药用高分子材料学

药用高分子材料学第一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一什么是药用高分子材料？材料（materials）:用来制造某些有形物质（如机械、工具、建材、织物等的整体或部分）的基本物质（如金属、木材、塑料、纤维等）。可分为金属材料如钢铁等、无机材料如陶瓷，玻璃和水泥等、高分子材料如塑料，橡胶，纤维等和复合材料（由高分子材料、无机非金属材料等通过复合工艺构成）等如人类的历史以所使用的材料分：石器时代（原始群～母系氏族社会）、青铜时代（原始社会进一步解体，奴隶社会诞生）、铁器时代（从奴隶社会进入封建社会）。没有新型建筑材料就不可能有高楼大厦；没有新型纺织材料就不可能有多姿多彩的服饰；

……

材料是科学与工业技术发展的基础。一种新材料的出现，能为社会物质文明带来巨大变化，给新技术的发展带来划时代的突破。材料、能源、信息是当代科学技术的三大支柱……

现代材料科学的范围：研究材料的性质、结构和组成、合成和加工、性能（或行为）这四个要素以及它们之间的相互关系。第二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一高分子材料：高分子化合物材料。高分子化合物，简称高分子，是分子量很高的一类化合物。常用高分子的分子量高达104～106。金属材料和无机材料，使用时间较长，技术水平较高，质量比较稳定，但材料性能已接近极限，难以提高；高分子材料使用时间短，质量稳定性和可靠性较差（目前为止，将来未必），但易于加工，性能可提高和改善。

高分子材料的发展趋势：高性能化为满足航天和航空、电子信息、汽车工业、家用电器等领域的需要，要求材料具有高机械性能、耐热性、耐候性、耐久性、耐腐蚀性。高功能化如光学功能，物质输送和分离功能，催化功能，生物功能和力学功能等。复合化博采众长的复合材料代表了材料的发展方向。高分子材料是高性能结构复合材料最主要的基体。精细化现代电子信息技术要求材料高纯化，超净化，精细化，功能化。如有机导体和超导体，有机与高分子非线性材料，有机铁磁体，有机半导体，光导体等。智能化智能材料是使材料本身带有生物具有的高级功能，如预知预告性，自我诊断，自我修复，自我增殖，认识识别能力，刺激反应性，环境应答性等第三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一药用高分子材料：主要指在药物制剂中应用的高分子材料。药品包装用高分子材料亦可归于此列。药用辅料在药物制剂中经过合理的安全评价的不包括生理有效成分或前体的组分。广义上指将药理活性物质制备成药剂的各种添加剂，若为高分子则称为药用高分子辅料。药用辅料的作用在药剂制备过程中有利于成品的加工；加强药剂稳定性，提高生物利用度或病人的顺应性；有助于从外观鉴别药剂；增强药剂在贮藏或应用时的安全和有效。药用高分子材料的应用用于片剂和一般固体制剂作为粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，包衣材料等作为缓、控释材料如用作扩散控释材料，溶解、溶蚀或生物降解基水凝胶材料，高分子渗透膜，离子交换树脂等用于液体或半固体制剂作为增稠剂，助悬剂，胶凝剂，乳化剂，分散剂等用作生物粘附性材料用作新型给药装置的组件用作药品包装材料

第四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一高分子及高分子科学的发展概况19世纪中叶，高分子得到应用

1839年，美国人Goodyear发明天然橡胶的硫化；

1855年，英国人Parks用硝化纤维素和樟脑制赛璐珞塑料1920年德国科学家staudinger提出高分子的长链结构，形成高分子的概念，高分子化学渐渐萌生和发展

高分子化学，研究高分子的合成及化学反应开发出尼龙66，氯丁橡胶、丁苯橡胶、聚苯乙烯、聚氯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯等20世纪40－50年代，形成高分子物理；继而形成高分子工程。

高分子物理，研究高分子结构，性能与高分子的热运动高分子工程，研究高分子成型加工及聚合反应工程

高分子化学，高分子物理和高分子工程组成高分子科学的基本内涵，形成高分子科学与工程学科。

值得一提的人物：Staudinger（德国）,Ziegler（德国）,Natta（意大利）,Flory（美国）,deGennes（法国）,Heeger（美国）,Macdiarmid（美国）,白川英树（日本）第五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一中国高分子研究回顾

1951年唐敖庆在中国化学会志上发表关于橡胶分子尺寸计算的我国第一篇高分子科学论文；王葆仁于1952年在上海有机所建立有机玻璃和尼龙6的研究小组；冯新德于1950年代初在北京大学开设高分子化学专业并开展相关研究；何炳林先生于1950年代中期在南开大学开展离子交换树脂研究；钱人元于1952年建立高分子物理化学研究组；钱保功在1950年代初开始高聚物粘弹性及高分子辐射化学研究；徐僖于1950年代初在四川大学开设塑料工程专业并开展塑料加工成型研究。

1950年代，高分子化学发展起来；

1960年代，高分子物理发展起来；

1980年代，高分子工程发展起来。自1980年代起，高分子科学成为化学领域最有活力的学科。填补科学空白，追踪、仿效国外科学前沿的研究工作；研究何解决生产实践中存在的现实科技问题是我国高分子科学发展的牵引力。人类社会对高分子材料的需求是高分子科学产生何发展的推动力；与其它学科的交叉、融合是高分子科学成长过程的特点。第六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一中国高分子科学研究概况科学院院士12人；工程院院士4人；高级研究人员2000人；1.5万人从事研究学科概况：高分子化学，高分子物理和高分子工程三个分支学科构成高分子科学与工程学科；该三个分支学科从不同角度、不同学科领域面向社会对新材料的需求形成2个综合性研究领域－功能高分子（材料）和（通用）高分子（新）材料。功能高分子是高分子各个基础学科与其它学科领域、应用领域相互交叉而发展形成的研究领域。着重研究功能材料，即性能特殊、使用量小、附加价值高的高分子材料。包括医用功能材料（医疗材料，药物缓控释材料），磁性高分子材料，电子聚合物（导电、发光、非线性光学材料），智能高分子凝胶，功能分离膜，吸附与分离功能树脂，相变储能材料等。高分子新材料主要研究领域包括高分子工程材料、高分子复合材料、可环境降解材料、天然高分子改性材料，橡胶，纤维，涂料，粘合剂和建材等方面高分子材料。

