骨髓增生异常综合症的分类预后积分和治疗现状课件

随着医学不断发展，对MDS的了解更为深入，2001年和2008年WHO对MDS分类进行了制定和修订。将MDS与AML原始细胞界定为20%，<20%为MDS，≥20%为AML，已广为采纳。LinFeng-Ru2008年WHO-MDS分类

1.难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）：

Hb<100g/L；

ANC<1.8×109/L；

PLT<100×109/L。发育异常细胞占该系细胞中≥10%。LinFeng-Ru

RCUD的PB、BM及亚型：

PB：单系或双系血细胞减少，无或<1%原始细胞；

BM：单系发育异常，原始细胞<5%，环状铁粒幼细胞（幼红细胞含铁粒≥5个，围核排列≥1/3核周）<15%有核红细胞。

三个亚型：难治性贫血（RA），难治性中性粒细胞减少（RN），难治性血小板减少（RT）。2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru

2.环状铁粒幼细胞难治性贫血（RARS）：

PB：贫血，无原始细胞；

BM：仅红系发育异常，原始细胞<5%，环状铁粒幼细胞≥15%。2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru

3.难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）：

PB：一系、两系或全血细胞减少，无或<1%原始细胞，无Auer小体，单核细胞绝对数（AMC）<1×109/L；

BM：≥2系发育异常，原始细胞<5%，无Auer小体，±15%环状铁粒幼细胞。2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru

4.原始细胞过多难治性贫血1（RAEB1）：

PB：一系，两系或全血细胞减少，原始细胞<5%，无Auer小体，AMC<1×109/L；

BM：一系或多系发育异常，原始细胞5~9%，无Auer小体。

2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru

5.原始细胞过多难治性贫血2（RAEB2）：

PB：一系、两系或全血细胞减少，原始细胞5~19%，有或无Auer小体，AMC<1×109/L；

BM：一系或多系发育异常，原始细胞10~19%，有或无Auer。

2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru

6.MDS不能分类（MDS-U）：

PB：血细胞减少，原始细胞≤1%；

BM：≥1系发育异常细胞<10%，原始细胞

<5%。2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru

7.孤立性del(5q)MDS(5q-综合症)：

PB：贫血，PLT数正常或增多，无或<1%原始细胞；

BM：巨核细胞（核不分叶或少分叶）数正常或增多，原始细胞<5%，无Auer小体，细胞遗传学异常只有del(5q)。2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru

LinFeng-Ru

国际预后积分系统（IPSS）

积分00.511.52.0外周血细胞减少无或1系减少2或3系减少---Hb<100g/L

ANC<1.5×109/LPLT<100×109/L骨髓原始细胞（％）<5<5~10-11~2021~30细胞遗传学良好中间不良--良好核型（正常，5q_,20q_,-Y）中间核型（＋8,其他）不良核型（-7,复杂异常≥3个）

LinFeng-Ru

根据IPSS危险度评分判断MDS预后

积分危险度中数生存（年）中数转白（年）

0低危5.79.40.5~1中危13.53.31.5~2中危21.21.1≥2.5高危0.40.2

IPSS适用于MDS按FAB分型

LinFeng-RuWHO提出MDS预后积分系统（WPSS）积分0123MDSRARCMDRAEB-1RAEB-2RARSRCMD-RS5q_综合征核型良好中间不良输血需要不定期根据WPSS危险度评分判断MDS预后积分危险度中数生存（月）转白率（％）

0极低危13671低危632中危443~4高危195~6极高危850WPSS适用于MDS按WHO分型MDS的细胞病态造血(a)外周血片中见幼粒；(b)幼红细胞MDS的细胞病态造血外周血片见幼红、幼粒细胞，巨型成熟红细胞MDS的细胞病态造血(a)核分叶过少(Pelger-Hüet样畸形)；(b)胞质中颗粒过少；(c)环形杆状核；(d)粒系巨幼变LinFeng-RuLinFeng-Ru对于一部分血清EPO升高LinFeng-Ru总治疗有效率为11-56%。③IPSS积分为中危-Ⅰ、中危-Ⅱ和高危MDS患者。左右，中位有效持续时间为2.LinFeng-Ru(a)单圆核巨核细胞；40.200mg/d治疗MDS患者，两组疗效没有统计学差异。特别的血小板生成因子可用于MDS的治疗，IL-3、6和11改善40.（HSC）增殖和自我更新，加速HSC的细胞周期进最近又提出了一低剂量方案：20mg/m2·d×3d，发现原始细胞过多难治性贫血1（RAEB1）：①小剂量阿糖胞苷、(H)AG方案；基于此，2005年美国FDA批准来那度胺用于治疗5q-伴总治疗有效率为11-56%。粒系细胞核分叶受阻MDS的细胞病态造血各阶段双核粒细胞MDS的细胞病态造血粒系细胞核畸形MDS的细胞病态造血粒系细胞核分叶受阻MDS的细胞病态造血(a)粒系细胞分叶受阻(Pelger-Hüet样畸形)、颗粒过多；(b)分叶过多；(c)颗粒缺如；(d)颗粒过多MDS的细胞病态造血骨髓涂片中见母子核幼红细胞MDS的细胞病态造血多核幼红细胞，核大小不一MDS的细胞病态造血巨红细胞伴嗜碱性点彩MDS的细胞病态造血多核幼红细胞MDS的细胞病态造血(a)单圆核巨核细胞；(b)双圆核巨核细胞

