医学专题-慢性乙型肝炎的诊治进展

30年前30年以来慢性(mànxìng)乙型肝炎的诊治进展南京大学医学院附属鼓楼(gǔlóu)医院吴超第一页，共一百零五页。编辑pptWhounderstandsviralhepatitis,whounderstandsthewholemedicine第二页，共一百零五页。编辑ppt概述(ɡàishù)病毒性肝炎（viralhepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过(tōngguò)口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝细胞癌第三页，共一百零五页。编辑pptViralHepatitis-HistoricalPerspective

A“Infectious”“Serum”ViralhepatitisEntericallytransmittedParenterallytransmittedF,G,?otherENANBBDC第四页，共一百零五页。编辑ppt病原学：HBV一般(yībān)情况

嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠(sōngshǔ)肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV）易感动物：黑猩猩对外界抵抗力很强第五页，共一百零五页。编辑ppt病原学：HBV结构(jiégòu)

HBV颗粒形式

小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成

柱状颗粒，直径约22nm，长度约100~ 1000nm，由小球形颗粒组成

大球形颗粒（Dane颗粒），完整(wánzhěng)的病毒体，直径42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚7nm核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和HBVDNAP

第六页，共一百零五页。编辑ppt图HBsAg的发现者Blumberg教授(jiàoshòu)第七页，共一百零五页。编辑ppt图血液(xuèyè)中HBV颗粒电镜图第八页，共一百零五页。编辑ppt图血液(xuèyè)中HBV颗粒电镜图第九页，共一百零五页。编辑ppt图血液(xuèyè)中HBV颗粒电镜图第十页，共一百零五页。编辑ppt中表面(biǎomiàn)抗原核壳体DNA多聚酶被膜基因组DNA小表面抗原RNA引物大表面抗原HBV模式图第十一页，共一百零五页。编辑ppt图HBV基因组结构图第十二页，共一百零五页。编辑ppt图HBV基因组结构图第十三页，共一百零五页。编辑ppt图HBVHBsAg结构图第十四页，共一百零五页。编辑ppt病原学：HBVDNA及其编码(biānmǎ)抗原约3.2kb，环状部分双股DNA4个开放读码区（S、C、P、X区）S区：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC区：编码HBcAg前C区：编码HBeAgP区：编码DNAPX区：编码HBxAg→反式激活(jīhuó)病毒和细胞转录传染性标志：HBeAg、HBVDNA、DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）

第十五页，共一百零五页。编辑pptHBV标志物的俗称(súchēnɡ)“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二阳”：HBsAg、抗-HBc（+）第十六页，共一百零五页。编辑pptHBeAg半定量(dìngliàng)与HBsAg定量

半定量：

-样本吸光度与临界值比值（S/CO）

-临界值指数(zhǐshù)（COI）定量：

-HBsAg/抗-HBs：分别用IU和mIU-HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，称PEIUHBsAg亚型

-ad(1000PEIU/ml=2360IU/ml])-ay(1000PEIU/ml=3210IU/ml])第十七页，共一百零五页。编辑pptHBV基因型（A-H）：地理分布A型 北欧、西欧、美国B型 东南亚C型 远东D型 地中海区、中东、印度(yìndù)E型 南美、中美、印度G型美国、法国H型墨西哥、南美我国北方以C型为主，南方以B型为主第十八页，共一百零五页。编辑ppt病原学：HBVDNA复制(fùzhì)过程正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA）以此为模板在宿主(sùzhǔ)肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA）以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA双股DNA部分环化第十九页，共一百零五页。编辑ppt图HBV在肝细胞中的复制(fùzhì)周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1第二十页，共一百零五页。编辑ppt病原学：HBV基因组的变异(biànyì)

mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBVDNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变(zhuǎnbiàn)及血清HBsAg阴性CHBP区变异：HBV复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前C区变异：HBeAg阴性／抗-HBe阳性CHB第二十一页，共一百零五页。编辑ppt30年前30年以来预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA1981-11-17）认知与监测(jiāncè)HBV感染与HCC密切相关首次发现HBVDNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBVDNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法30年前：乙肝研究(yánjiū)大事记第二十二页，共一百零五页。编辑ppt1981年