第七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一本课程主要内容包括：高分子化学和高分子物理的基本概念、基本知识；分别介绍各种药用高分子材料。第八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一高分子化学高分子化学的基本概念高分子化学：研究高分子化合物（简称高分子）合成和反应的一门科学。常用高分子的分子量高达104

～106，一个高分子往往由许多相同的、简单的结构单元通过共价键重复连接而成，故，高分子又称聚合物。以聚氯乙烯为例说明聚合物的结构特征，结构单元，重复单元，链节，单体，单体单元，聚合度，分子量；以聚氯乙烯和乙烯－醋酸乙烯为例说明均聚物和共聚物。聚合物的分类和命名可从不同角度对聚合物进行分类，如从单体来源、合成方法、最终用途、加热行为、聚合物结构等分类。从所制成材料的性能和用途，将聚合物分成供塑料用、橡胶用、纤维用、涂料用、粘合剂用等；从高分子化学角度看，根据主链结构，将聚合物分成碳链（完全由碳原子组成）、杂链（除碳外，还有氧、氮、硫等）和元素有机高分子（无碳原子，主要由硅、硼、铝和氧、氮、硫、磷组成）。举例说明。

第九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚合物的命名参照单体命名，举聚乙烯，聚乙烯醇（聚醋酸乙烯水解而得）为例说明；由2种不同单体聚合成的产物，取2种单体的简名，后缀”树脂”，如苯酚和甲醛、尿素和甲醛、甘油和邻苯二甲酸酐的缩聚产物可命名为酚醛树脂、脲醛树脂、醇酸树脂。“树脂”通常指未加助剂的聚合物粉料、粒料等；以聚合物结构特征命名，如聚酰胺，聚酯，聚碳酸酯、聚砜；以“纶”作为合成纤维商品名的后缀字，如涤纶（聚对苯二甲酸乙二醇酯），锦纶（尼龙－6），维尼龙（聚乙烯醇缩醛），腈纶（聚丙烯腈），氯纶（聚氯乙烯），丙纶（聚丙烯）一些合成橡胶为共聚物，从共聚单体中各取一字命名，如丁苯橡胶、丁腈橡胶，乙丙橡胶等。

IUPAC曾提出以结构为基础的系统命名法：确定重复单元结构；排好重复单元中次级单元次序，给重复单元命名，在重复单元名称前加一“聚”字。第十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚合反应按单体和聚合物在组成和结构上发生的变化分类：单体加成而聚合起来的反应为加聚反应，如乙烯加聚成聚乙烯，加聚反应产物为加聚物，加聚物的元素组成与其单体相同，仅仅电子结构有所变化；缩聚反应是官能团间的反应，除形成缩聚物外，还有水、醇、氨或氯化氢等低分子副产物；其它如开环聚合、异构化聚合、氢转移聚合等。按聚合机理或动力学分类：连锁聚合，其特征为由链引发、链增长、链终止等基元反应组成，连锁聚合需要活性中心，可以为自由基、阳离子或阴离子；逐步聚合反应，其特征为在低分子转变成高分子的过程中，反应是逐步进行的。第十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一分子量聚合物主要用作材料，材料的基本要求是强度，聚合物强度与其分子量密切相关，分子量达到一定大小时，聚合物才开始具有一定的强度，随分子量继续增大，强度先快速增加，达到某一值后，增加速度减慢直至不再明显增加；聚合物加工性能与分子量有关，分子量过大，聚合物熔体粘度过高，难以加工。高分子的基本特征是分子量大，存在分子量分布。数均分子量（Mn）重均分子量（Mw）粘均分子量（M）分子量多分散性（Mw/Mn）

MMwMn第十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚合物分子量及其分布的测定方法分子量测定方法.doc

第十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一线型、支链型和体型大分子第十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一大分子微结构大分子微结构包括结构单元本身的结构、结构单元相互连接的序列结构、结构单元在空间排列的立体异构等分子构型有关的结构。聚合物的立体异构现象：等规（全同）、间规（间同）和无规，以聚丙烯为例说明。结构单元间连接方式：以聚氯乙烯为例说明。几何异构体，以聚异戊二烯的顺、反式几何异构体说明。

第十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚合物的物理状态有些聚合物处于完全无定型状态，有些高度结晶，有些处于无定型或部分结晶状态；有些可处于介晶态，液晶介于三维有序的固体晶态和无序液态之间的中间状态，按液晶分子排列方式和聚集态结构的不同，可分为一维有序的近晶相（smetic）、二维有序层状结构的向列相（nematic）和胆甾相（cholesteric），胆甾相每层分子为向列排列但方向转一个角度。形成液晶的分子大多呈刚性棒状。产生液晶的原因是不同极性部分的微相分离。从外部工艺看，液晶态有溶致性、热致性和压致性。第十六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一熔点和玻璃化转变温度熔点是结晶聚合物的主要热转变温度，随分子量而增加，然后趋向平缓，接近定值；玻璃化转变温度主要是无定型聚合物的热转变温度。作为塑料，玻璃化温度是无定型聚合物的使用上限温度；熔点是结晶聚合物使用的上限温度。实际上使用时，将处于熔点或玻璃化转变温度以下一段距离。对于无定型塑料要求玻璃化转变温度比室温大50～75C；对于结晶塑料，则玻璃化转变温度室温，而熔点室温；橡胶处于高弹态，玻璃化温度为其使用下限温度，实际上使用温度较高，一般其玻璃化转变温度比室温低75C，大部分合成纤维是结晶性聚合物，其熔点比室温高150C以上。第十七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚合物材料和机械强度聚合物机械行为可由拉伸时应力－应变曲线来表征：弹性模量，代表物质的刚性，对变形的阻力，以起始应力除以相对伸长率表示，即应力－应变曲线的起始斜率；抗张强度，使试样破坏的应力；最终伸长率，试样断裂时的伸长率；高弹伸长率，表示高弹性，以可逆伸长的程度表示。橡胶具有高弹性，在很小作用力下，可产生很大形变（500％～1000％），外力除去后，能恢复原状。纤维不易变形，伸长率低，模量和抗张强度很高。塑料机械行为介于橡胶和纤维之间。软塑料接近橡胶，而硬塑料接近纤维。第十八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一自由基聚合自由基聚合的基元反应：链引发，链增长，链终止，链转移。自由基聚合反应的特征