LinFeng-RuMDS的治疗现状低危组：低危组和中危-1组的MDS较少进展到AML，中位生存期较长。治疗目的：提高生存质量、提高外周血细胞数、纠正贫血、出血和感染。

高危组：中危2组和高危组的MDS较多的进展到AML，中位生存期较短。治疗目的：根除病态造血克隆并恢复正常造血。LinFeng-Ru＊对中危-2或高危的MDS的治疗：左右，中位有效持续时间为2.板减少症为85%，中性粒细胞减少伴发热为23%，白细胞（HSC）增殖和自我更新，加速HSC的细胞周期进根据IPSS，对MDS不同亚型采取以下治疗：推荐剂量：75mg/m2·d，皮下注射，连用7天，28在出现缓解的患者中,维持治疗的持续时间未知，(a)粒系细胞分叶受阻(Pelger-Hüet样畸形)、颗粒过多；MDS伴中性粒减少患者用G-CSF和GM-CSF没有显示好处，<5%。总治疗有效率为11-56%。79.LinFeng-Ru外周血细胞减少无或1系减少2或3系减少---难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）：中危-2和高危MDS的治疗WHO提出MDS预后积分系统（WPSS）BM：一系或多系发育异常，原始细胞5~9%，无Auer小体。2008年WHO-MDS分类

LinFeng-RuMDS的治疗低危和中危-1MDS的治疗

LinFeng-Ru一、贫血的治疗

1.EPO

是治疗MDS贫血的一线药物。特别是对治疗前EPO水平较低（<100-200mu/ml)、原始细胞比较低、不需输血的患者疗效较好。

资料显示每日或每周3次皮下注射相对大剂量EPO（10000-20000U/d），反应率为20-30%，获得疗效后剂量和用药次数逐渐减少。4-6周未出现反应者，应联合应用G-CSF或GM-CSF，常可双倍提高反应率。获得疗效后原剂量持续应用2个月，然后每周减量10000U直至停药。MDS的治疗

2.来那度胺

在输血依赖的低危MDS伴有5q-者疗效为67%左右，中位有效持续时间为2.2年，细胞遗传学反应率为73%。基于此，2005年美国FDA批准来那度胺用于治疗5q-伴或不伴附加细胞遗传学异常的输血依赖性低危和中危1的MDS患者。

推荐治疗方案起始剂量为10mg/d，根据血常规调整剂量。常规用法：来那度胺10mg/d，d1-21，停药7天，28天为一疗程。LinFeng-RuMDS的治疗

3.沙利度胺

已有研究表明沙利度胺能改善低危MDS年轻患者贫血和粒细胞减少，减少输血频率，总治疗有效率为11-56%。对于一部分血清EPO升高，依赖输血，应用EPO和G-CSF治疗无效的患者应用沙利度胺仍然有效。

LinFeng-RuMDS的治疗

文献报道沙利度胺的用药剂量50mg-800mg/d不等，最近Tamburini等应用沙利度胺50mg/d或200mg/d治疗MDS患者，两组疗效没有统计学差异。我们的经验是沙利度胺的起始治疗剂量可选择50mg/d，或每2周递增50mg，如果患者能耐受，最大剂量也不要超过200mg/d。LinFeng-RuMDS的治疗