美国(měiɡuó)FDA批准首个HBV疫苗名为Heptavax-B该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为(rènwéi)可以有效的预防HBVSchmeckHMJr.NewYorkTimes.November17,1981.THEFoodandDrugAdministrationyesterdayannouncedapprovalofthefirstvaccineagainsthepatitistobelicensedforuseintheUnitedStates.Thevaccinerequiredabout13yearsofresearchanddevelopment.IthasbeenjudgedhighlyeffectiveinprotectingagainsthepatitisB

virus,amajorcauseofliverdiseasethroughouttheword.预防30年前30年以来第二十三页，共一百零五页。编辑ppt1981年

HBsAg携带者发生HCC风险(fēngxiǎn)显著增高BeasleyRP,etal.Lancet.1981;2:1129-1133.1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员(zhíyuán)的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223死亡原因(yuányīn)及入组时不同HBsAg情况RR=223认知与监测HBsAgstatusonrecruitmentCauseofdeathPopulationatriskPHCincidence*PHCCirrhosisOtherHBsAg-positive40174834541158HBsAg-negative12199192355Total411924722707181*IncidenceofdeathfromPHCper100000duringthetimeofthestudy.30年前30年以来第二十四页，共一百零五页。编辑ppt1982年

首次(shǒucì)发现HBVDNA复制的逆转录过程含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒进入(jìnrù)细胞、DNA形成转录(zhuǎnlù)的DNA模板转录全长+RNA链“前基因组”装配含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体含全长负链的过渡期核壳体逆转录负链DNA，前基因组降解含有装配信号的核壳体延长链合成、装配信号细胞外病毒颗粒获得包膜、释放SummersJ,MasonWS.Cell.1982;29:403-415.30年前30年以来认知与监测第二十五页，共一百零五页。编辑ppt1987年

应用分子杂交定量(dìngliàng)技术检测HBVDNA1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branched

DNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组基于bDNA的第一代BayerVersantHBVDNA1.0检测系统(xìtǒng)的下限仅为

100,000Eq/mL（相当于106copies/mL左右）1.UrdeaMS,etal.Gene.1987;61:253-264.2.HendricksDA,etal.AmJClinPathol.1995;104:537-546.3.TsongalisGJ.AmJClinPathol.2006;126:448-453.4.GretchDR,etal.AnnInternMed.1995;123:321-329.类似的分子杂交定量技术(jìshù)还包括双抗体夹心法（DigeneHybridCapture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1pg/mL（5.5×105copies/mL）认知与监测第二十六页，共一百零五页。编辑ppt1.HoffnagleJH,etal.AnnalsofInternalMedicine.1981;94:744-748.2.YimHJ,LokAS.Hepatology.2006;43:S173-S181.慢性HBV感染(gǎnrǎn)的自然病程可以划分为两个阶段25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测(jiǎncè)恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者治疗与管理CASENUMBERAnti-HBeHBeAgNormalALTAbnormalALTYEARSFOLLOWED2511109161514131219181720242322218765432101234567SeroconversionfromHepatitisBeAntigentoAntibodyin

ChronicTypeBHepatitis1981年

HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到(dédào)抑制30年前30年以来第二十七页，共一百零五页。编辑ppt1980s

慢乙肝缺乏(quēfá)有效的治疗方式休息饮食肝移植？药物(yàowù)？胸腺素-α1糖皮质激素免疫抑制剂治疗与管理30年前30年以来第二十八页，共一百零五页。编辑ppt预防——疫苗预防的长期成果？认知与监测——HBV导致乙肝疾病进展的机制？——能监测疾病进展/指导临床管理(guǎnlǐ)的替代指标？——高灵敏度，宽动态范围的HBVDNA检测技术？治疗与管理——能延缓疾病进展的有效治疗药物？30年前30年前：遗留(yíliú)的待解决问题30年前30年以来第二十九页，共一百零五页。编辑ppt30年前30年以来第三十页，共一百零五页。编辑ppt30年前30年以来30年以来(yǐlái)：乙肝研究大事记预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对疾病(jíbìng)进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展第三十一页，共一百零五页。编辑ppt2004年

乙肝疫苗显著(xiǎnzhù)降低HBsAg阳性率台湾HBV疫苗(yìmiáo)接种计划——世界范围内首个HBV疫苗接种计划1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护在疫苗计划实施(shíshī)后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗1999：15岁以下接种疫苗2004：20岁以下接种疫苗NiYH,etal.Gastroenterology.2007;132:1287-1293.预防30年前30年以来<11-23-45-67-89-1011-1213-1415-1718-1920-2122-2324-2526-2728-29Age（years）HBsAg阳性率1989198420041994199920151050HBsAgPositivity(%)预防第三十二页，共一百零五页。编辑ppt2004年