1，慢引发、快增长、速终止；

2，只有链增长反应才使聚合度增加；

3，在聚合过程中，单体浓度逐步降低，聚合物浓度相应提高，延长聚合时间主要提高转化率，对分子量影响不大；

4，少量（0.01%~0.1%）阻聚剂足以使自由基聚合反应终止。以Eudragit系列产品的合成为例说明。

第十九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一自由基聚合引发剂，容易分解成自由基的化合物，分子结构上有弱键，在40～100C下要求键的离解能100～170kJ/mol。包括偶氮类、有机过氧类、无机过氧类、氧化－还原引发体系。一般来说，本体、悬浮和溶液聚合选用偶氮类和过氧类油熔性有机引发剂；乳液聚合和水溶液聚合则选用过硫酸盐等水溶性或氧化－还原引发体系。

热聚合、光引发聚合（直接光引发聚合和光敏聚合、辐射聚合）

链转移剂和分子量的调节自动加速现象，主要由体系粘度增大引起，又称凝胶效应阻聚使每一自由基都终止，聚合完全停止，苯醌、硝基化合物、芳胺、酚类、含硫化合物，1，1－二苯基－2－三硝基苯肼等可作为阻聚剂。缓聚使部分自由基终止，聚合减慢。第二十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一自由基共聚合无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物，接枝共聚物

竟聚率是均聚（自身）增长和共聚（交叉）增长的速率常数的比值（r1=k11/k12,r2=k22/k21）

r1=0r1=1r1=r1

1

r1

1

r1

r2=1r1=r2=0第二十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚合方法

自由基聚合的实施方法主要有本体聚合、溶液聚合、悬浮聚合、乳液聚合；离子型和配位聚合可选用有机溶液聚合或本体聚合；缩合聚合一般选用熔融缩聚、溶液缩聚和界面缩聚第二十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一阳离子聚合阳离子聚合反应通式阳离子聚合的单体：烯类、羰基化合物、含氧杂环等阳离子聚合引发剂：质子酸，Lewis酸等阳离子聚合特点：快引发、快增长、易转移、难终止

第二十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一阴离子聚合阴离子聚合反应通式阴离子聚合的单体：烯类、羰基化合物、含氧三元杂环以及含氮杂环阴离子聚合引发剂：碱金属、有机金属化合物阴离子聚合的特点：快引发、慢增长、无终止以MPEG为例说明阴离子聚合。

CH3ONa+nC2H4OCH3O(C2H4O)n-1C2H4O-

MPEG第二十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一配位聚合单体分子首先在活性种扩大空位上配位，形成络合物，而后插入的聚合反应，又称络合引发聚合或插入聚合。配位聚合特点为可制得立构规整聚合物配位聚合引发剂：

Ziegler-Natta引发体系：以4～8族过渡金属化合物为主引发剂如TiCl3；1～3族的金属有机化合物如Al(CH3)3为共引发剂。

-丙基镍型烷基锂类

第二十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一逐步聚合反应缩聚反应是缩合聚合反应的简称，是缩合反应多次重复结果形成聚合物的过程，典型的逐步聚合反应，产物包括聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、酚醛树脂、脲醛树脂、醇酸树脂等。

线型缩聚机理：逐步和平衡。官能度：一分子中能参加反应的官能团数。线型缩聚的首要条件是需要2－2或2官能度体系作原料。转化率：转变成聚合物部分的单体占起始单体量的百分率。反应程度：参加反应的官能团数占起始官能团数的分率。举例：涤纶、聚酰胺。线型缩聚反应与自由基聚合特征的比较第二十六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚合物的化学反应聚合物的化学反应根据聚合度和基团的变化分类:

聚合度基本不变而仅限于侧基和/或端基变化的反应，称为相似转变聚合度变大的反应，如交联、接枝、嵌段、扩链聚合度变小的反应，如解聚、降解以聚乙烯醇为例说明：

第二十七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

生物降解

生物降解性材料在医药上已被用作可降解血管支架、骨钉、手术缝线和各种新型给药系统载体材料等。

最理想的生物降解性给药系统是在药物释放和聚合物降解后不留下残余的聚合物。第二十八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

事实上，所有的高分子都会发生降解的。问题是降解的速度有多快。比如聚酐和聚原酸酯可以在几小时内就水解，而聚碳酸酯和聚氨酯却需要成千上万年才水解。生物降解性高分子的应用取决于其自身的性质。在医药上，它们在体内发生明显降解所需要的时间显然是很重要的，而且还应具备合适的水渗透性、生物相容性和力学性能。

第二十九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一第三十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

什么是生物降解:

表面性质或力学性能的的改变，微生物的同化作用，酶降解，聚合物主链的断裂或分子量的降低？生物降解可发生在不同的结构水平：基团或侧链，分子水平，微观的和宏观的。

degradationinvivoisbiodegradation?第三十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一生物降解(Biodegradation)

通过增溶、水解或生物体中的酶以及其它生物活性物质的作用使材料转化成一些较小的复杂的中间产物或终产物。生物再吸收(Bioresorption)

材料降解为可被生物体通过自然通道从体内消除的低分子量物质。生物吸收(Bioabsorption)

材料从其应用部位消失的现象。第三十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一生物溶蚀(Bioerosion)

水不溶性的高分子转化成水溶性高分子或较小分子的过程。仅发生在材料表面的侵蚀称为表面或非均相侵蚀；材料整体均发生的侵蚀称为本体或均相侵蚀。生物退化(Biodeterioration)

材料的一些性质（如力学性能、理化性质或美观等）发生不希望发生的变化，是一种不受欢迎的和破坏性的过程。第三十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

生物降解的机理四种机理：增溶生成电荷水解酶催化降解生物降解的四个阶段:水化(hydration)强度下降(strengthloss)完整性破坏(lossofmassintegrity)质量损失(massloss)第三十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一增溶一些聚电解质如聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠，由于分子中的带电荷基团与水分子间的极性相互作用，易溶于水一些极性高分子如聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮和右旋糖苷，可以与水分子形成氢键，也易溶于水。当它们与水环境接触时，高分子首先吸水溶胀形成凝胶，随着吸水溶胀程度增大，高分子间相互作用减弱，逐渐溶于水中，形成粘性溶液。水溶性高分子的溶解速度与其分子量和立构规整性有关。高分子形成凝胶还是粘性溶液取决于高分子在水中的浓度。随着高分子浓度增大，高分子溶液会逐渐生成凝胶，形成凝胶的浓度大小取决于高分子本身的性质。在一定的浓度下，通过改变温度、pH和离子强度等，凝胶与溶液可以相互转换。第三十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一电离和质子化有些高分子本来是水不溶性的，但其分子上的侧基离子化或质子化后可变成水溶性的。如下图所示：R-COOH+OH-=R-COO-+H2OR-CH2NR2+H+=R-CH2N+HR2水不溶性水溶性第三十六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一化学水解

