药物分子设计生物电子等排

药物分子设计生物电子等排1第一页，共六十页，编辑于2023年，星期一2第四章药物分子设计的原理和方法4.1药物设计的基本原则4.2相似性原理(类似物）4.3拼合原理4.4生物电子等排法4.5前药原理4.6软药原理第二页，共六十页，编辑于2023年，星期一34.4生物电子等排原理

Bioisosterismprinciples4.4.1概述——电子等排概念的提出和发展4.4.2生物电子等排分类4.4.3生物电子等排原理应用实例第三页，共六十页，编辑于2023年，星期一44.4.1概述——电子等排概念的提出和发展生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。1919,无机化学家Langmuir将原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫电子等排体，或译同电异素体，isosteres电子等排体的化学和物理性质相似N2↔CON2O↔CO2NO3-↔CO32-第四页，共六十页，编辑于2023年，星期一54.4.1概述——电子等排概念的提出和发展1916，有机化学家Hinsberg提出环等价——芳香环的等价部分可相互替代：-S-↔-CH=CH--N=↔-CH=Hückel将环等价概念进一步扩大：

-CH3↔FCH2=↔OCH≡↔N1925，有机化学家Grimm：具有同数价电子的原子或原子团，不论原子个数或电子总数是否相同，都叫电子等排体提出氢化物置换规则，扩大了电子等排体的概念：从周期表中的第IV族起，任何元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团当作是假原子。假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似：

CH↔NCH2↔OCH3↔NCH4↔F第五页，共六十页，编辑于2023年，星期一6氢化物置换规则CNOFNeNaCHNHOHFH-CH2NH2OH2FH2CH3NH3OH3CH4NH4SiPSClArSiHPHSHClHSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH4第六页，共六十页，编辑于2023年，星期一74.4.1概述——电子等排概念的提出和发展1932，药物化学家Erlenmeyer原子团中边界电子或外围电子的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系第七页，共六十页，编辑于2023年，星期一84.4.1概述——电子等排概念的提出和发展1951Friedman，提出生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体BioisosterismI:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)第八页，共六十页，编辑于2023年，星期一94.4.1概述——电子等排概念的提出和发展生物电子等排体具有相同总数的外层电子，相似的分子大小、形状、电子分布、理化性质、化学反应性、氢键形成能力等，且与生物活性存在相关性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性第九页，共六十页，编辑于2023年，星期一104.4.1概述——电子等排概念的提出和发展运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。以乙酰胆碱结构类似物为例，其中氨甲胆碱、毒蕈碱都是拟胆碱药。实际上，电子等排体和生物电子等排体的概念在分子药理学上有广泛的应用，尤其是借变异的方法或分子改造来设计新的药物时，更经常涉及生物电子等排体。第十页，共六十页，编辑于2023年，星期一114.4.1概述——电子等排概念的提出和发展在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑如下方面：基团的大小和形状，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的分配性、化学反应性、代谢转化的异同性等。

使药效强度发生变化药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之对药代动力学性质起到重要的调节作用

电子等排变换的结果第十一页，共六十页，编辑于2023年，星期一124.4.2生物电子等排的类型经典的电子等排classicalisosteres具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。可分为一价、二价、三价、四价和环内等价等。非经典的电子等排non-classicalisosteres近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。包括范围较广第十二页，共六十页，编辑于2023年，星期一134.4.2生物电子等排的类型——经典的电子等排1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR第十三页，共六十页，编辑于2023年，星期一144.4.2生物电子等排的类型——经典的电子等排3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-第十四页，共六十页，编辑于2023年，星期一154.4.2生物电子等排的类型——非经典的电子等排1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-4.Carbonylgroup第十五页，共六十页，编辑于2023年，星期一164.4.2生物电子等排的类型——非经典的电子等排5.Carboxylicacidgroup-COOH，-SO2NHR，-PO（OH）NH2，PO(OH)OC2H5，CONHCN6.Thiourea7.Spacergroup第十六页，共六十页，编辑于2023年，星期一174.4.2生物电子等排的类型——非经典的电子等排8.Catechol（儿茶酚）9.Pyridine第十七页，共六十页，编辑于2023年，星期一184.4.3生物电子等排原理应用实例1一价原子或基团的取代2二价原子或基团的取代3四价基团的取代及环系等价体4环与非环结构及构象限制5可交换的基团6基团反转第十八页，共六十页，编辑于2023年，星期一194.4.3生物电子等排原理应用实例1一价电子等排体：一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变换。主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH。任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与OH、NH2都是氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；NH2具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而CH3除了有亲脂性外，上述性质皆不存在这样的等排变换，会使理化和生物学性质产生较大的变化。第十九页，共六十页，编辑于2023年，星期一201一价原子或基团的取代——拉唑类质子泵抑制剂思路：主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近奥美拉唑、兰索拉唑、泮妥拉唑、雷贝拉唑、沙维拉唑第二十页，共六十页，编辑于2023年，星期一211一价原子或基团的取代——单胺氧化酶抑制活性XIC50（nM）H1200Br115CF3100SO2CF3