4.环孢素（CsA）体外实验发现部分MDS有一些免疫因素参与发病，CsA/ATG用于促红细胞生成制剂（ESAs）无效的低危MDS，有效率30-40%。

5.雷帕霉素

有抗增殖、抗血管生成、促凋亡、促分化等特性。

国外负荷量15mg，维持量5mg/d。国内负荷量6mg，维持量2mg/d，疗程至少28d。可空腹或与食物共服。

LinFeng-RuMDS的治疗

6.丙戊酸（VPA）是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。它能促进正常造血干细胞（HSC）增殖和自我更新，加速HSC的细胞周期进程，还能下调p21。

用法：丙戊酸200mg，每日3次。丙戊酸与沙利度胺联合应用具有协同作用，能促进肿瘤细胞凋亡。

LinFeng-RuMDS的治疗二、中性粒细胞减少和血小板减少的治疗

1.MDS伴中性粒减少患者用G-CSF和GM-CSF没有显示好处，一般只在严重感染时短期使用。

2.在低危MDS伴严重血小板减少的患者相对较少，目前尚无特别的血小板生成因子可用于MDS的治疗，IL-3、6和11改善MDS血小板减少效果有限，且有一定副作用。大剂量Romiplostin(

TPO受体激动剂）10ug/kg/week可使50-60%的MDS提高血小板数量。但是有10%的病员出现短暂性的BM幼稚细胞增多。因此，只限于无原始细胞的低危MDS。

MDS的治疗LinFeng-Ru三、支持治疗

1.红细胞和血小板悬液输注。

2.控制感染。

3.去铁治疗去铁治疗的指征：输血>15单位；血清铁蛋白（SF）>1000ng/ml。

去铁胺---注射剂，去铁酮和地拉罗司---口服剂。

去铁胺20~60mg/kg/d，用于皮下、肌肉和静脉注射，持续8~12小时，半衰期为半小时，每周用5天。

去铁治疗的目标使SF<1000ng/ml。MDS的治疗LinFeng-Ru去铁酮

该药易于穿过细胞膜，能比去铁胺更有效地去除沉积于实质细胞内的铁。用法：25mg/kg，每日3次，半衰期约2小时。副反应：粒细胞减少/缺乏(5%/0.5%)，侵蚀性关节炎。地拉罗司

易穿过细胞膜，有效清除实质细胞内的铁离子。用法：起始剂量20mg/kg，每日1次，溶于水（果汁)，餐前30分服用，半衰期8~16小时。治疗期间每月监测SF，每3~6个月调整剂量，调整幅度5~10mg/kg。

当SF<500ng/ml可暂停治疗。MDS的治疗LinFeng-RuMDS血小板减少效果有限，且有一定副作用。RARSRCMD-RS除采取选择性上述治疗外，更重要的治疗措施是根除病态支持治疗（对无症状者随诊观察；（HSC）增殖和自我更新，加速HSC的细胞周期进1低危63文献报道沙利度胺的用药剂量50mg-800mg/d不2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru5~2中危21.续8~12小时，半衰期为半小时，每周用5天。PB：一系，两系或全血细胞减少，原始细胞<5%，无Auer小体，AMC<1×109/L；大剂量也不要超过200mg/d。核型良好中间不良丙戊酸与沙利度胺联合应用具有协同作用，能促左右，中位有效持续时间为2.低危和中危-1MDS的治疗5q_,20q_,-Y）2中危44LinFeng-Ru

中危-2和高危MDS的治疗MDS的治疗LinFeng-Ru一、根除病态造血克隆并恢复正常造血

1.阿扎胞苷

美国FDA于2004年批准并推荐将阿扎胞苷用于所有MDS患者，尤其是年龄>75岁，且不适合化疗或干细胞移植的中危-Ⅱ/高危MDS患者。推荐剂量：75mg/m2

·d，皮下注射，连用7天，28天为一疗程，至少连续使用4个疗程。

MDS的治疗LinFeng-RuMDS的治疗

2.地西他滨

美国FDA于2006年正式批准地西他滨用于治疗MDS患者，适应症：

①

包括初治和治疗过的MDS

②

所有FAB亚型的原发或继发MDS

③

IPSS积分为中危-Ⅰ、中危-Ⅱ和高危MDS患者。地西他滨说明书推荐治疗剂量：15mg/m2，q8h，静滴，持续3h以上，连用3天，每6周为1疗程，至少治疗4个疗程。MDS的治疗

