糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理(医学讲座培训课件)

糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理

（医学讲座培训课件）糖尿病合并慢性肾脏病：

高共患病率和低血糖发生率**通过多步骤随机抽样，纳入5,584例中国上海患者，对比糖尿病与非糖尿病患者的慢性肾脏病的患病率。纳入2007~2012年的28110例T2DM患者，其中3415例为中国患者，研究患者3个月内自发报告低血糖的发生率。ZhouY,etal.BMCNephrol.2013Nov16;14:253.LukAOet,al.DiabetMed.2015Oct29.doi:10.1111/dme.13014.*合并CKDvs.无CKD，p均<0.001（医学讲座培训课件）糖原其他营养物质降糖药物内源性胰岛素透析蛋白尿在慢性肾脏病，

多种因素导致低血糖风险增加，血糖管理复杂性增加1.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.2.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.3.AlsahliM,etal.MayoClinProc.2014;89(11):1564-1571.大量蛋白尿是重度低血糖的独立危险因子3；机制不明血液透析中丢失糖3；透析使胰岛素抵抗改善3

肾脏/肝脏清除胰岛素减少1,3

肾糖生成减少1

；酸中毒，糖原生成减少3

透析中氨基酸丢失；慢性营养不良2

肾功能影响药物代谢2；（医学讲座培训课件）高血压肾损害糖尿病合并慢性肾病未合并糖尿病的慢性肾病肾血管病变糖尿病肾病与慢性肾脏病慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）肾脏结构或功能异常大于3个月；白蛋白尿和GFR下降是诊断CKD的主要标志。其他糖尿病肾病P.McFarlaneS130etal.CanJDiabetes37(2013)S129eS136.KidneyInternationalSupplements(2013)3,19–62.（医学讲座培训课件）糖尿病肾病（Diabetickidneydisease，DKD）肾脏病理活检是诊断的金标准；在大部分DM患者中，出现以下任意一条，考虑其肾脏损伤由糖尿病引起：大量蛋白尿；糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病；在10年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出现微量白蛋白尿PresentationtitleDate5既往采用Diabeticnephropathy（DN）描述2007年NKF/KDOQI建议用Diabetickidneydisease（DKD）取代DN2014年ADA与NKF达成共识，认为DKD是指糖尿病引起的慢性肾病HasslacherCetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2014;122:391–394；P.McFarlaneS130etal.CanJDiabetes37(2013)S129eS136.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中华糖尿病杂志，2014，6（11）;792NKF/KDOQI：美国肾脏病基金会（NKF）制定的肾脏病生存质量指导指南（医学讲座培训课件）对糖尿病合并慢性肾脏病患者，如何制定血糖控制目标？终末期肾脏病患者，如何选择降糖药物？糖尿病合并慢性肾脏病患者，胰岛素的选择？透析患者，胰岛素剂量如何调整？对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理（医学讲座培训课件）讲者一（医学讲座培训课件）RCTs研究集中于严格控制血糖可“预防微量白蛋白尿及进展为大量白蛋白尿”，对严格控糖是否可改善“血肌酐倍增”或“GFR下降”等肾脏结局的评估极少尚不明确肾功能下降的患者（GFR<60ml/min/1.73m2）HbA1c目标值为多少可临床获益观察性研究CKD患者的HbA1c与死亡率呈“U”型关系大于9%和小于6.5%死亡率增加对于慢性肾脏病患者，HbA1c控制在多少合适？MolitchME,et,al.KidneyInt,2015,87(1):20-30.（医学讲座培训课件）（医学讲座培训课件）CKD3~4期合并糖尿病的患者

过高或过低的HbA1c水平均增加患者死亡风险一项加拿大研究,纳入肾小球滤过率（eGFR）为15.0～59.9ml（/min·1.73m2）的糖尿病患者23296例，对患者HbA1c水平进行分组，以探讨较低的HbA1c水平是否可改善糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的预后。Shurraw

S,etal.ArchInternMed.2011;171(21):1920-1927全因死亡风险比1.81.61.41.21.00.9567891011HbA1c值（%）*阴影区域为95%可信区间*CKD患者的HbA1c