27第二十一页，共六十页，编辑于2023年，星期一221一价原子或基团的取代——氟与氢原子的变换氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。原因：两者的范德华半径相近（H：1.20Å；F：1.35Å），因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的环境：在脂肪族系列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上，氟原子可与芳环形成p-π共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。由于C-F键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢稳定性。第二十二页，共六十页，编辑于2023年，星期一231一价原子或基团的取代——氟与氢原子的变换氟尿嘧啶由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再在辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于C-F键远比C-H键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。第二十三页，共六十页，编辑于2023年，星期一241一价原子或基团的取代——氟与氢原子的变换第二十四页，共六十页，编辑于2023年，星期一251一价原子或基团的取代——抗代谢药叶酸拮抗剂类叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。叶酸分子中4-羟基用氨基替代得氨基叶酸，后者与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强10000~50000倍。从而阻止DNA合成和细胞复制所必需的四氢叶酸的生成。甲氨喋呤（MTX）不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还对胸腺合成酶具有抑制作用。第二十五页，共六十页，编辑于2023年，星期一26第二十六页，共六十页，编辑于2023年，星期一271一价原子或基团的取代——抗代谢药嘌呤类：腺嘌呤、鸟嘌呤——巯嘌呤6-MP和硫鸟嘌呤6-TG第二十七页，共六十页，编辑于2023年，星期一281一价原子或基团的取代——二叔丁基酚类COX/5-LOX双重抑制剂噻唑烷酮环上羟基被氨基置换，抑制5-LOX的活性增强，而对COX不变；若置换成巯基，则可提高双重抑制作用。提示：氧、氮和硫元素的电负性调节对5-LOX的作用；而基团的大小对COX的活性则起重要作用。Comp.RElectronegativityIC50(μmol/L)COX/5-LOXCOX5-LOX1OH3.510.351.41/4

2NH22.610.390.771/1.973SH2.320.0120.381/31.7JMedChem,1994,37:322-328第二十八页，共六十页，编辑于2023年，星期一291一价原子或基团的取代——羟基与甲磺酰氨基的变换羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能力，这是它们的共性。β受体拮抗剂：异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。第二十九页，共六十页，编辑于2023年，星期一301一价原子或基团的取代——羟基与羟甲基的变换从有机化学的观点，芳环上的羟基和羟甲基性质有很大的不同，但在药物化学中二者可互为电子等排体。沙丁醇胺：将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基，降低了O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用，舒张支气管平滑肌，用作平喘药。吡布特罗：将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环，成为选择性的β2激动剂吡布特罗，为吸入性平喘药。第三十页，共六十页，编辑于2023年，星期一311一价原子或基团的取代——羧基的生物电子等排变换在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受体部位的正电荷形成盐桥键，也是氢键的接受体，因此对羧基的等排变化的基团较多。磺酰氨基与羧基的替换：对氨基苯甲酸是叶酸的组成部分，而叶酸则是细菌生长所必需的物质。磺胺类药物之所以能和对氨基苯甲酸竞争性拮抗，是由于分子大小极为相似，以及在电荷分布方面，磺酰氨基中氮原子上的氢原子具有弱酸性，在生理条件下可部分离解，与羧基相似。第三十一页，共六十页，编辑于2023年，星期一321一价原子或基团的取代——羧基的生物电子等排变换杂环基与羧基的替换：血管紧张素II是一种很强的血管收缩剂，能使血压升高。血管紧张素II受体（AngII）拮抗剂则是模拟血管紧张素八肽的部分活性基团的空间配置而成的。沙拉新Saralasin是第一个用于临床治疗高血压的AngII受体拮抗剂，但口服无效，作用时间短。第三十二页，共六十页，编辑于2023年，星期一33杂环基与羧基的替换非肽类：依普沙坦Eprosartan：苯环上的羧基相当于八肽末端的羧基，咪唑基相当于缬氨酸（Val）的残基，正丁基相当于异亮氨酸（Ile）残基；氯沙坦Losartan、缬沙坦Valsartan则是用四氮唑置换羧基的拮抗剂，此外还有伊白沙坦Irbesartan、坎地沙坦Candesartan等含有四氮唑环；福沙坦Fonsartan则是用磺酰脲基置换羧基。第三十三页，共六十页，编辑于2023年，星期一34苯并二氮卓类缩胆囊素B受体(CCKB)拮抗剂四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮抗作用，进而用羧基的另一等排体噁二唑酮置换，活性提高更加明显。CompIC50（nmol/L）水溶解度（mg/mL）

16.064.7021.023.7430.2660.41JMedChem，1994，37：722-724第三十四页，共六十页，编辑于2023年，星期一35γ-氨基丁酸受体激动剂γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经抑制型内源性物质，可激动GABAA、GABAB、GABAC受体。将其羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对GABAA受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选药物。第三十五页，共六十页，编辑于2023年，星期一36COX/5-LOX双重抑制剂将传统NSAIDs中灭酸类中的羧基用电子等排体杂环取代，如由氟芬灭酸衍生得到的化合物具有较好的COX/5-LOX双重抑制活性，其抑制COX和5-LOX的IC50分别为0.27μM、0.77μM。