化学水解是生物降解性高分子最重要的降解机理。在主链中引入可水解的功能团，可使水解发生在高分子主链上，这类水解是最受欢迎的，因为水解产物的分子量较小。影响高分子水解的因素主要有化学键的类型、水的摄取、结晶度、分子量、pH和共聚物组成等。一些生物降解性高分子：聚丙交酯、聚乙交酯、聚-己酸内酯、聚-羟基丁酸酯、聚-羟基戊酸酯、聚二氧杂环己烷酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苹果酸、聚羟基丙二酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚酐、聚磷酸酯第三十七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

化学键的类型化学键的类型对降解速度影响最大。表1.2中列出了一些高分子的水解半衰期。如聚酐的水解速度比聚酰胺快近十个数量级。表中高分子的水解速度在催化剂作用下会发生变化。它们大多受到酸碱催化剂的影响。如酯键的水解速度与pH密切相关，pH不同，水解速度可相差好几个数量级。离子的存在可改变水解速度，如乙酸根和甲酸根离子可催化乙酸酐的水解。立体效应亦对水解有影响，如聚羟基乙酸的水解比聚乳酸快就是由于聚乳酸分子上甲基的立体效应阻碍了水分子与酯键的作用。此外，在水解过程中还有电子效应，如在酯键的位引入具负电性的取代基会使酯键反应性增大。因此，高分子的水解速度主要取决于功能团的性质，水解环境和条件以及邻位效应也对水解有实质性影响。第三十八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

一些聚合物的水解半衰期（在pH7和25℃时）聚合物半衰期

聚酐0.1h聚缩酮3h聚原酸酯4h聚缩醛0.8年聚酯3.3年聚脲33年聚碳酸酯42,000年聚氨酯42,000年聚酰胺83,000年 第三十九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一水的摄取水解需要有水，水是参与水解反应的反应物之一，反应物浓度越大越有利于反应进行。聚合物摄入的水量依赖于材料的亲疏水性，疏水性越强，对水的摄取就越差，水解就越慢。如聚亚氨基碳酸酯的水解速度与摄水量相关。结晶度和分子量聚合物的结晶度对降解有直接的影响。聚（L-乳酸）具有结晶性，而聚（D，L-乳酸）是无定型的，前者的水解要比后者慢得多。说明结晶区的水解比无定型区慢。聚合物中液晶区的水解也较慢。第四十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一pHpH是聚合物水解的最重要的影响因素之一。pH的不同可使水解速度相差很多。许多聚合物的降解产物呈酸性会改变水解环境的pH。聚酯可用来很好的说明pH是如何影响降解的，酸或碱均能催化这类聚合物的水解。

聚乳酸以及乳酸-羟基乙酸共聚物的降解产物是乳酸和羟基乙酸，具有很好的水溶性，比它们的聚合物酸性大，随着降解的进行，聚合物材料内部降解产生游离的乳酸和羟基乙酸，会使材料内部不断酸化，并产生自动催化效应，从而使这类材料的内部降解快于表面。一些聚酐也具有相似的现象。pH降低可使聚原酸酯降解加快，但碱不能催化降解，因为OH-

不能与原酸酯发生作用。在聚原酸酯中加入氢氧化镁可以降低水解速度，而加入羧酸酐则使水解加快。应该引起注意的，在将酸性或碱性药物或其它物质加入到生物降解性聚合物中时，应考虑它们对降解速度的影响。第四十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

共聚物组成

共聚物的性质与相应的均聚物有很大的不同。共聚合可以明显地改变结晶度和玻璃化转变温度。如聚（L-乳酸）和聚羟基乙酸具结晶性，而聚（D，L-乳酸）和乳酸-羟基乙酸共聚物是无定型的。对乳酸-羟基乙酸共聚物来说，随着聚合物中羟基乙酸的含量增大，聚合物的亲疏水性、结晶性和立体效应都会发生变化，从而改变降解速度。在β-羟基丁酸和β-羟基戊酸的共聚物中，随β-羟基戊酸含量增大，聚合物熔点下降，可使加工条件更温和。加工条件可以改变聚合物的结晶度，进而改变降解速度。共聚物中各单体单元的键接方式也对水解速度有影响。如由A和B两种单体组成的共聚物，键接方式有4种：A-A，B-B，A-B和B-A。这些键的水解速度不一定相同。因此，共聚物的降解机理与其相应的均聚物是有差异的。第四十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一酶催化水解

酶的性质酶是一类对它所催化的反应及反应物（底物）具有高度专一性的生物催化剂，其化学本质绝大多数属于蛋白质，少数属于RNA类。酶通过与底物结合形成复合物而加速反应。与酶活性直接相关的结构区域称为酶的活性中心，活性中心的化学基团实际上是由具有催化和不具催化作用的某些氨基酸残基组成。具催化作用的基团引起底物的电子云密度的变化，从而促使化学键的断裂或形成。第四十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

根据酶促反应的性质，将酶分成6大类。它们是氧化还原酶(oxidoreductase)、转移酶(transferases)、水解酶(hydrolases)、裂合酶(lyases)、异构酶(isomerases)和连接酶(ligases)。水解酶特别适合于酶催化降解水凝胶，因为它能催化C-O、C-N和C-C键的水解。作用于蛋白质的水解酶可分为肽酶（肽链端解酶）和蛋白酶（肽链内断酶）。氨基肽酶和羧基肽酶分别催化多肽链的N-和C-端水解。各种肽酶活性中心的氨基酸残基是不相同的。羧基肽酶可细分为丝氨酸、半胱氨酸和金属羧基肽酶等。蛋白酶催化多肽链中肽键的水解，它也可细分为丝氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸和金属蛋白酶。催化多糖水解的酶称为糖甙酶。糖甙酶可分为水解多糖链中O-、N-或S-糖基键的三种酶，O-糖甙酶是最大的一类。O-糖基键的酶催化水解是通过在异头碳上的亲核取代反应进行的。基于反应的立体化学，作用于吡喃糖苷的O-糖甙酶可分为如下4种：保持平伏构象、保持轴向构象、平伏构象转变为轴向构象和轴向构象转变为平伏构象的酶。作用于呋喃糖苷的O-糖甙酶也可分为水解发生后使构象保持不变或发生转变的酶。第四十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一人体内的水解酶人体胃肠道中的酶起着把蛋白质、多糖、甘油三酯和核酸消化为可吸收的代谢物的作用。表1.4中列出的是胃肠道中的各种水解酶。第四十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一下面为胃肠道中水解酶

