肿瘤的免疫治疗和疗效评价实用版课件

肿瘤的免疫治疗和疗效评价（优选）肿瘤的免疫治疗和疗效评价特异性主动免疫疗法——肿瘤疫苗灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；DC疫苗；抗独特型抗体疫苗；核酸疫苗；免疫调节性抗体。肿瘤的主动免疫治疗过继性细胞免疫治疗

LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、CIK细胞、肿瘤的抗体导向治疗抗体偶联物、双特异性抗体指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等肿瘤组织的核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向)或免疫毒素(免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。

肿瘤的被动免疫治疗目前肿瘤治疗的疗效评价标准WHO疗效评价标准RECIST疗效评价标准mRECIST疗效评价标准WHO=世界卫生组织;RECIST=实体瘤反应评估标准WHO疗效评价标准化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。二维（双径）测量：以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积baWHO疗效评价标准的不足之处评价哪些病灶？所有的还是部分的？在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHO标准

对此没有给出统一的要求；过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病人过早地失去了治疗机会；对已广泛用的检查结果如CT和MRI并未提及；某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此没

有提及。RECIST标准的诞生在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO标准中的CR、PR、SD、PD。首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志（美国国家癌症研究所杂志）上正式发表。某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此没和/或肿瘤标记物高于正常；①

治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖；（RECIST）肿瘤疗效评价－靶病灶指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等RECIST疗效评价标准②

活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；短径＜10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。（RECIST）最长径之和:

TargetLesionsSumofLongestDiameter

(ShishKabob)•未达完全缓解(PR)/稳定（SD）–非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；②

活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；•疾病稳定(SD)–靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等短径≥10mm和＜15mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。目前肿瘤治疗的疗效评价标准•未达完全缓解(PR)/稳定（SD）–非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（FDGPET）等功能成像技术得到了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。RECIST标准较WHO标准的优点：RECIST标准的优点创建RECIST标准的理论基础：肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化。RECIST标准较WHO标准的优点：

更科学的理论基础；

简化测量步骤；

减少误差；重复效果更好。

WHO与RECIST疗效评价标准比较

疗效WHO（两最大垂直径乘积变化）RECIST（最大径总和变化）CR（完全缓解）所有病灶消失维持4周所有病灶消失维持4周PR（部分缓解）缩小50%，维持4周缩小30%，维持4周SD（疾病稳定）非PR/PD非PR/PDPD（疾病进展）增加25%病灶增加前非CR/PR/SD增加20%病灶增加前非CR/PR/SD

肿瘤的直径（RECIST）、面积变化(WHO)

体积的关系

直径面积体积

缓解减少30%减少50%减少65%

减少50%减少75%减少87%

进展增加12%增加25%增加43%

增加20%增加44%增加75%

增加25%增加56%增加95%

增加30%增加69%增加120%（RECIST）最长径之和:

TargetLesionsSumofLongestDiameter

(ShishKabob)治疗后如出现坏死、液化，则需重新划定经线，尽量避开坏死区域。（RECIST）

肿瘤疗效评价－靶病灶•完全缓解(CR)–所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。•部分缓解(PR)–靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。•疾病稳定(SD)–靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。•疾病进展(PD)–靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。注：如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。（RECIST）肿瘤疗效评价－非靶病灶•完全缓解(CR)–非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。•未达完全缓解(PR)/稳定（SD）–非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、但肿瘤标记物不正常，可判断为SD。•疾病进展(PD)–出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明显进展。RECIST1.1

发表于2009年欧洲癌症杂志更科学的理论基础；•完全缓解(CR)–非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。新影像学技术价值（一）缩小30%，维持4周WHO=世界卫生组织;RECIST=实体瘤反应评估标准mRECIST疗效评价标准不可测量病灶可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。②

活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；WHO疗效评价标准的不足之处1版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。所有病灶消失维持4周功能评估可补充用于新病灶评价。缩小30%，维持4周短径≥10mm和＜15mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病人过早地失去了治疗机会；1

发表于2009年欧洲癌症杂志低水平的客观有效率;微效或混合疗效CT是目前RECIST中最常用的疗效评估手段和重复性较好的解剖学成像技术，进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。RECIST疗效评价标准•未达完全缓解(PR)/稳定（SD）–非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；RECIST1.1更新之处RECIST1.1版具有循证性，以文献为基础，采用了欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18000多处靶病灶的检验数据，主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新。