乙肝疫苗的普及(pǔjí)降低HCC发生率HCC发生率/每100000患者(huànzhě)年出生(chūshēng)时间ChangMH,etal.JNatlCancerInst.2009;101:1348-1355.乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率HCC发生率预防30年前30年以来预防第三十三页，共一百零五页。编辑ppt2000s

更深入(shēnrù)了解HBV与HCC的关系

直接因素HBV-DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能(gōngnéng)细胞基因附近HBx

蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子

间接因素与慢性(mànxìng)HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化BlumHE,etal.JGastroenterolHepatol.2002;17(Suppl3):S413-S420.认知与监测30年前30年以来第三十四页，共一百零五页。编辑ppt2010s

HCC多因素风险模型(móxíng)及评分YangHI,etal.LancetOncol.2011;12(6):568-74.台湾研究，将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列，纳入1505例慢乙肝患者对性别、年龄、ALT水平、HBeAg情况及HBVDNA水平进行风险预测(yùcè)指标评分，以期在临床中评估患者发生HCC的风险认知与监测30年前30年以来Hazardratio(95%Cl)ΒcoefficientpvalueRiskscoresexFemale1.001.00..0Male2.2(1.4-3.4)0.787980.00042Age(years)Per5years1.64(1.48-1.81)0.49295<0.0001130-34......035-39......140.44......245.49......350-54......455-59......560-65......6ALT(U/L)<151.001.00..015-441.5(1.0-2.2)0.388230.05591≥452.6(1.5-4.4)0.963110.00032HBeAgNegative1.001.00..0Positive2.3(1.3-3.8)0.813080.00262HBVDNAlevel(copiespermL)<300(undetectable)1.001.00..0300-99991.1(0.4-2.9)0.116480.8063010000-999993.7(1.6-8.5)1.314670.00173100000-9999999.7(4.4-21.3)2.27028<0.00015≥1068.1(3.5-19.0)2.09258<0.00014*第三十五页，共一百零五页。编辑ppt亚洲HBeAg阴性患者随访的建议(jiànyì)路线图(含HBsAg水平)研究显示(xiǎnshì)了HBsAg水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息台湾HBVDNA<2000IU/mL的HBeAg阴性患者(huànzhě)，平均随访13年

(n=1068)<2000IU/mLHBVDNA≥2000IU/mLALT正常异常HBsAg≥1000IU/mL<1000IU/mL7.3%49.3%19.2%22.9%TsengTC,etal.Hepatology.2013;57:441-450.亚洲HBeAg(-)HBV感染者认知与监测第三十六页，共一百零五页。编辑ppt在HBVDNA低水平(<2000IU/mL)患者中

HBsAg水平(shuǐpíng)是一项重要的风险因素TsengTC,etal.Gastroenterology.2012;142:1140-1149.ChanHL.Gastroenterology.2012;142:1057-1060.ERADICATE-B(2688名HBV感染者)单变量分析显示(xiǎnshì)风险升高5倍认知与监测第三十七页，共一百零五页。编辑ppt重新(chóngxīn)划分2165名HBeAg(-)患者的HCC风险等级TsengTCandKaoJH.JInfectDis2013(inpress)认知与监测Group低中高高中HBsAg(IU/mL)HBVDNA(IU/mL)<20002000-19,9992000-19,9992000-19,999<2000<1000<100>1000100-1000≥100020,000-199,999≥200,000P<.0013025201510500246810121416182022随访年数肝细胞癌累积发生率(%)︱︱第三十八页，共一百零五页。编辑ppt累计风险评分HCC风险At3rdyearAt5thyearAt10thyear00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.0%20.0%0.0%0.0%30.0%0.0%0.0%40.0%0.0%0.1%50.0%0.0%0.1%60.0%0.1%0.2%70.0%0.1%0.4%80.1%0.2%0.7%90.1%0.4%1.2%100.2%0.7%2.1%110.4%1.2%3.5%120.7%2.1%5.9%131.2%3.5%9.9%142.1%5.9%16.4%153.6%9.9%26.4%166.1%16.4%40.9%1710.2%26.4%59.4%REACH-BII风险评分(píngfēn)及其对应HCC风险风险因素风险评分性别