口腔

α-淀粉酶，舌脂酶(Linguallipase)

胃

胃蛋白酶，明胶酶，胃淀粉酶，胃脂酶等小肠

1、胰酶：糜蛋白酶，羧基肽酶A，羧基肽酶B，α-淀粉酶，胆固醇酯酶，胰蛋白酶，胰弹性硬蛋白酶，胰脂酶，磷脂酶A22、α-糊精限制酶（α-LimitDetrinase）,麦芽糖酶，乳糖酶，蔗糖酶、氨基低链肽酶，氨基肽酶A，二肽酶I，二肽酶，二肽基氨基肽酶

3、二肽酶，氨基三肽酶，脯氨酸二肽酶

结肠

β-葡萄糖醛酸酶，β-半乳糖甙酶，β-葡萄糖甙酶，葡聚糖酶，脲酶，偶氮还原酶，氧化-还原酶等。第四十六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一生物降解性给药系统

生物降解性给药系统：采用生物降解性材料为载体制备的一类新型给药系统。最大优特点在于其在完成药物传送后，给药装置生物降解，不需从作用部位取出。这类系统很适宜用作植入剂、缓控释血管给药制剂。第四十七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

生物降解性给药系统的降解方式是影响药物释放的重要因素之一。降解方式有二个：表面和本体降解，又称非均相和均相降解。

本体降解是指降解均匀发生在整个聚合物材料中；顾名思义，降解仅在材料表面进行的称为表面降解。药物在本体降解或降解之前从聚合物基质中的释放主要以简单扩散进行；药物从表面降解聚合物中的释放则取决于药物扩散和基质降解二方面的因素；对于共价结合到聚合物链上的药物分子，药物的释放主要取决于该共价键的降解，而与聚合物降解方式无关。生物降解性水凝胶中的药物分子通常与水相接触，药物的水溶解度是影响药物释放的重要因素，水溶性大的药物释放快，与聚合物基质降解速度无关。水凝胶不适合用作低分子量、水溶性药物控释系统。生物降解性高分子水凝胶对大分子药物如多肽和蛋白质的传送比较适合。因为大分子包缠于水凝胶网络中直至水凝胶降解。第四十八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

1.扩散控制系统扩散控制系统可分为贮库装置（reservoirdevices）和整体装置（monolithicdevices）。扩散控制系统在释药过程中装置尺寸和理化性质不发生变化。在贮库型装置中，药物被惰性聚合物膜包囊。药物通过聚合物基质的扩散为限速步骤，释放速度取决于所用聚合物以及药物在该聚合物中的扩散和分配系数。该装置的优点为药物在相当长时间内呈恒速释放。整体型装置中的药物分散或溶解在惰性聚合物中。常用给药装置的外形主要为片、圆柱、球形。药物溶解在聚合物中形成的固体溶液中，药物释放符合Fick定律。第四十九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

对于片形装置，药物释放符合下列方程：

Mt/M0

=4(Dt/h2)1/2(1–1)

Mt代表时间t时药物释放量,M0为给药装置载药量,D为药物扩散系数,即3.14,h为给药装置的厚度,M0

有时可用M代替，

M为时间为无穷大时累积释药量。上式适用范围为释药60%以前，即0

Mt/M00.6。

释药中后期的释药量与时间关系可用下式表示：

Mt/M0

=1–(8/2)exp[(-2Dt/h2)](1–2)

0.4

Mt/M01.0

第五十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

药物分散在聚合物形成的分散体中，药物释放不仅与装置几何尺寸有关，而且与载药量有关。当载药量<5%(v/v)，药物从片形装置中的释放符合Higuchi模型：

Mt=A[DCs(2C0

–Cs)t]1/2

=A(2DCsC0t)1/2(C0>>Cs)(1–3)

A为片形装置的表面积，Cs为药物在聚合物中的溶解度，C0为药物在给药装置中的总浓度，包括溶解和分散药物。

第五十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

1当C0为5-15%(v/v)，临近表面的药物颗粒溶出后，产生的孔穴被液体填充，从而使药物表观渗透性提高。释药行为可用修正的Higuchi方程描述：

Mt=A[2DCsC0t(1+2C0)]1/2(1–4)

为渗透剂如水的密度。

2当C0为15-20%(v/v)，分散在聚合物基质中的药物颗粒彼此互相接触，药物通过药物溶出形成的空隙释放。药物释放可用下式表示：

Mt=A[2(ε/)DwCwC0t]1/2(1–5)

Cw为药物在水中的溶解度,Dw为药物在充水孔隙中的扩散系数,ε为孔隙度,为膜的沟路曲折因子，反映药物必须从装置中扩散释放的路径。第五十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一2.溶胀控制系统（Swelling-controlledsystems）

在水凝胶体系中，吸水会导致体积膨大，物理性状发生变化，释药动力学也会发生相应变化。溶胀体系可分为3个区：

A:与水相接触的完全溶胀区;B:聚合物链缓慢水化和松弛的薄层；

C:未溶胀、完全干燥的基质层。

第五十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

基于聚合物松弛和扩散的相对速度，渗透剂的扩散可分为：1、扩散速度大大低于聚合物松弛速度时，发生Fickian扩散；

drugreleasefromtheswollengelfollowsFick’slaw,dependentont

½2、和聚合物松弛相比，扩散很快，扩散由聚合物链松弛控制；

Ms=ktn

Fickiandiffusionischaracterizedbyn=0.5;Case2diffusionbyn=1.0;avalueofnbetween0.5and1indicatesanomalousdiffusion.3、扩散和松弛速度相当，扩散由聚合物链松弛和扩散二者控制。

第五十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一3.生物降解体系3.1降解控制的整体体系药物均匀分散在整个聚合物基质中，和聚合物降解相比，药物扩散较快。对表面降解体系，药物释放与比表面积、给药装置外形密切相关。3.2扩散控制的整体体系若聚合物降解远远慢于药物扩散，药物释放受材料降解影响不大，药物释放复合Fick’s定律,与t

½呈比例。

∞

第五十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一生物降解性高分子

降解性和非降解性高分子可通过其Deborah值加以界定:D=降解时间/人的寿命

D0为降解性高分子;D∞为非降解性高分子生物降解性高分子分类:1.主链降解性高分子;2.交联部位降解性高分子;3.侧基降解性高分子第五十六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

