阿司匹林在产科的应用及使用剂量与禁忌证

2022阿司匹林在产科的应用及使用剂量与禁忌证（全文）1897年德国化学家合成阿司匹林，1971年Vane⑴描述了阿司匹林的作用机制，表明它能抑制环氧化酶（COX），从而避免前列腺素（PG）的合成，前列腺素几乎覆盖了人体所有系统，阿司匹林的这一作用机制使其能够参与人体多个系统的治疗。研究发现，小剂量阿司匹林（60〜150mg/d）主要抑制COX1的活性，下调TXA2表达，使PGI2和TXA2比值上升，从而改善高凝状态和胎盘循环；大剂量阿司匹林（＞150mg/d）则主要抑制COX2的活性，使PGI2表达减少，进一步加重高凝状态⑵。小剂量的阿司匹林能有效地预防和治疗心血管疾病，阿司匹林在预防结肠癌、抑制乳腺癌的发展、糖尿病防治等方面的影响是目前研究热点。除此之外，在妇产科领域也广泛的被应用。一、预防子痫前期2018年ACOG“小剂量阿司匹林在妊娠期的使用”指南建议：子痫前期高危女性，从妊娠12周至28周（最好在16周前）开始每日预防性使用低剂量阿司匹林（81mg/d），持续使用至分娩。并且该指南认为分娩前停用低剂量阿司匹林并无明显获益，且停药时间与孕产妇或胎儿出血过多无关。同样，在未合用其他抗凝剂的情况下，低剂量阿司匹林的使用并不是椎管内麻醉的禁忌证。存在一项及以上子痫前期高危因素的孕妇，应预防性使用低剂量阿司匹林治疗。高危因素包括：既往子痫前期病史，特别是伴有不良妊娠结局；多胎妊娠；慢性高血压；1型或2型糖尿病；肾脏疾病；自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮或抗磷脂抗体综合征）。具有多项子痫前期中危因素的孕妇，建议考虑使用低剂量阿司匹林进行治疗。中危因素包括：初产妇；肥胖（BMI＞30）；子痫前期家族史（母亲或姐妹）；年龄＞35岁；既往史（如低出生体重或妊娠年龄较小、既往妊娠出现不良结局、妊娠时间间隔＞10年）。2019年FIGO“子痫前期的妊娠早期筛查与预防指南4]”提出，如女性有任何一种高危因素（既往妊娠期高血压疾病，慢性高血压，慢性肾脏疾病，糖尿病，或自身免疫性疾病）或任何两种中度危险因素物产、年龄逸40岁、体重指数逸35kg/m2、子痫前期（PE）家族史或妊娠间期＞10年）即应考虑为PE高风险。妊娠早期进行未足月PE筛查后，高风险人群应自11〜14+6w开始给予每晚150mg阿司匹林，直至妊娠36周或分娩，或确诊PE。二、死胎死胎的原因很多，除了染色体异常、感染、吸烟等因素外，死胎与子痫前期存在一些相似的危险因素，如肾脏疾病、糖尿病、高血压、多胎妊娠等。2018年SOGC“具有死胎史的妊娠管理”指南中提对;于存在胎盘功能不足危险因素的孕妇，小剂量阿司匹林可减少胎儿围产期死亡风险［5］，但指南未明确说明胎盘功能不足的危险因素和阿司匹林的用法。2018年ACOG“小剂量阿司匹林在妊娠期的使用”指南认为，目前无充分证据表明阿司匹林对预防死胎有益，因此对于无子痫前期危险因素的死胎史孕妇，不推荐预防性使用小剂量阿司匹林。三、胎儿生长受限（FGR）母体血管病变引起子宫胎盘灌注不良占FGR病因的25%〜30%。能够引起FGR的母体疾病包括孕前糖尿病、自身免疫疾病、肾功能不全、妊娠相关高血压疾病、多胎妊娠等能引起血管病变的妊娠合并症与并发症［6］。目前各国指南中关于妊娠期是否使用小剂量阿司匹林预防胎儿生长受限的观点尚不统一。2021年美国妇产科医师协会（ACOG）发布了“胎儿生长受限指南］”提出:目前无有效预防FGR的方法。虽然FGR可能是子宫螺旋动脉重构不足导致，但没有足够的证据支持常规应用小剂量阿司匹林来预防所有的FGR。两项Meta分析均发现对于子痫前期高危孕妇使用预防性低剂量阿司匹林，可降低FGR的发生风险，但在另一项大型前瞻性研究中并未发现阿司匹林对单独FGR的预防作用。因此，ACOG建议不能将预防FGR作为小剂量阿司匹林使用的单一指征扇。而我国专家共识针对阿司匹林的应用，推荐对于子痫前期高危孕妇，妊娠16周前可预防性服阿司匹林，以预防子痫前期和FGR［9］。四、早期自然流产抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体（APL）阳性的一组症候群。阿司匹林被广泛用作预防策略，以减少APL阳性的女性复发性流产的高风险。2016年中华医学会妇产科学分会制定了“复发性流产诊治的中国专家共识[10]”对于APL相关的复发性流产患者推荐LDA联合低分子肝素的治疗方案。“产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识11]”建议，用量为每日50〜1mg。根据患者的药物耐受、有无阴道出血及体重等情况调整剂量。ACOG指出除非合并抗磷脂综合征，否则若孕妇仅存在血栓形成倾向，抗凝药物或/和阿司匹林不能降低早期自然流产的风险。2018年ACOG不推荐小剂量阿司匹林用于预防早期自然流产。五、在不孕症及辅助生殖技术中的应用识[12]小剂量的阿司匹林能不可逆的抑制COX，从而有效地抑制血小板TXA2的合成，而不影响血管壁PGI2的合成，使TXA2/PGI2平衡趋向于PGI2占优势，从而抑制血小板活性，防止微血栓形成，改善局部血液循环，改善子宫内膜容受性及卵泡生成和着床，进而改善ART结局。根据李楠等学者研究证明，小剂量阿司匹林在不孕症及生殖医学辅助生殖技术中能够明显地改善子宫内膜的容受性，改善卵泡的质量，提高临床妊娠率，但其在应用过程中其最佳使用剂量、最佳使用时机及对子代影响等目前仍存有很大争议。安全性使用阿司匹林前，需对孕妇进行全面详细的评估，包括使用指征及禁忌证。阿司匹林使用的绝对禁忌证包括：对阿司匹林或其类似物过敏，既往有鼻息肉、阿司匹林引起的急性支气管痉挛史。相对禁忌证包括：消化道出血史，活动性消化溃疡疾病，其他引起消化道或泌尿生殖道出血的疾病，严重肝脏功能障碍和Reye综合征。目前认为妊娠期每日使用低剂量阿司匹林比较安全，并且相关的严重孕妇（或）及胎儿并发症较低。孕妇妊娠12周后应用小剂量阿司匹林，不增加胎儿或新生儿颅内出血或其他并发症等不良结局的风险，亦不增加先天畸