BioorgMedChemLett,1992,2(1):69-72

第三十六页，共六十页，编辑于2023年，星期一37异羟肟酸与羧基的变换异羟肟酸因含有酸性的NH基团，可作为羧基的等排体。同时基于异羟肟酸系5-LOX抑制剂的活性基团,将它与传统NSAIDs中的羧基替换,得到具有COX/5-LOX双重抑制剂。如异丁普生（Ibuproxam）、奥沙美辛（Oxaethacin）。第三十七页，共六十页，编辑于2023年，星期一38N-羟基脲与羧基的变换N-羟基脲与异羟肟酸相似，也是一个较强的金属螯合物。第三十八页，共六十页，编辑于2023年，星期一391一价原子或基团的取代——酯基的电子等排体酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但由于在肝脏、血液或细胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元杂环代替酯基，以提高药物的代谢稳定性。第三十九页，共六十页，编辑于2023年，星期一40M胆碱受体激动剂槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置换,仍然保持强效M受体激动作用。JMedChem，1990，33：1128-1138第四十页，共六十页，编辑于2023年，星期一41进一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置换，均为M1受体激动剂。JMedChem，1994，37：4085-4099第四十一页，共六十页，编辑于2023年，星期一42将杂环并合到四氢吡啶环上以代替酯基，某些化合物亦具有槟榔碱相似的药理活性。JMedChem，1986，29：1004-1009第四十二页，共六十页，编辑于2023年，星期一431一价原子或基团的取代——卤素的电子等排体卤素之间的互换常见于药物设计中。吸电子基团如CN、CF3作为卤素的非经典电子等排体应用于药物设计中。H1受体拮抗剂：曲吡那敏（Tripelenamine）的苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代的活性最强，而碘化物最弱，提示：该位置的立体性对活性影响较大。R相对活性H1F3~4Cl2~3Br1I0.3~0.5第四十三页，共六十页，编辑于2023年，星期一44尿苷酸磷酸酶抑制剂尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，抑制该酶可延缓宿主对肿瘤化闻药物的降解，因而该酶的抑制剂可干预肿瘤细胞的多药耐药。5-苄基尿嘧啶对该酶的抑制作用与苄基上存在的取代基有关，当苯环上的3位引入强吸电子基，活性降低。RIC50（μmol/L）Cl2.5CN13.2CF321.4CancerRes，1984，44：1852-1856第四十四页，共六十页，编辑于2023年，星期一451一价原子或基团的取代——硫脲的生物电子等排体H2受体拮抗剂：甲硫米脲是最先应用于临床试验的H2受体拮抗剂，但它可引发肾损伤和粒细胞缺乏症。用胍基替代硫脲基，虽能消除了副作用，但由于极性大，不利吸收。将吸电子基团引入胍基中，可降低碱性，如氰基胍、氨磺酰基脒、硝基脒等。第四十五页，共六十页，编辑于2023年，星期一462.二价基团的电子等排体二价基团的电子等排体包括两方面：以双键形式结合的原子或基团：C=C、C=N、C=O、C=S。以两个单键作连接基的原子或基团：-C-、-O-、-NH-、-S-。第四十六页，共六十页，编辑于2023年，星期一472.二价基团的电子等排体——双键二价基团的电子等排体醛糖还原酶抑制剂妥瑞司他和氧代妥瑞司他对离体醛糖还原酶有相同的抑制作用，对小鼠也有相同的降血糖活性。JMedChem，1989，32：2493-2500第四十七页，共六十页，编辑于2023年，星期一48巴比妥类药物戊巴比妥与硫喷妥是2位C=O和C=S的电子等排体，硫原子的较强亲脂性使硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢，因此可作为静脉注射麻醉药。第四十八页，共六十页，编辑于2023年，星期一49抗病毒鸟苷类硫代物的抗SemlikiForest病毒（SFV）活性强于氧代物和硒代物。JMedChem，1993，36：635-653第四十九页，共六十页，编辑于2023年，星期一502.二价基团的电子等排体——两个一价基团的电子等排体由单个原子或基团连接两个不同的结构片段所形成的等排化合物，其生物活性取决于原子的性质和键角。原子的电负性和氢键的形成能力会影响同受体结合的强度，键角不同，则会影响分子的构象。二氟苯甲基哌啶：5-LOX抑制剂，具有抗炎和抗过敏作用。抗过敏作用与连接基X的电负性相关，而键角对活性和影响较小。X电负性键角抗过敏活性O3.51108+++S2.32112+CH22.27111.5+NH2.61111+第五十页，共六十页，编辑于2023年，星期一512.二价基团的电子等排体——两个一价基团的电子等排体抗精神病药物：氯丙嗪丙咪嗪多塞平第五十一页，共六十页，编辑于2023年，星期一523三价基团的电子