聚丙交酯和聚乙交酯

聚丙交酯(polylactide,PL)和聚乙交酯(polyglycolide,PG)，习惯上常称为聚乳酸(poly(lacticacid),PLA)和聚羟基乙酸(poly(glycolicacid),PGA)。实际上，用羟基乙酸或乳酸进行缩合聚合不可能得到高分子量的聚合物。这是因为缩合反应具有可逆性，对反应程度的要求高。只有羟基乙酸和乳酸（即羟基丙酸）的环状二聚体，乙交酯和丙交酯，通过开环聚合才可制得具有合适分子量的聚合物。这类聚合物，以乙交酯和丙交酯为单体，而不是以羟基乙酸和乳酸为单体通过聚合反应制得，应该称聚乙交酯（PG）和聚丙交酯（PL），共聚物应称为丙交酯-乙交酯共聚物（poly(lactide-co-glycolide),PLG）或乙交酯-丙交酯共聚物(poly(glycolide-co-lactide),PGL)。

第五十七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物是一类应用广泛的生物降解性合成高分子，已被美国FDA批准作为微球、微囊、植入剂等剂型的药用辅料。如已上市的多肽微球剂Decapeptyl就是以丙交酯-乙交酯共聚物为囊材制得，可缓释一个月。第五十八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一第五十九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一140℃ZnO(2%)第六十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一L(-)-丙交酯LLATm=96~97.5℃

D(+)-丙交酯DLA

Tm=96~97.5℃DL-丙交酯MLATm=126℃

第六十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚乙交酯和丙交酯的合成

乙交酯、L-丙交酯典型的聚合温度范围分别为140-235℃和105-185℃。当聚合温度低于聚合产物的熔点时，生成的聚合产物会发生结晶，即为固态聚合，固态聚合得到的聚合物分子量很高。用此法制得的聚丙交酯分子量可达1，000，000。

DL-丙交酯典型的聚合温度为135-155℃。因为聚（DL-丙交酯）是无定型聚合物，不会象聚（L-丙交酯）和聚乙交酯一样发生固态聚合。第六十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚乳酸的聚合过程PLA的聚合为两步反应:第一步：丙交酯通过熔融聚合反应发生预聚合第二步：在固态中预聚合物再进一步聚合第六十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一不同催化剂对聚乳酸合成的影响2-溴丙酸的碱金属或碱土金属盐

聚合物分子量低稀土化合物

在甲苯溶液里，制得的聚乳酸产量高、分子量可控Sb2O3、醋酸锌、氯化二丁锡

以环己基二异氰酸为链增长剂，可制得高分子量的聚乳酸第六十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

加入链控制剂可控制聚丙交酯和聚乙交酯分子量。常用的链控制剂为水、伯醇，以及氨和其它活性氢化合物。线性聚合物常用官能度小于或等于2的醇如1-十二烷醇和1，6-己二醇制备；枝状聚合物可用三官能度或多官能度链控制剂制得。单体的纯度对高分子合成非常重要。一般来说，丙交酯和乙交酯的纯度要求达到99.9%以上。单体的酸度也是一个关键参数。要得到高分子量的聚合物，单体中游离酸的浓度要求小于或等于0.05%。环境条件尤其是湿度的影响同等重要。合成失败大多可归因为湿度太高或单体酸度太大。第六十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚L-乳酸和聚D-乳酸的合成

PLLAPDLA0.03%wt辛酸亚锡为催化剂0.01%wt月桂醇为分子量调节剂真空度10-13mmHg140-190℃加热10-12小时

第六十六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

立体复合物通常先用L(-)-丙交酯和D(+)-丙交酯分别开环聚合，然后手性聚丙交酯链再结合起来第六十七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一外消旋丙交酯直接合成PLAPDLAPLLA第六十八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一外消旋丙交酯直接合成PLA

外消旋丙交酯用外消旋催化剂专一性催化反应手性Schiff碱（(+)和(-)）和铝形成的复合混合物第六十九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一内消旋丙交酯合成间规PLA

a和b两个反应位点的反应活性不一样，Ka>>Kb高度立体规整性使间规PLA可以形成结晶LnM-ORKa>>Kb第七十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚乙交酯的性质

聚乙交酯的重复结构单元为-CH2COO-,其分子结构简式为（C2H2O2）n。聚乙交酯具有高度结晶性和生物降解性，结晶度范围通常为35–75%。聚乙交酯熔点约225C，玻璃化转变温度（Tg）约35C。结晶度为100%的聚乙交酯的熔化热为45.7cal/g。聚乙交酯的分子结构规整和高度结晶性使其分子链间排列紧密，使其具有许多独特的化学、物理和力学性能。如聚乙交酯的比重高达1.5–1.7,作为一种高分子材料，是很大的。聚乙交酯不溶于绝大多数有机溶剂，仅溶于六氟异丙醇、六氟丙酮倍半水合物(hexafluoroacetonesesquihydrate)。高度结晶的聚乙交酯具有很高的抗张强度，为10，000–20，000磅/平方英寸,弹性模量约为1，000，000磅/平方英寸。

第七十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

聚乙交酯降解是由其主链上不稳定的脂肪族酯键水解引起的。聚乙交酯的降解速度取决于聚合物的分子量、结晶度、结晶形态、样品形状和水解的理化环境。如果聚乙交酯结晶性不高，其水解速度将快得多。第七十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一聚丙交酯的性质

聚丙交酯的分子结构简式为(C3H4O2)n。尽管与聚乙交酯的结构非常相似，但与聚乙交酯的理化性质和力学性能相比，聚丙交酯有很大的不同。因为丙交酯的-C上连有甲基，使该C原子具有手性。丙交酯有三种异构体，即D(+)、L(-)、DL-丙交酯。由D(+)-、L(-)-丙交酯以及DL-丙交酯（包括D(+)-、L(-)-丙交酯组成的外消旋混合物和内消旋丙交酯），分别聚合得到的高分子称为聚（D-丙交酯）（poly(D-lactide),D-PL）、聚（L-丙交酯）（poly(L-lactide),L-PL）和聚（DL-丙交酯）（poly(D,L-lactide),DL-PL）。

第七十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

聚丙交酯结晶性比聚乙交酯的差，完全结晶聚（L-丙交酯）的熔化热的理论值为97.3J/g；而市售聚（L-丙交酯）的熔化热较低，约为30J/g。此外，由于甲基的存在，聚丙交酯的疏水性比聚乙交酯大。聚丙交酯可溶于卤代烃、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷等溶剂。第七十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