女性0

男性2年龄30-34035-39140-44245-49350-54455-59560-656ALT,U/L

<15015-441≥452HBeAg/HBVDNA/HBsAg

Negative/<104/<1000Negative/<104/100-9993Negative/<104/10003Negative/104-106/<1004Negative/104-106/100-9994Negative/104-106/10005Negative1066HBeAgpositive7认知与监测第三十九页，共一百零五页。编辑ppt1990s~2000s

cccDNA消失才是彻底的清除(qīngchú)病毒1.ZoulimFetal.JofHepatology2008;48:S2-S19.2.GanemD,PrinceAM.NEnglJMed2004;350:1118-1129.3.FungSK,LokAS.AntiviralTherapy2004;9:1013–1026HBsAg衣壳部分双链

DNALAMTDFADVETVLdTA(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNAHBV进入肝细胞核，以共价闭合环状DNA（cccDNA）为模板不断进行复制cccDNA是一个可反复转录的完整模板，半衰期长，且不易被降解，很难从体内彻底清除监测及管理30年前30年以来第四十页，共一百零五页。编辑ppt1990s~2000s

分子杂交(zájiāo)定量→PCR基因定量监测及管理理想的临床管理需要精确而敏感的检测方法以持续监测抗病毒治疗的应答改进的杂交定量法使HBVDNA检测下限达到(dádào)103copies/ml左右，而基于PCR的定量法进一步提高灵敏度；同时，设置内参照的竞争PCR方法提高了系统的可靠性与稳定性方法商用产品检测底限杂交法

杂交捕获UltrasensitivehybridcaptureII(Digene)8×103copies/mlUltrasensitivehybridcapture2(Digene)4.7×103copies/mlbDNAVERSANTHBVDNA3.0(Bayer)2×103copies/ml靶区域扩增rt-PCRCOBASAmPliprep(Roche)6IU/ml

RealArtHBV(Artus)2.5×102IU/ml

定量-竞争PCRCOBASAmplicorHBVMonitor(Roche)200copies/mlVivekanandanP,etal.ExpertRevMolDiagn.

2010;10(7):921-935.

2.ClementiM,etal.ArchivesofVirology.1995;140:1523-1539.第四十一页，共一百零五页。编辑ppt2003年

无创性肝纤维化检测方法(fāngfǎ)Fibroscan出现2003年，法国学者Sandrin等采用其中切变弹性探测仪Fibroscan对106例慢性丙型肝炎患者进行肝脏瞬时弹性测定结果显示其硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性，这种测定被认为是一种无创、无痛苦、快速、客观定量检测(jiǎncè)肝纤维化的方法SandrinL,etal.UltrasoundMedBiol.2003;29:1705-1713.Fibroscan检测肝脏硬度测量(cèliáng)值与肝纤维化分期有显著相关性监测及管理30年前30年以来52217149100101F0F1F2F3F4PatientsdistributionFibrosisstage10.90.80.70.60.50.40.30.20.1000.200.40.60.81Sensitivity1-Specificity>=F1(0.90)>=F2(0.88)>=F3(0.91)=F4(0.99)第四十二页，共一百零五页。编辑ppt1990s~2000s

慢乙肝抗病毒治疗(zhìliáo)药物发展史IFN1998LAM200220052008PegIFNADVETVLdTTDF20061991LaiM,LiawYF.ClinLiverDis.2010;14:531-546.治疗与管理30年前30年以来第四十三页，共一百零五页。编辑ppt1998年

LAM治疗慢乙肝1年临床结果(jiēguǒ)公布LAM可有效抑制HBV，标志(biāozhì)着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生LaiCL,etal.NEnglJMed.1998;339:61-68.LAM治疗1年HBVDNA水平显著降低HBVDNA下降比例（P<0.001vsLAM100mg/25mg）治疗与管理30年前30年以来LAM有效改善患者炎症坏死及纤维化改善比例（%）恶化比例（%）炎症坏死活性纤维化LAM,100mg（P<0.001vs安慰剂）LAM,25mg（P=0.001vs安慰剂）安慰剂第四十四页，共一百零五页。编辑ppt2000s