在正常范围内，其死亡风险最低（医学讲座培训课件）糖尿病合并慢性肾脏病患者的HbA1c控制目标2012年KDOQI《慢性肾脏病及糖尿病临床实践指南》1：推荐HbA1c目标值7%，以预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症(1A)；存在低血糖危险而HbA1c<7.0%者无需治疗(1B)；建议对于有共存病而预期寿命有限，且有低血糖危险者HbA1c目标可超过7.0%(2C)2012KDOQICLINICALPRACTICEGuidelineforDiabetesandCKD.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-88（医学讲座培训课件）（医学讲座培训课件）其他评估平均血糖水平的指标Garg&Williams,MedClinNAm97(2013)135–156；血糖几分钟点血糖1-2周糖化白蛋白2-3周糖化血清蛋白（果糖胺）8-12周HbA1c贫血

EPO高血糖是否可做为ESDR患者评估血糖控制的指标？（医学讲座培训课件）在透析患者，糖化血清蛋白（GSP）与平均血糖相关性差非透析患者，GSP与平均血糖呈线性相关（r=0.67，p<0.0001）；透析患者，GSP与平均血糖无线性相关（r=-0.04，p=0.88）动态血糖监测的血糖值（mmol/L）果糖胺测定(µmol/l)20022525027530032535037540042545015.514.413.312.211.110.08.97.86.75.6RivelineJP,etal.NephrolDialTransplant.2009;24(9):2866-71.3020100对于CKD患者

糖化白蛋白（GA）是一个更好的指标？JDiabetesComplications.

2015;29(7):913-7.

NephrolDialTransplant.

2014;29(12):2167-77.GA与平均血糖有良好的线性关系，甚至比HbA1c有更好的线性相关但是，目前尚无法界定应将GA控制在多少以下临床可获益，而且临床研究仍以HbA1c作为常规的评估指标平均血糖(mg/dL)020406080100HbA1c（%）87654平均血糖(mg/dL)020406080100GA（%）平均血糖(mg/dL)0204060801003020100校正后GA（%）HbA1c仍然是衡量长期血糖控制的最好的指标，尤其是结合自我血糖监测时*校正后GA[%]=0.432*血清白蛋白浓度[g/L]+4.81讲者二（医学讲座培训课件）根据GFR和白蛋白尿决定CKD的预后KDIGO2012ClinicalPracticeGuideline.KidneyIntSuppl.2013;3:1–150白蛋白尿和eGFR两者均是肾脏疾病终点事件和CVD的独立危险因素肾功能不全患者血糖代谢紊乱更加复杂肾功能减退时葡萄糖稳态的多因素改变导致低血糖的原因：儿茶酚胺释放不足；肾糖异生减少；尿毒症营养不良导致高血糖的原因：胰岛素抵抗增加；胰岛素生成减少；透析液中的糖负荷WilliamsME,etal.AmJKidneyDis.2014;63(2Suppl2):S22-38.肾功能衰退儿茶酚胺释放不足肾糖异生减少尿毒症营养不良低血糖肾胰岛素降解更低尿毒症毒素继发性甲状旁腺功能亢进低水平1,25(OH)2维生素D胰岛素清除率降低肝胰岛素降解更低胰岛素抵抗增加胰岛素生成减少血糖代谢异常高血糖充盈机械效应食欲丧失腹膜透析血液透析透析液中的糖负荷肌肉蛋白分解制定个体化HbA1c目标严格

宽松影响因素潜在低血糖风险以及药物副作用糖尿病病程预期寿命重要伴随疾病已合并血管并发症患者的态度以及治疗的努力资源和支持系统无法改变可改变HbA1c控制目标低

高新诊断

长期患者长

短无

少/轻度

严重依从好、积极

不积极、依从差自我医护能力好

自我医护能力差无

少/轻度

严重容易获得

有限资源

SilvioE.Inzucchiet,al.DiabetesCare2015;38(Suppl.1):S37A1c7%HbA1c和平均血浆葡萄糖

PresentationtitleDate18RadinMS.JGenInternMed2013;29(2):388–94（医学讲座培训课件）通过最初或平均HbA1c判断糖尿病和ESRD患者的死亡风险PresentationtitleDate19RamirezSPBetal.DiabetesCare.2012;35:2527-2532.3.33≤血糖<3.83mmol/L的发生风险相对风险比*P<0.0001***+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM2.78<血糖<3.28mmol/L的发生风险相对风险比*P<0.0001***+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DMMoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol.2009;4:1121–1127.肾功能降低增加患者低血糖发生风险相对风险比血糖<2.78mmol/L的发生风险*P<0.0001***+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM一项回顾性队列研究，纳入美国退伍军人医疗系统2004-2005年之间共243222例患者，评估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖风险慢性肾脏病患者HbA1c控制目标应适当放宽1.1.2012KDOQICLINICALPRACTICEGuidelineforDiabetesandCKD.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-882.中华医学会内分泌学分会．中国成人2型糖尿病HbAac控制目标的专家共识．中华内分泌代谢杂志，2011，27：371—374．推荐HbA1c