聚丙交酯分子中的甲基使酯键水解受到一定程度的立体阻碍，因此，其水解稳定性比聚乙交酯要好。无定型聚（DL-丙交酯）的水解速度要快于结晶性的聚（L-丙交酯）。与聚乙交酯一样，聚丙交酯的水解速度取决于聚合物的分子量、结晶度、样品形状和水解的理化环境。

聚（L-丙交酯）和聚（DL-丙交酯）最常见并得到广泛应用。

第七十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

聚（DL-丙交酯）是无定型高分子。其比重为1.2–1.3,与聚（L-丙交酯）相当。因为没有结晶性，聚（DL-丙交酯）的抗张强度和弹性模量均很小，分别为5，000磅/平方英寸和250，000磅/平方英寸。聚（L-丙交酯）的抗张强度稍低于聚乙交酯，约为10，000–15，000磅/平方英寸；其弹性模量比聚乙交酯的要低得多，约为-500，000磅/平方英寸。第七十六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

丙交酯-乙交酯共聚物比其均聚物的结晶性要小。当乙交酯含量小于50%时，丙交酯-乙交酯共聚物的溶解性与PL相似。乙交酯含量较高的共聚物溶解性差。和聚丙交酯与聚乙交酯一样，丙交酯-乙交酯共聚物也具有生物降解性。丙交酯-乙交酯共聚物的性能高度可调且变化范围大，其性状谱可通过改变以下四个关键参数获得：单体立体化学、单体投料比、高分子链的线性和分子量。因为生物降解机理为酯键的简单水解，显然，这些参数对高分子在体内的行为起着重要的作用。结晶度和摄水量是决定体内降解速度的关键因素。随着共聚物中乙交酯含量增大，摄水量增大。共聚物的序列分布也会影响水解和降解。第七十七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一高分子Tg(C)Tm(C)聚（L-丙交酯）60-67172-174聚（DL-丙交酯）57-5985:15DL-丙交酯/乙交酯共聚物4525:75DL-丙交酯/L-丙交酯共聚物6070:30L-丙交酯/乙交酯共聚物58

第七十八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一生物降解脂肪族聚酯通过本体侵蚀而生物降解。丙交酯/乙交酯聚合物链水解断裂生成相应的单体酸，乳酸和/或羟基乙酸，进而通过Krebs循环从人体消除。它们在人体内不同部位的水解速度相差不大，这对于制剂处方设计十分有利。酶在丙交酯/乙交酯聚合物生物降解中所起的作用存在争议。早期的大多数研究表明这类高分子的生物降解仅是由于化学水解引起的，而与酶无关。由于体内、体外降解速度各不相同，不少学者认为酶对于丙交酯/乙交酯聚合物链的断裂也发挥了重要的作用。也有学者认为：玻璃态高分子材料的早期降解与酶无关；而橡胶态高分子材料的降解，酶可能发挥了重要作用。第七十九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一有些药物分子与聚合物作用会改变其降解速度。如季胺化合物硫醚嗪会加快聚（DL-丙交酯）的降解，因为硫醚嗪对聚（DL-丙交酯）的水解具有催化作用。但一些其它胺类化合物掺入聚合物中，却不能加速聚合物降解。这说明只有一些特殊的碱性功能团才会影响聚合物降解速度。脂肪族聚酯末端羧酸官能团的乙氧基化会明显改变高分子的生物降解速度和结晶度。聚合物制品的降解时间与其外形如棒形、小丸、纤维状、微球等和孔隙率密切相关，很难对不同研究报道的降解时间进行准确的比较，因为不同实验选用材料制品的表面积和孔隙率各不相同。第八十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一第八十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一丙交酯/乙交酯聚合物的生物降解聚合物生物降解时间（月）聚（L-丙交酯）18–24聚（DL-丙交酯）12–16聚乙交酯2–450:50DL-丙交酯/乙交酯共聚物285:15DL-丙交酯/乙交酯共聚物5

第八十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

丙交酯/乙交酯聚合物植入剂的植入部位

植入部位药物举例晶状体低聚核苷酸、阿霉素巩膜更昔洛韦血管内肝素皮下纳曲酮、白花丹素、胡溴铵大量的动物试验表明丙交酯类聚合物在软组织中具有生物相容性，总的来说，聚合物在体内降解过程中伴随着正常的组织学变化，显示出良好的生物相容性。第八十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

丙交酯/乙交酯聚合物已被用来制备微粒、植入剂和纤维三类给药系统。聚丙交酯和丙交酯含量较高的共聚物具有较低熔点和热塑性，在常用溶剂中具有良好溶解性，有利于制作各种给药系统。微粒：制备微粒的方法主要有如下三种，1.液中干燥法、2.相分离法、3.流化床包衣法。它们均需将高分子溶于有机溶媒中。

液中干燥法包括O/W乳化溶媒挥发法、O/O乳化溶媒挥发法和W/O/W复乳溶媒挥发法等。

第八十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一O/W乳化溶媒挥发法适用于水难溶性药物，如黄体酮、氯丙嗪、氢化可的松等。水溶性药物易在制备中进入水相而降低包封率。该法是首先将聚合物溶于挥发性有机溶剂中，再将药物溶解或混悬于有机相，在水相中乳化有机相，最后通过减压或加热除去有机溶剂，得到固化的载药微球。O/O乳化溶媒挥发法可用于制备亲水性甚至水溶性的药物如多肽等的微球。如用该法制备丝裂霉素的聚丙交酯微球。以极性有机溶媒如乙腈、丙酮为分散相，以含乳化剂的油相如液状石蜡、植物油为连续相。将药物和聚合物溶解于分散相中，在连续相中乳化分散相，最后将有机溶媒挥发除去，得到载药微球。该法使药物易在微球表面结晶，有明显的突释效应。W/O/W复乳溶媒挥发法也可解决肽类等水溶性药物的微囊化和包封率问题。如将药物的水溶液分散在聚合物的CH2Cl2溶液中，形成W/O初乳，以聚乙烯醇的水溶液作为外水相乳化形成W/O/W复乳，挥发除去有机溶媒即得到固化微球。第八十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一相分离法