LAM耐药问题(wèntí)出现数据来自回顾性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治疗6年，200例接受安慰剂治疗1年治疗过程中，发生LAM耐药突变的患者比例逐年(zhúnián)增加，且影响患者的预后LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-1722.患者(huànzhě)比例治疗与管理30年前30年以来第四十五页，共一百零五页。编辑ppt2000s

更强效、低耐药的ETV/TDF上市(shàngshì)带来新希望30年前30年以来治疗与管理13~21%LAM48-52周ADV48周ETV48周LdT52周TDF48周71~72%63~71%36~40%67~71%88~90%60%88%76%93%血清HBVDNA不可测的患者(huànzhě)比例非头对头(duìtóu)比较LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561.第四十六页，共一百零五页。编辑ppt疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起(yǐnqǐ)的死亡下降(xiàjiàng)55.6%疾病(jíbìng)进展发生率（％）P=0.001拉米夫定7.8%安慰剂17.7%月0612363024185101520250LiawYF,etal.NEnglJMed.2004;351:1521-31.30年前30年以来治疗与管理2004年

4006研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展第四十七页，共一百零五页。编辑ppt2010s

核苷类药物长期治疗可以降低(jiàngdī)HCC风险对照

(n=316)ETV(n=316)P<0.001治疗期(年)HCC累积发生率

(%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%ETV组和非治疗(zhìliáo)对照组HCC累积发生率比较HosakaT,etal.Hepatology.2012.[Epubaheadofprint]入组472例ETV0.5mg治疗的慢乙肝患者，平均随访3.2年,回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，ETV长期治疗可以显著降低(jiàngdī)慢乙肝患者HCC发生风险治疗与管理30年前30年以来第四十八页，共一百零五页。编辑ppt2000s

慢乙肝临床实践指南(zhǐnán)的发展20012005200720042006200820032000200920102012APASLAASLD中国指南美国乙肝治疗规范APASLAASLD美国乙肝治疗规范APASL美国乙肝治疗规范AASLDEASLAPASLAPASL2012EASLAASLDEASL2012治疗与管理30年前30年以来第四十九页，共一百零五页。编辑ppt2000s

指南(zhǐnán)对于治疗目标的更新变化总体治疗目标短期目标长期/最终目标清除或持续抑制HBV减少肝炎活动，防止肝脏失代偿，确保HBeAg血清学转换和/或HBVDNA消失及ALT复常防止ALT复燃、肝硬化和/HCC，最终延长生存期减少肝炎活动，防止肝脏纤维化和/失代偿，确保持续HBVDNA的消失及ALT的正常防止ALT复燃(可导致肝脏失代偿)、肝硬化和/HCC，最终延长生存期确保HBVDNA的持续抑制、ALT复常及防止失代偿减少肝脏炎症坏（初始应答），炎症坏死及纤维化（持续应答）防止肝脏失代偿、减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期(持久应答)持续抑制HBV复制达到“初始应答”的HBeAg血清学转换和/或HBVDNA抑制、ALT复常并防止失代偿；确保“持续应答”减少肝脏炎症坏死及纤维化达到“持久应答”从而防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/HCC，延长生存期防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期APASL2000APASL2003APASL2005APASL2008APASL201230年前30年以来治疗与管理第五十页，共一百零五页。编辑ppt2000s

达到治疗终点需要持续(chíxù)的病毒学应答满意终点HBeAg(-)及HBeAg(+)持续抗HBe血清学转换(zhuǎnhuàn)的患者，停药后持续的病毒学及生化学应答现实终点未获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者及HBeAg(-)患者，长期抗病毒治疗后，持续维持(wéichí)病毒学应答（HBVDNA不可测）理想终点停药后持续的HBsAg消失，伴或不伴HBs抗体出现EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2012;57(1):167-185.治疗与管理30年前30年以来第五十一页，共一百零五页。编辑pptHCC风险分层:定性分析HBV因素定量分析HBV因素HCC风险干预:慢性乙型肝炎治疗指南HCC风险的改变:长期抑制HBVDNA(NAs)降低HBsAg水平(IFN)改变临床结局:预防HCC的发生HCC风险(fēngxiǎn)因素的评估与改变LinCL,KaoJH.JGastroenterolHepatol.2013;28:10-17.治疗与管理第五十二页，共一百零五页。编辑ppt预防——是否能够消灭乙肝？认知——能否更早预知HCC风险？治疗——慢乙肝是否需要(xūyào)终生治疗？新靶点药物？监测与管理——更好的监测疾病进展/指导临床管理的指标？30年后30年后：本世纪遗留(yíliú)的待解决问题30年前30年以来第五十三页，共一百零五页。编辑ppt结论(jiélùn)30年来——慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物的长期治疗可以改善(gǎishàn)患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来——尚有很多未解决的问题待进一步研究第五十四页，共一百零五页。编辑ppt慢性乙型肝炎患者的免疫(miǎnyì)评估——问题与展望第五十五页，共一百零五页。编辑ppt