寻找最佳治疗剂量：地西他滨20mg/m2·d，静滴3h以上，连用5天。此方案的疗效显著好于前述方案，现今临床基本均采用此给药方案。

最近又提出了一低剂量方案：20mg/m2·d×3d，发现低剂量地西他滨对于输血依赖的改善十分显著，使2/3患者摆脱了输血依赖。

MDS的治疗

治疗持续时间：

大多数受试者在前3个疗程开始出现改善。CR可能会在之后出现(甚至在9个疗程时才出现)。

4个疗程之后仍未获得改善的受试者很少达到CR。在出现缓解的患者中,维持治疗的持续时间未知，目前最长治疗维持已达3年。MDS的治疗

地西他滨常见毒性:

在第一和第二治疗周期中，骨髓抑制和中性粒细胞减少症较常见。较严重的中性粒细胞减少症发生率为87%，血小板减少症为85%，中性粒细胞减少伴发热为23%，白细胞减少为22%。骨髓抑制是减少剂量或中断治疗的主要原因。在整个治疗的过程中须密切关注血小板数量，随时调整剂量或暂停治疗。MDS的治疗

3.其他单药治疗

①小剂量阿糖胞苷、(H)AG方案；

②小剂量马法兰（2mg/d，口服）。

4.AML方案化疗。

5.造血干细胞移植。MDS的治疗二、一些尚处于临床试验阶段的新药：

1.TPO受体激动剂

2.抗CD52单克隆抗体

3.其他口服剂型5-氮杂胞苷和氯法拉滨。小结

根据IPSS，对MDS不同亚型采取以下治疗：

＊对低危或中危-1的MDS的治疗：支持治疗（对无症状者随诊观察；当Hb<80g/L时考虑红细胞输注；感染的处理；去铁治疗；细胞因子的应用）。

刺激正常残存造血干/祖细胞和/或改善病态造血克隆的造血效率（免疫抑制剂和免疫调节剂；雄性激素及诱导细胞分化药物）。

＊对中危-2或高危的MDS的治疗：

除采取选择性上述治疗外，更重要的治疗措施是根除病态造血克隆并恢复正常造血。随着医学不断发展，对MDS的了解更为深入，2001年和2008年WHO对MDS分类进行了制定和修订。50mg/d，或每2周递增50mg，如果患者能耐受，最③IPSS积分为中危-Ⅰ、中危-Ⅱ和高危MDS患者。大剂量也不要超过200mg/d。3~4高危19素参与发病，CsA/ATG用于促红细胞生成制剂（ESAs）无骨髓原始细胞（％）<5<5~10-11~2021~30骨髓原始细胞（％）<5<5~10-11~2021~30LinFeng-Ru40.LinFeng-RuBM：一系或多系发育异常，原始细胞5~9%，无Auer小体。当Hb<80g/L时考虑红细<5%。二、一些尚处于临床试验阶段的新药：MDS血小板减少效果有限，且有一定副作用。用法：25mg/kg，每日3次，半衰期约2小时。巨红细胞伴嗜碱性点彩二、一些尚处于临床试验阶段的新药：WHO提出MDS预后积分系统（WPSS）

7.孤立性del(5q)MDS(5q-综合症)：

PB：贫血，PLT数正常或增多，无或<1%原始细胞；

BM：巨核细胞（核不分叶或少分叶）数正常或增多，原始细胞<5%，无Auer小体，细胞遗传学异常只有del(5q)。2008年WHO-MDS分类LinFeng-Ru根据WPSS危险度评分判断MDS预后积分危险度中数生存（月）转白率（％）

0极低危13671低危632中危443~4高危195~6极高危850WPSS适用于MDS按WHO分型MDS的细胞病态造血外周血片见幼红、幼粒细胞，巨型成熟红细胞MDS的细胞病态造血(a)核分叶过少(Pelger-Hüet样畸形)；(b)胞质中颗粒过少；(c)环形杆状核；(d)粒系巨幼变MDS的细胞病态造血粒系细胞核分叶受阻MDS的细胞病态造血(a)单圆核巨核细胞；(b)双圆核巨核细胞二、中性粒细胞减少和血小板减少的治疗

1.MDS伴中性粒减少患者用G-CSF和GM-CSF没有显示好处，一般只在严重感染时短期使用。

2.在低危MDS伴严重血小板减少的患者相对较少，目前尚无特别的血小板生成因子可用于MDS的治疗，IL-3、6和11改善MDS血小板减少效果有限，且有一定副作用。大剂量Romiplostin(

TPO受体激动剂）10ug/kg/week可使50-60%的MDS提高血小板数量。但是有10%的病员出现短暂性的BM幼稚细胞增多。因此，只限于无原始细胞的低危MDS。