适用于包裹水溶性药物。如水溶性多肽和大分子等。该法通过加入非溶剂如硅油、矿物油将聚合物在其有机溶液中凝聚而制备微球。如将氢化可的松混悬于2%的聚丙交酯的CH2Cl2溶液中，用注射剂缓慢注入矿物油中，由于CH2Cl2溶于矿物油，而聚合物不溶于矿物油，聚合物在药物微粒周围沉淀而得到微囊。流化床包衣法是将药物和聚合物一起溶于有机溶媒中，通过沃斯特空气悬浮包衣装置制得微囊。

此外，可将药物和聚合物一起溶于有机溶媒后喷雾干燥制得微球。利用溶剂分配技术将聚合物-药物溶液连续注射进流动的矿物油制备微球。第八十六页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一丙交酯/乙交酯聚合物微粒药物举例

分类药物举例抗癌药10-羟基喜树碱、甲氨喋呤、紫杉醇、顺铂、腺病毒、

5-氟尿嘧啶、环孢菌素、rhIFN-、GM–CSF、

LHRH激动剂和拮抗剂、阿霉素激素类重组人体生长激素、牛胰岛素避孕药睾丸酮局麻药布比卡因、利多卡因抗菌素环丙沙星、甲硝唑其它双氯灭痛、沙丁胺醇、无环鸟苷、胸腺五肽、吗啡、肝素、噻吗洛尔、维生素D第八十七页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一Ⅱ、Ⅲ期临床用炔诺酮微球溶出曲线的比较

第八十八页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一植入剂植入剂可采用压模、注模和螺旋挤压法制得，其大小为几毫米到几厘米不等。植入剂的制备虽然不难，但对加工环境的干燥程度要求极高，因为高分子和药物的极度干燥是十分重要的。关键加工设备如挤出进料斗必须置于干燥的N2流的保护下。在植入剂的熔融加工过程中药物分子的热稳定性十分重要。大多数丙交酯/乙交酯共聚物植入剂可在140-175C温度范围注模制得，聚L-丙交酯需在190-220C下才能注模。很多大分子药物在这些高温条件下是不稳定的。聚合物中残余单体也是一个十分重要的因素。当残单含量大于2–3%时，在注模过程中会引起聚合物大量降解。当残单含量为5–10%时，50:50和85:15丙交酯/乙交酯共聚物在注模过程中重均分子量从150,000下降至不到4,000。这是由于在高温、高压下，残余的酸性单体对聚合物链自动催化水解的结果。第八十九页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一丙交酯/乙交酯聚合物植入剂

植入剂形状药物举例

植入塞更昔洛韦、阿霉素双层膜蛋白质类多种药物斯坦特硬模肝素片状低聚核苷酸盘状5-氟尿嘧啶圆柱状异烟肼、纳曲酮第九十页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一纤维丙交酯/乙交酯聚合物最初用作制备可吸收手术缝线，进而用来制备含药纤维。丙交酯/乙交酯聚合物在相对较低温度下易于熔体纺丝制成单丝或多丝产品。含药纤维共有两类。一类是药物溶解或分散于高分子基质中制成的所谓整体式纤维，其释药符合一级动力学，适合用台架规模的设备如熔体流变仪制备。药物和高分子简单混合后在尽可能较低的温度下加压挤出。可将多达50–60%药物包裹于纤维中。这类含药纤维力学强度很差，通常需拉伸处理提高拉伸强度。对于大多数给药系统而言，力学强度并不是一个重要的参数。另一类含药纤维是所谓贮库型纤维。制备贮库型纤维有两种方法。一种是利用熔体纺丝技术，在纺丝过程中将药物溶液或混悬液以适当的腔内流体形式引入纤维中。另一种是所谓的干-湿相反转加工。先制备高分子纤维，再将药物加入中空纤维中。这种方法虽然很麻烦且费时，但在纺丝条件下不稳定的药物可用此法。由于在制备过程中使用了溶剂和非溶剂，需要妥善处理环境问题和如何操作的问题。纤维中残留的溶剂也应加以考虑。

第九十一页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

载药纤维的主要优点为易于制备、比表面积大、可制成整体式和贮库式给药装置、具有靶向给药性。载药纤维的缺点在于载药量有限、在纺丝条件下药物容易变性、往往需要手术给药。

第九十二页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一制品灭菌技术

对药物制剂产品进行灭菌处理必须加以考虑，而在设计丙交酯/乙交酯聚合物给药系统的初期往往会忽视它。无菌操作和末期灭菌处理是两种常用的方法。对药物/聚合物溶液在GMP条件下进行过滤灭菌处理是一种切实可行的方法。溶液粘度可根据实际的过滤压力和过滤时间加以调节。一般来说，20%以下的聚合物溶液可用0.2m过滤器处理。过滤处理的困难程度取决于高分子的分子量。

第九十三页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

无菌操作对于微囊化产品特别适用。该产品的制备过程几乎总是涉及到聚合物溶液。如果药物分子对后期灭菌敏感，则只有无菌操作可供选择。环氧乙烷灭菌处理往往会使聚合物塑化或软化，而且残余的环氧乙烷也是一个潜在的问题。射线灭菌适用于许多丙交酯/乙交酯聚合物给药装置。在制备丙交酯/乙交酯聚合物给药系统的初期就应充分重视灭菌处理第九十四页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一临床医用

临床上通常采用不锈钢等金属材料作为骨折的内固定材料。其存在明显缺点：1.由于金属材料的坚强固定，减少了截面生理应力的刺激，形成功能替代或称之为应力遮挡保护，从而会形成骨质疏松；2.金属材料不能生物降解，骨折愈合后需再次施行手术取出，增加病人痛苦，影响疗效；3.金属腐蚀释放的金属离子与局部组织的炎症反应及疼痛关系密切；4.强度高的金属钢板破坏对骨折愈合及再塑行为等重要的生物学信息，生物可降解聚合物材料随时间延长而逐渐失去强度，使正常的应力沿骨干传递。良好的骨折内固定物要求具备足够的强度及固定作用、良好的组织相容性、促使骨折早日愈合、尽可能少的并发症等。丙交酯/乙交酯聚合物显示出的良好理化及生物学性能使之适合于用作骨折内固定物材料等。第九十五页，共一百九十三页，编辑于2023年，星期一

丙交酯/乙交酯聚合物已用作可吸收手术缝线、可吸收螺钉和可吸收内固定物等。下面列出了一些已应用于临床的医用产品:DEXONPG缝线

VICRYLPGL共聚物缝线

MAXONTMC/PG共聚物缝线

MONOCRYLPG/聚己内酯共聚物缝线

POLYSORBtmPGL缝线

BIOSYNtmPDS/PGA/TMC缝线

BioScre