致突变、致癌性的-杂环胺类化合物课件

致突变、致癌性的

杂环胺类化合物在食品加工、烹调过程中，由于蛋白质、氨基酸热解产生杂环胺类化合物，是一类具有致突变、致癌的物质。早在1939年Widmark就发现用烤马肉的提取物涂布于小鼠的背部，可诱发乳腺肿瘤，并未引起人们的注意。

20世纪70年代后，Sigimura和Nagao等发现，直接以明火或炭火炙烤的烤鱼，有强烈的致突变性。烧焦的肉，甚至正常“烹调的肉也检出强烈的致突变性，才激起人们的关注。到目前为止，已发现了20多种杂环胺，具有强烈的致突变性，还被证明可引起实验动物多种组织的肿瘤。杂环胺对食品的污染，已成为食品安全领域关注的热点问题之一。一、食品中杂环胺的种类二、食品中杂环胺形成的机制三、杂环胺的致癌致突变等毒性（1）致突变（2）致癌性（3）心肌毒性四、减少杂环胺暴露与危险性的措施一、食品中杂环胺的种类(1)氨基咪唑氮杂芳烃(aminoimidazoazaaren,AIA)：

名称类别最初来源喹啉类(quinolinecongeners,IQ)烤沙丁鱼喹喔类(quinoxaline炸牛肉；碎牛肉与肌酐、

congeners,IQx)苏氨酸肌酐与葡萄糖混合热解吡啶类(pyridine炸牛肉；碎牛肉与肌酐

congeners)混合热解苯并噁嗪类(2)氨基咔啉(amino-carbolinecongener)：

名称类别最初来源

α-咔啉(AαC)大豆蛋白热解产物

γ-咔啉色氨酸热解产物

δ-咔啉谷氨酸热解产物

苯并吡啶苯丙氨酸热解产物图常见杂环胺的化学结构烤鱼或烤肉甲醇提取酸碱分配“蓝棉”吸附(纤维素/Cu-酞花青)正相HPLC(硅胶或CN柱)反相HPLC-MS或GC-MS反相HPLC-MS或GC-MS稳定性同位素标记内标图杂环胺的分析流程图

表一些西方国家膳食中杂环胺的含量(ng/g)样品IQ喹啉Trp-P-2吲哚AαC吡啶并吲哚MeAαC吡啶并吲哚烤牛肉0.190.210.25炸牛肉0.21烤羊肉0.152.500.19烤鸡肉0.180.21烤猪肉0.04―炸鱼0.16续表一些西方国家膳食中杂环胺的含量(ng/g)样品8-MeIQx喹喔啉4,8-DiMeIQx喹喔啉Trp-P-1吲哚PhIP吡啶类烤牛肉2.111.800.2127炸牛肉0.640.120.19―烤羊肉1.010.67―烤鸡肉2.330.810.12―烤猪肉0.690.166.6烤鱼1.705.4069炸鱼0.036.440.1069.2二、食品中杂环胺形成的机制实验结果表明：氨基酸和肌酸是杂环胺合成的重要前体物，糖的存在可能是起催化作用。Jagerstad等提出IQ（喹啉）型杂环胺形成的机制：

图IQ型杂环胺的形成机制和前体化合物三、杂环胺的致癌、致突变等毒性（1）致突变所有的杂环胺都是前致突变物，但必须经过代谢活化才能产生致癌、致突变。经口服，很快被吸收，通过血液分布于各组织。肝脏是杂环胺的重要代谢器官，肠、肺、肾等也有一定代谢能力。杂环胺代谢活化有两个过程：