主要(zhǔyào)内容一.背景(bèijǐng)二.三.CHB患者免疫评估(pínɡɡū)指标四.CHB患者免疫评估策略CHB患者的免疫特点第五十六页，共一百零五页。编辑ppt我国是乙肝高发区,HBV的携带率在7.2%左右。90%的肝癌病人(bìngrén)与HBV的感染有关。目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足。提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。

背景(bèijǐng)第五十七页，共一百零五页。编辑pptHBV感染后的不同结局:some有效控制感染清除血液中的病毒(bìngdú)

临床表现无症状肝病/急性肝炎some不能有效清除病毒慢性感染大多数无症状、无生命威胁的肝病

10-30%发展为肝硬化，有可能进展为肝癌HBV慢性感染在成人感染中比例低（5%或更低）年龄和感染途径会影响结果新生儿感染（垂直传播）引起高比率的HBV背景(bèijǐng)第五十八页，共一百零五页。编辑ppt慢性感染（%）有症状(zhèngzhuàng)的感染（%）感染(gǎnrǎn)时的年龄出生(chūshēng)1～

6月7～12月1～

4年年龄较大的儿童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：

感染时年龄的影响慢性感染有症状的感染第五十九页，共一百零五页。编辑pptNaturalhistoryofCHBThe‘‘immunetolerant”phaseThe‘‘immunereactivephase”The‘‘inactiveHBVcarrierstate”‘‘HBeAg-negativeCHB”Inthe‘‘HBsAg-negativephase”

dynamicprocessEASLclinicapracticeguidelines:managementofchronichepatitsB.JournalofHepatology50(2009)227-242第六十页，共一百零五页。编辑pptCHB——dynamicprocess免疫分期HBV-DNAALTHBsAgHBeAgHBeAb肝组织炎症immune-tolerantphase高载量正常++-无或轻度immune-reactivephase较高载量升高++-中度或重度inactiveHBVcarrierstate阴性正常+-+无或轻度HBeAg-negativeCHB较低载量升高+-+中度或重度HBsAg-negativephase阴性正常---/+无或轻度EASLclinicapracticeguidelines:managementofchronichepatitsB.JournalofHepatology50(2009)227-242第六十一页，共一百零五页。编辑pptEASLClinicalPracticeGuidelines:

ManagementofchronichepatitisBEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverJournalofHepatology50(2009)227–242慢性乙型肝炎(CHB)治疗(zhìliáo)的现状第六十二页，共一百零五页。编辑ppt第六十三页，共一百零五页。编辑ppt第六十四页，共一百零五页。编辑ppt第六十五页，共一百零五页。编辑ppt问题(wèntí)的提出不同年龄感染HBV—结局(jiéjú)不同感染后的血清学(免疫）状态不同治疗后应答不同应答停药后的复发率不同为什么？第六十六页，共一百零五页。编辑pptNaturalHistoryofChronicHBVInfectionAcute

InfectionChronicCarrierResolution30～50YearsChronic

HepatitisStabilisationProgressionCirrhosisCompensated

CirrhosisLiverCancerDeathDecompensated

Cirrhosis（Death）长期病毒复制与免疫(miǎnyì)清除的过程LiverTransplatationresection第六十七页，共一百零五页。编辑ppt提高宿主(sùzhǔ)的特异性免疫水平----是清除病毒的关键

宿主(sùzhǔ)对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受;—共性APC功能不足,特异性CTL不足或缺失;—共性疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异;

—个性CHB患者的共同免疫(miǎnyì)特征:背景第六十八页，共一百零五页。编辑ppt图HBV感染(gǎnrǎn)的免疫应答过程第六十九页，共一百零五页。编辑ppt急性感染(gǎnrǎn)及恢复慢性感染B细胞(xìbāo)一过性TH细胞(xìbāo)B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子急、慢性HBV感染的免疫应答过程LebrayP,etal.JHepatol,2003,39:S151第七十页，共一百零五页。编辑ppt急、慢性乙型肝炎患者(huànzhě)的CTL特点急性乙型肝炎