目标值7%，以预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症(1A)；存在低血糖危险而HbA1c<7.0%者无需治疗(1B)建议对于有共存病而预期寿命有限，且有低血糖危险者HbA1c目标可超过7.0%(2C)2012年KDOQI《慢性肾脏病及糖尿病临床实践指南》1：对T2DM合并CKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，HbA1C可适当放宽，在7％～9％2011年《中国成人2型糖尿病HbA1C控制目标的专家共识》2HbA1c控制目标应适当放宽，评估患者状态制定个体化控糖目标进展的微血管和大血管并发症导致严格的血糖控制获益有限低血糖风险高不清晰的治疗目标和不可靠的测定我的目标是HbA1c~7.5%+0.5%如果没有低血糖的风险，更低的目标是可以接受的个人观点（医学讲座培训课件）对糖尿病合并慢性肾脏病患者，如何制定血糖控制目标？终末期肾脏病患者，如何选择降糖药物？糖尿病合并慢性肾脏病患者，胰岛素的选择？透析患者，胰岛素剂量如何调整？对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理讲者一肾功能降低对用药安全提出更高要求HanedaM,etal.NephrolDialTransplant.2009;24(2):338-41.是否吸收入血？如何代谢和清除？有无肾之外的排泄途径？代谢产物有无活性？如何排泄？肾功能减低时是否会造成蓄积？蓄积是否造成严重后果？来源去路多数口服降糖药主要经肾脏排泄药物肾脏排泄二甲双胍90%格列本脲50%格列美脲58%格列吡嗪>80%格列齐特60%-70%瑞格列奈8%那格列奈83%吡格列酮30%阿卡波糖~34%*西格列汀87%沙格列汀75%维格列汀85%利格列汀5%参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书*阿卡波糖在胃肠道经肠道细菌及消化酶代谢，部分代谢产物(约34%)被吸收并经尿液排泄（医学讲座培训课件）CKD患者应规范使用经肾脏排泄的药物，

以避免肾脏或全身毒性……ManydrugsandinvestigativepharmaceuticalsarerenallyexcretedandtheirdosagemayneedtobereducedinpatientswithCKDinordertoavoidtoxicity…………ErrorsindrugdosingarecommoninpatientswithCKDandmaybeassociatedwithtoxicitytothekidney(resultinginAKI)orsystemictoxicity,resultinginthreatstopatientsafety……2012年KDIGOCKD临床实践指南……许多药物和研究的药剂经肾脏排泄，在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性…………

药物剂量错误在CKD患者中很常见，可能会导致肾脏毒性(引发急性肾损伤)或全身毒性，从而威胁患者安全

……KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.（医学讲座培训课件）对于合并CKD的T2DM患者，

应根据药物排泄情况考虑是否减量或停用KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.药物举例注意事项磺脲类避免应用主要经肾脏排泄的药物胰岛素部分经肾脏排泄，GFR<30ml/min/1.73m2时可能需减量二甲双胍GFR<30ml/min/1.73m2时建议避免使用GFR<45ml/min/1.73m2时应谨慎使用CKD，慢性肾脏病；

GFR单位：ml/min/1.73m22012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南：

在慢性肾脏病患者中的使用共识瑞格列奈西格列汀沙格列汀利格列汀吡格列酮那格列奈二甲双胍格列齐特维格列汀格列本脲格列美脲阿卡波糖CKD分期GFR1-2期3a期3b期4期5期药物>60

45-6030-4515-30透析注：表示无需减量，表示减量，表示减量且经验有限，表示用药经验有限ZanchiA,etal.SwissMedWkly.2012;142:w13629.2013年加拿大糖尿病学会指南：

在慢性肾脏病患者中的使用共识CanadianDiabetesAssociationClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee.CanJDiabetes.2013;37Suppl1:S61-8.阿卡波糖二甲双胍利格列汀沙格列汀西格列汀格列齐特/格列美脲格列本脲瑞格列奈噻唑烷二酮类CKD分期GFR12345药物≥90