环外氨基由细胞色素P450（CYP）IA2催化，生成N-羟基衍生物，可直接与DNA或其他细胞大分子结合；

氧化的氨基（N-OH）可进一步被乙酰基转移酶、磺基转移酶、氨酰tRNA合成酶或磷酸激酶酯化，形成具有高度亲电子活性的终代谢产物。杂环胺是移码突变物。用Ames试验检测显示：杂环胺在S9代谢系统中有较强的致突变性，其中TA98比TA100更加敏感（见下表）。S9活化系统可诱导哺乳动物细胞的DNA损害，如基因突变、染色体畸变、姐妹染色体交换、DNA断裂、程序外DNA修复合成和癌基因活化等。杂环胺与动物体内DNA形成加合物，是致癌、致突变的基础。表杂环胺在Ames试验中致突变性比较化合物回变菌落数/μgTA98TA100IQ(喹啉)43300070004-MeIQ(喹喔啉)661000300008-MeIQx145000140004,8-DiMeIQ8-DiMeIQx1630009000续表杂环胺在Ames试验中致突变性比较化合物回变菌落数/μgTA98TA100Trp-P-1(蚓哚)390001700Trp-P-21040001800Glu-P-1(咪唑)490003200Glu-P-219001200AαC(吡啶并吲哚)30020续表杂环胺在Ames试验中致突变性比较化合物回变菌落数/μgTA98TA100MeAαC200120PhIP1800120IQx750001500黄曲霉素B1600028000苯并[α]芘B[α]320660突变位点主要是第13密码子，常见的是GT颠换；此外，还发现p53突变，也涉及鸟嘌呤的改变，即密码子175和248，突变类型为

GT和GA颠换。（2）致癌性所测试的杂环胺对啮齿类动物均具有致癌性。除了PhIP外，致癌的主要靶器官是肝脏，但多数杂环胺可诱发其他多种部位的肿瘤。诱导50%动物发生肿瘤所需的剂量（TD50）见下表。有人采用5种杂环胺，按其各自致癌剂量的1/5染毒，其致癌效应有相加作用。表不同杂环胺对大鼠和小鼠的致癌能力化合物动物饲料中浓度(%)TD50(mg/kg)靶器官IQ大鼠0.030.7肝,肠,皮肤,阴蒂腺等小鼠0.0314.7肝,前胃,肺4-MeIQ大鼠0.030.1肝,皮肤,口腔,乳腺等小鼠0.048.4肝,前胃8-MeIQx大鼠0.040.7肝,皮肤,阴蒂腺,耳皮脂腺小鼠0.0611.0肝,肺,造血系统续表不同杂环胺对大鼠和小鼠的致癌能力化合物动物饲料中浓度(%)TD50(mg/kg)靶器官Trp-P-1大鼠0.0150.1肝小鼠0.028.8肝,肺(转移)Trp-P-2大鼠0.020.7肝,肺小鼠0.022.7肝,阴蒂腺PhIP大鼠0.04<1.0结肠,乳腺小鼠0.0531.3肝,肺,淋巴续表不同杂环胺对大鼠和小鼠的致癌能力化合物动物饲料中浓度(%)TD50(mg/kg)靶器官Glu-P-1大鼠0.050.8肝,肠,阴蒂腺,耳皮脂腺小鼠0.052.7肝,血管Glu-P-2大鼠0.055.7肝,肠,阴蒂腺,耳皮脂腺小鼠0.054.9肝,血管AαC小鼠0.0815.8肝,血管MeAαC小鼠0.085.8肝,血管杂环胺对人致癌的危险性动物实验中所用的剂量较人类膳食中实际摄入量高得多，目前尚难从动物致癌实验直接评价其对人类致癌的危险性。根据动物致癌实验资料，计算5种杂环胺(PhIP、IQ、8-MeIQx、DiMeIQx和AαC)的致癌强度(90%可信上限)分别为16.64ng、0.28ng、2.61ng、0.81ng和5.17ng。摄入量乘以致癌强度就是致癌危险性，则总的危险性为1.1×10―1(其中PhIP占46%,AαC占6%)。在猴肝中检出IQ(喹啉)的DNA加合物，其致癌能力与大鼠相似。杂环胺能引起灵长类猴的肿瘤，更加说明杂环胺对人的潜在危险性。（3）心肌毒性由于PhIP和IQ在心肌中形成高水平的DNA加合物，而心肌不是致癌的靶器官，可能对心血管系统有损伤作用。对大鼠和猴给予IQ或PhIP后，心肌可发生灶性细胞坏死伴随性