可测量靶病灶数目的更新

在RECIST1.1版中，用于判断疗效的可测量靶病灶数目从最多10个、每个器官5个改为最多5个、每个器官2个。疾病进展定义（一）

可测量病灶根据RECIST1.1版，PD的定义为原靶病灶长径总和增加20%及其绝对值增加5mm，出现新病变也视为PD。疾病进展定义（二）不可测量病灶可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。例如，胸膜渗出从少量增加到大量，癌性淋巴管炎从局部进展为弥漫，或根据临床试验方案足以要求改变治疗方法。新影像学技术价值（一）RECIST1.1版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能评估可补充用于新病灶评价。CT是目前RECIST中最常用的疗效评估手段和重复性较好的解剖学成像技术，进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。新影像学技术价值（二）目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（FDGPET）等功能成像技术得到了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。尽管FDGPET被越来越多地应用于临床分期和残留病灶检测，但将其加入肿瘤解剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。有病理意义淋巴结疗效评估

RECIST1.1版将

短径＜10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。

短径≥10mm和＜15mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。

CT扫描中短径≥15mm的淋巴结可作为有病理意义的可测量靶病灶，疗效评估时靶病灶总数目可将其包括进去。

疗效确认的必要性

对于以ORR为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认。但以总生存（OS）为主要研究终点的随机对照Ⅲ期临床研究不再需要疗效确认。

新的标准可能对

评估免疫治疗疗效有影响WHO与RECIST在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性认定新的病灶出现为病情“进展”与用药失败WHO=世界卫生组织;RECIST=实体瘤反应评估标准肿瘤免疫治疗疗效的特点低水平的客观有效率;微效或混合疗效疗效的延迟效应；PD的患者在继续接受免疫治疗后出现疾病的改善SD的临床意义，在应用靶向药物或抗体药物时患者达到SD可作为临床治疗有效（如TTP时间延长）的潜在观察终点。将使用上述药物后获得的长期SD看作是药物起效的表现。免疫治疗发挥作用主要通过3步：①

治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖；②

活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；③一般在首次治疗后数月才对患者生存期产生影响。应否将免疫反应评价列入免疫治疗疗效评价体系？

免疫反应评价方法的建立和标准化

免疫反应与临床疗效的相关性如何确定免疫治疗疗效评价的时间点？免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？应将患者的无进展生存和OS作为免疫治疗评价最主要的指标。CIC-CRI（肿瘤免疫治疗协会癌症研究所）目前已提出免疫治疗相关疗效评价分类（irRC）体系，按照irCR（免疫相关性完全缓解）、irPR（免疫相关性部分缓解）、irSD（免疫相关性疾病稳定）和irPD（免疫相关性疾病进展）来评价疗效在免疫治疗临床试验中，有些患者最初表现为疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或混合反应（MR），一段时间后才出现肿瘤缩小等反应（图2）。多项免疫治疗随机对照研究结果均未得到预期效果，这也与疗效评价的时间点选择有关。斯莫尔（Small）等应用T细胞治疗晚期前列腺癌的研究显示，免疫治疗组与安慰剂组的卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）曲线在治疗后8个月才分离，即两组患者的生存率在该时间点才出现显著差异。CIC-CRI在2006年分析了当时已报告的免疫治疗临床试验，发现治疗组与对照组的生存曲线常在4~8个月甚至更长时间后才出现分离，该时间随治疗方法和病种不同而有所差异。在免疫治疗临床试验中，有些患者最初表现为疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或混合反应（MR），一段时间后才出现肿瘤缩小等反应（图2）。③一般在首次治疗后数月才对患者生存期产生影响。②

活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；短径＜10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；不可测量病灶可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。功能评估可补充用于新病灶评价。病灶增加前非CR/PR/SD•疾病稳定(SD)–靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。新的免疫治疗疗效评价标准（irRC）肿瘤的免疫治疗和疗效评价①

治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖；但以总生存（OS）为主要研究终点的随机对照Ⅲ期临床研究不再需要疗效确认。RECIST（最大径总和变化）•未达完全缓解(PR)/稳定（SD）–非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化。缩小50%，维持4周缩小50%，维持4周斯莫尔（Small）等应用T细胞治疗晚期前列腺癌的研究显