89-6059-3029-15＜15注：表示安全，

表示谨慎或减量，

表示不推荐CKD，慢性肾脏病；

GFR单位：ml/min/1.73m2中国专家共识：

在T2DM合并CKD患者中的使用共识T2DM2型糖尿病CKD慢性肾脏病中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.肾内科医生选择口服降糖药物的处方比例结果显示：对于肾功能损害的T2DM患者，肾内科医师选择瑞格列奈比例最高delPozo-FernándezC,etal.Nefrologia.2012;32(3):367-73.百分比(%)在T2DM合并终末期肾损害患者中，

临床医生倾向使用瑞格列奈delPozo-FernándezC,etal.Nefrologia.2012;32(3):367-73.药物使用比例(%)GFR单位ml/min/1.73m2（医学讲座培训课件）讲者二（医学讲座培训课件）CKD患者如何选择降糖治疗

GuntramSchernthaneretal.Nephrol.Dial.Transplant.2010;25:2044-2047二甲双胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特瑞格列奈那格列奈吡格列酮阿卡波糖伏格列波糖西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀

CKD分期GFR

1-2期3a期3b期4期5期≥60

59~45

44~3029~15<15药物GFR单位：60ml/(min·1.73m2)注：表示无需减量表示减量表示用药经验有限，缺乏充足的临床数据中国专家共识：

在CKD1~5期中各类药物的使用情况中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870CKD3期的糖尿病治疗的流程PresentationtitleDate37eGFR30-60ml/min二甲双胍（剂量减少500-1500mg）3个月后重新评估血糖无症状有症状添加：DPP-4抑制剂瑞格列奈，吡格列酮，格列齐特，格列吡嗪添加胰岛素若HbA1C>7.5%若HbA1C>7.0%-7.5%胰岛素强化治疗若HbA1C>7.5%-8%IoannidisI.WorldJDiabetes2014October15;5(5):651-658CKD4期和ESRD的糖尿病治疗的流程PresentationtitleDate38eGFR<30ml/minDPP-4抑制剂(维格列汀50mg1次/日,利格列汀5mg1次/日)瑞格列奈0.5-2mg3次/日3个月后重新评估血糖无症状有症状添加：吡格列酮，或小剂量的格列齐特，格列吡嗪添加胰岛素若HbA1C>7.5%若HbA1C>7.0%-7.5%胰岛素强化治疗若HbA1C>7.5%-8%IoannidisI.WorldJDiabetes2014October15;5(5):651-658不同eGFR的降糖药处方比例JolyD,etal.DiabetesResClinPract.2015;108(1):120-7.一项前瞻性观察研究，纳入法国986例糖尿病患者，分析糖尿病合并肾病患者的肾功能和血糖控制之间的关系，结果表明随着肾功能损害加重，胰岛素使用比例升高OADs:DPP4i，瑞格列奈，有选择的Sus长效胰岛素预混胰岛素基础-餐时因为水潴留和对骨骼的影响，吡格列酮不被推荐。胰岛素比OADs更容易导致低血糖个人观点（医学讲座培训课件）对糖尿病合并慢性肾脏病患者，如何制定血糖控制目标？终末期肾脏病患者，如何选择降糖药物？糖尿病合并慢性肾脏病患者，胰岛素的选择？透析患者，胰岛素剂量如何调整？对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理（医学讲座培训课件）讲者一（医学讲座培训课件）（医学讲座培训课件）胰岛素在体内的代谢JClinMed.

2015May13;4(5):948-64.Nephron1992,61,377–382.DiabetesObesMetab.