-CTL应答是强烈多克隆性，针对多个抗原位点

-HLA-Ⅰ类分子的识别(shíbié)位点众多慢性乙型肝炎

-病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈单特异性或寡特异性

-受染的肝细胞HLA-Ⅰ分子的表达低下第七十一页，共一百零五页。编辑pptCHB的细胞免疫(miǎnyì)特点NK细胞(xìbāo)——活化受限，r-IFN生成减少固有(gùyǒu)免疫适应性免疫DC细胞——数量减少，抗原提呈功能障碍CD4+T细胞——Th1/Th2细胞比例失衡CD8+T细胞——增殖、活化、功能明显下降调节性T细胞——数量增加，抑制T细胞功能B细胞——HBsAb缺失PD-1NK细胞亚群ChangJJ,etal.ImmunolCellBiol.2007,85(1):16-23AntonioBertolettietal.JournalofGeneralVirology,2006第七十二页，共一百零五页。编辑pptCHB的免疫(miǎnyì)特点JournalofHepatology2011vol.541286–1296第七十三页，共一百零五页。编辑ppt不同(bùtónɡ)免疫状态NK细胞亚群的变化组别（n）HBVDNA（log10copies/ml）ALT（U/L）CD56brightNK细胞占淋巴细胞比例（%）CD56dimNK细胞占淋巴细胞比例（%）健康对照组（10）——11.51土2.470.546土0.17312.507土5.344免疫耐受期组（25）8.18土0.4423.77土6.21*0.647土0.29412.943土6.287免疫清除期组（21）6.00土1.46#143.97土105.03*#0.877土0.493*#11.849土5.481吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫(miǎnyì)状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274CHB的免疫(miǎnyì)特点——NK细胞亚群WuChaoetal.JournalofHepatology.2010;52:s286-287.第七十四页，共一百零五页。编辑pptCD56brightNK细胞(xìbāo)与血清HBV-DNA载量呈负相关CHB的免疫(miǎnyì)特点——NK细胞亚群ChaoWu,etalJournalofHepatology.2010,52:s399.吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫(miǎnyì)状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274CD56brightNKcellscanbeconsiderasoneoftheindexesforimmuneclearancestatusinCHBpatients第七十五页，共一百零五页。编辑pptPD-1expressiononCD4+,CD8+TcellsindifferentimmunestatusofCHBpatientsGroupHBV-DNA(log10copies/ml)ALT(U/L)PD-1+cellsonCD4+Tcells(%)PD-1+cellsonCD8+Tcells(%)Healthy-control(n=12)--12.41±4.524.02±1.593.79±2.20Immune-tolerancePhase(n=23)8.19±0.4423.07±5.733.68±2.974.36±3.51Immune-reactivePhase(n=30)7.27±0.70#223.16±164.51*#6.16±2.92#7.32±3.76*#HBeAg-negativeCHB(n=21)5.60±1.37#181.80±129.16*#7.68±4.84*#10.29±7.79*#∆Thevalueswerereportedasmeans±standarddeviation.*significantstatisticaldifferencewithhealthy-controlsgroup.(P<0.05)#significantstatisticaldifferencewithimmune-tolerancephasegroup.(P<0.05)∆significantstatisticaldifferencewithimmune-reactivephasegroup.(P<0.05)李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同(bùtónɡ)免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药2011

