-+酸性茜素锆试液[ZrF6]2-配位离子,茜素游离使溶液由红色变为黄色。600℃炽灼第三十页,共五十二页,编辑于2023年,星期一盐酸异丙嗪中特殊杂质检查主要有:2-二甲氨基-1-丙醇;N,N,β-三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺异构体和结构不清的分解产物
。因此采用TLC法中的
高低浓度对比法控制上述这些杂质的限量。三、特殊杂质检查返回第三十一页,共五十二页,编辑于2023年,星期一第三节苯并二氮杂卓类药物一、结构特征与典型药物NNClH3CO地西泮第三十二页,共五十二页,编辑于2023年,星期一阿普唑仑第三十三页,共五十二页,编辑于2023年,星期一奥沙西泮第三十四页,共五十二页,编辑于2023年,星期一氯氮卓NNNCH3OClH第三十五页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
(一)化学鉴别试验
1。沉淀反应
氯氮卓
橙红色沉淀
阿普唑仑盐酸氟西泮
+KBiI4
也生成橙红色沉淀氯硝西泮放置后,沉淀颜色变深,
因此可以相互区别。二、鉴别试验阿普唑仑+遇硅钨酸白色沉淀,药典中也用于鉴别。第三十六页,共五十二页,编辑于2023年,星期一2.水解后呈芳伯胺反应
氯氮卓和奥沙西泮,其反应如下:第三十七页,共五十二页,编辑于2023年,星期一3.硫酸-荧光反应
本类药物溶于硫酸后,在紫外光(365nm)下,显不同颜色的荧光。例如:
地西泮黄绿色
黄色氯氮卓黄色
紫色艾司唑仑+H2SO4亮绿色+稀硫酸天蓝色硝西泮淡蓝色
蓝绿色奥沙西泮淡黄绿色第三十八页,共五十二页,编辑于2023年,星期一4.分解产物的反应
本类药物多为有机氯化合物,用氧瓶燃烧法破坏,显氯化物反应。Ch.P用于地西泮和三唑仑药物的鉴别。
第三十九页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
(二)紫外特征吸收和红外吸收光谱
药物名称溶剂浓度(μg/ml)λmax(nm)A
地西泮0.5%硫酸甲醇溶液5242约0.51282
约0.23366氯氮卓盐酸溶液(9→1000)7245,308阿普唑仑盐酸溶液(9→1000)12264盐酸氟西泮硫酸甲醇(1→36)10239±2,284±2比值1.95~2.50362±2氯硝西泮0.5%硫酸甲醇溶液10239±2,307±2奥沙西泮乙醇10229,315±2(较弱)
红外吸收光谱:已用于地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮的鉴别。
第四十页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
(一)有关物质检查
Ch.P收载的八种本类药物,除氯氮卓外,其余均作此项检查。其检查方法除了三唑仑采用GC法外,其余均用TLC法进行检查。USP(24)和BP(2000)中对氯氮卓都规定了此项检查,而且均用TLC法进行检查。三、特殊杂质检查第四十一页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
1.地西泮中有关物质的检查
地西泮在合成过程中因其副反应,可能引入N-去甲基苯甲二氮卓及化学结构不清的有关物质,可采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。
2.氯氮卓中有关物质的检查
USP(24)用TLC法检查氯氮卓中的有关物质,并规定其分解产物2-氨基-5-氯-2-苯甲酮含量不得过0.01%;中间体7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物含量不得过0.1%。第四十二页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(二)降解产物的检查
地西泮注射液列入此项检查,因本品在贮藏过程中有可能分解成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮等杂质。采用HPLC法进行检查。返回第四十三页,共五十二页,编辑于2023年,星期一一、非水溶液滴定法(一)基本原理第四节含量测定当HA酸性较强时,反应不能定量完成,必须除去或降低HA的酸性,使反应顺利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱类盐被置换出的弱酸因此,要根据不同情况采用相应测定条件。第四十四页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(二)一般方法供试品+冰醋酸10ml~30ml若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml结果高氯酸滴定液滴定以空白试验校正第四十五页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(三)问题讨论1.适用范围
主要用于Kb<10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱的杂环类药物,只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法,可使pKb为8~13的弱碱性药物采用本法滴定。
一般来说:
Kb为10-8~10-10时,宜选冰醋酸作为溶剂;药物的Kb为10-10~10-12时,宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液;Kb<10-12时,应用醋酐作为溶剂。
另外,在冰醋酸中加入不同量的甲酸,也能使滴定突跃显著增大,使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。
第四十六页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
2.酸根的影响:无机酸类,在醋酸介质中的酸性以下列排序递减:
高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>硝酸
消除HX干扰的方法:加Hg(Ac)2
量不足终点不明显,结果偏低。
2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2
过量(1~3倍)不影响测定结果第四十七页,共五十二页,编辑于2023年,星期一3.终点指示方法
常用电位法和指示剂法Ch.P收载的本类药物大多采用结晶紫指示剂指示终点,少数采用电位法指示终点。第四十八页,共五十二页,编辑于2023年,星期一(四)应用实例
1.游离弱碱性药物测定
异烟肼、尼可刹米、地西泮及氯氮卓等。基于这些药物分子结构中氮原子的弱碱性,可用非水溶液滴定法直接测定其含量。由于这些药物的碱性强弱不同,测定时所采用溶剂、指示剂及其指示终点的方法也不尽相同。
药物名称取样量(g)溶剂指示剂终点颜色
尼可刹米0.15冰醋酸10ml结晶紫蓝绿色地西泮0.2冰醋酸、酸酐10ml结晶紫绿色氯氮卓0.3冰醋酸10ml结晶紫蓝色第四十九页,共五十二页,编辑于2023年,星期一
2.氢卤酸盐类药物测定
当这些药物溶于冰醋酸时,由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强,对测定有干扰,必须先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液,使其形成难以电离的卤化汞,而氢卤酸盐药物,则转变成可测定的醋酸盐。然后再用高氯酸滴定液滴定,并可获得满意的结果。应用示例如下:
药物名称
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