2008

Sep;10(10):811-23.每天生成30U/天的内源性胰岛素外源性胰岛素清除70%清除30%-80%清除40%-50%外源性胰岛素30-80%在肾脏代谢有研究显示，在GFR>20ml/min·1.73m2的患者，胰岛素经肾脏代谢并无显著降低肾功能对胰岛素药代动力学影响——速效胰岛素类似物在肾功能正常以及轻度~重度肾功能不全的患者，门冬胰岛素PK参数无统计学差异（如峰浓度、血药浓度曲线下面积）HolmesG,et,al.BrJClinPharmacol.2005Nov;60(5):469-76.肾功能不全对餐时胰岛素剂量的影响ml/min/1.73m2ml/min/1.73m2ml/min/1.73m2KulozikF,etal.TherAdvEndocrinolMetab.2013Aug;4(4):113-21P=NSP=0.02P=0.01肾功能对胰岛素药代动力学影响——长效胰岛素类似物在肾功能轻~重度受损以及透析患者，地特胰岛素的各组间药代动力学参数（AUC、峰浓度、半衰期、平均滞留时间、表观清除率、达峰时间）均无统计学差异（p>0.05）。单次注射地特胰岛素（1.2nmol/kg）2002ADAposter.PosterNO.413国内外指南未对胰岛素类型做进一步推荐对胰岛素使用的推荐意见 ADA/EASD立场声明（2012）在较重的慢性肾脏病患者中，胰岛素清除延缓，可能出现作用延长NKF-KDOQI指南对剂量调整没有做出推荐建议，根据患者反应调整剂量，需要注意潜在的低血糖风险增加

AACE/ACE指南（2015）注意低血糖和液体潴留的风险

注：是否可应用于肾功能不全患者，请参考各药品在中国的药品说明书RousselRet,al.AdvTher.2015Nov;32(11):1029-64.HandelsmanYet,al.EndocrPract.2015;21(Suppl1):1–87.InzucchiSEet,al.Diabetologia.2012;55:1577–96.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60:850–86.讲者二不像内源性胰岛素主要是被肝脏降解，外源性胰岛素主要是被肾脏清除。对于糖尿病CKD患者与正常肾功能患者相比胰岛素治疗导致的低血糖风险更高。认证的医疗组织的联合委员会将胰岛素命名为全部住院患者最危险的5种药物之首。在终末期CKD转为胰岛素控制血糖？WagnerLAetal.AmJKidneyDis.2015;66(1):159-169高度个体化对于未使用过胰岛素并且空腹血糖高的患者联合应用有选择的OADs和长效胰岛素类似物，如果血糖控制不佳，可以转换为预混胰岛素对于已经使用胰岛素的患者，维持最初的方案随着肾功能的下降，停用胰岛素不是不可能的个人观点基础预混基础-餐时胰岛素强化策略预混BID到TIDHirschIBDiabetesCare2005(23)78-86AACEDiabetesMellitusGuidelines,EndocrPract.2007;13(Suppl1)2007（医学讲座培训课件）对糖尿病合并慢性肾脏病患者，如何制定血糖控制目标？终末期肾脏病患者，如何选择降糖药物？糖尿病合并慢性肾脏病患者，胰岛素的选择？透析患者，胰岛素剂量如何调整？对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理（医学讲座培训课件）讲者一胰岛素调整及使用原则在CKD不同分期的患者，对胰岛素使用并没有严格的限制肾功能不全时，需要减量指南建议根据血糖调整剂量（2012，KDOQI）ClinMed.

2015May13;4(5):948-64.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-886.

GFR小于45ml/min·1.73m2时减少20%剂量GFR小于30ml/min·1.73m2时方需减量不同文献报道不同血液透析时胰岛素的调整血液透析无糖透析液降低血糖水平能量摄入减少：胃肠道功能减低胰岛素抵抗得以改善外源性胰岛素不通过血液透析清除透析日对外源性胰岛素需求量下降透析日和非透析日血糖曲线NephrolDialTransplant,2000,15(1):65-70.NephrolDialTransplant.2009;24:2866–71.透析与人工器官.2003，14（4）:42-43.2602402202001801601401201000102030405060708090100110120130140150160170180时间(分)平均血糖浓度（mg/dL）非透析日血糖曲线透析日血糖曲线腹膜透析时胰岛素调整大多患者使用含糖透析液葡萄糖浓度1.5%，2.5%，或4.25%留腹4~6小时后，50~80%葡萄糖被吸收需要增加胰岛素剂量PresentationtitleDate56含糖透析液无糖透析液腹膜透析估算腹膜透析患者胰岛素增加剂量：腹透液糖总负荷量（g）=腹透液量（ml）

×含糖比例胰岛素增加剂量（u）=（腹透液葡萄糖总

负荷×50%）/4在使用无糖腹膜透析液的患者，胰岛素抵抗和血糖稳态改变尚缺乏循证学证据，因此胰岛素调整需根据临床情况调整陈孟华等，中国血液净化，2004年5月第3卷第5期