PD-1,anewindicatorforevaluationofimmunestatusandpredictionofclinicaloutcomesofCHB(Submit)第七十六页，共一百零五页。编辑ppt不同免疫状态下外周血CD4+T细胞表面PD-1表达(biǎodá)水平第七十七页，共一百零五页。编辑ppt不同免疫状态下外周血CD8+T细胞(xìbāo)表面PD-1表达水平第七十八页，共一百零五页。编辑ppt不同免疫状态(zhuàngtài)下PD-1表达与HBV-DNA载量无相关性CHB的免疫特点——淋巴细胞表面(biǎomiàn)PD-1表达李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同(bùtónɡ)免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药2011PD-1,anewindicatorforevaluationofimmunestatusandpredictionofclinicaloutcomesofCHB(Submit)第七十九页，共一百零五页。编辑pptCHB患者外周血T细胞表面PD-1的表达水平与机体的免疫状态有关肝脏炎症损伤(sǔnshāng)程度是影响外周血T细胞表面PD-1表达的重要因素。PD-1在抗HBV适应性免应答中发挥重要的免疫调节作用，与ALT相似，可以作为判断机体进入免疫活化状态的指标之一CHB的免疫(miǎnyì)特点——淋巴细胞表面PD-1表达第八十页，共一百零五页。编辑pptCHB的免疫评估(pínɡɡū)策略治疗前评估治疗过程(guòchéng)中评估治疗结束后的评估第八十一页，共一百零五页。编辑ppt治疗(zhìliáo)前评估HBV-DNAALTHBeAg/HBsAgBiopsyAgeGenderNewevaluationindexNK细胞(xìbāo)亚群CD4+/CD8+T细胞Treg细胞CD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达细胞因子第八十二页，共一百零五页。编辑ppt9202212242814304701020304050安慰(ānwèi)剂

拉米夫定血清转换(%)IFN

1ULN

2ULN

5ULN治疗(zhìliáo)前ALT水平ULN,

正常值上限(shàngxiàn)PerrilloRetal.Hepatology1999;29:1581–6.

基线ALT水平与抗病毒(贺普丁)治疗1年后HBeAg血清转换成正相关治疗前评估---ALT第八十三页，共一百零五页。编辑pptALT较高的患者接受(jiēshòu)抗病毒治疗5年的HBeAg血清转换率更高27375456633842656977010203040506070809012345疗程(liáochéng)

(年)患者(huànzhě)

(%)ALT1ULN(n=41)ALT2ULN(n=26)Guanetal.2002治疗前评估---ALT第八十四页，共一百零五页。编辑ppt基线病毒载量中等水平的患者早期(zǎoqī)病毒学应答好32%68%0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%24周时PCR检测(jiǎncè)不到

24周时PCR阳性(yángxìng)全部ITT人群54%46%基线ALT≥2×ULN和HBVDNA<9log1071%29%81%19%HBeAg阴性患者基线HBVDNA<7log10全部ITT人群患者比例患者比例N=221n=103N=221n=103HBeAg阳性患者NewEnglandjournalofmedicine357;25December20,2007治疗前评估---HBVDNA载量第八十五页，共一百零五页。编辑ppt治疗(zhìliáo)中评估HBV-DNAALTHBeAg/HBsAgBiopsyAgeGenderNewevaluationindexNK细胞亚群CD4+/CD8+T细胞Treg细胞CD4+/CD8+T细胞表面(biǎomiàn)PD-1表达细胞因子第八十六页，共一百零五页。编辑pptNK细胞(xìbāo)亚群抗病毒治疗后，CD56brightNK细胞比例逐渐下降，且与血清(xuèqīng)HBV-DNA载量、ALT、AST水平呈正相关X.Li,ChaoWu,etal.ChangestotheperipheralbloodnaturekillercellsubsetsduringantiviraltreatmentinchronichepatitisBpatients.HepatolInt,2011治疗中评估(pínɡɡū)—NK细胞亚群第八十七页，共一百零五页。编辑ppt意义：免疫清除期CD56brightNK细胞的比例增高，提示其可能与ALT相似是判断机体进入免疫清除状态的指标之一免疫耐受期时CD56brightNK细胞的比例与血清HBVDNA载量呈负相关，提示其在机体抗HBV的免疫清除中发挥重要的免疫调节作用抗病毒治疗后CD56brightNK细胞的比例下降，且与血清HBVDNA载量、ALT水平(shuǐpíng)呈正相关，提示其变化过程可能与机体抗病毒免疫的进程相关。CHB——NK细胞(xìbāo)亚群的评估意义第八十八页，共一百零五页。编辑ppt时间点HBV-DNA(log10copies/ml)ALT(U/L)PD-1+cellsonCD4+Tcells(%)PD-1+cellsonCD8+Tcells(%)T0(0w)7.31±0.68218.93±163.826.81±3.747.85±3.80T1(2-5w)4.71±1.20△*149.34±95.695.87±3.405.70±2.92T2(6-10w)4.12±1.23△*100.20±79.20△4.12±2.135.05±3.36△T3(11-18w)3.57±1.25△*53.61±37.95△*3.92±1.65△4.25±2.06△T4(22-33w)3.34±1.17△42.13±30.95