第二章镇静催眠药抗癫痫药和抗精神失常药

第二章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药基本要求1．熟悉镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、中枢兴奋药和镇痛药的发展和结构类型。2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。基本概念1．掌握代表药物苯巴比妥、地西泮、三唑仑、唑吡坦、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、普罗加比、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、舒必利、盐酸丁螺环酮、盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、盐酸哌甲酯、吗啡、盐酸纳络酮、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。教学学时：3学时重点、难点和要点镇静催眠药（Sedative-hypnotics）镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥类、苯二氮卓类和其他类。1．巴比妥类以苯巴比妥（phenobarbital）为例：巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三酮。分子中的内酰亚胺结构能够互变为烯醇式而呈弱酸性，pKa为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸还弱，所以苯巴比妥钠的水溶液吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。巴比妥类化合物分子结构中2个亚氨基上的氢被全部取代，则化合物失去中枢抑制作用，其中1个氢被取代仍保留生物活性。巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用的强弱、快慢和作用时间的长短主要取决于药物的理化性质及体内代谢是否稳定。巴比妥类药物的酸性对药效很重要，因为药物通常以分子形式吸收而以离子形式作用与受体，因而要求有适当的解离度。在生理pH7.4的条件下，巴比妥类药物在体内的解离程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物量也有差异，表现在镇静催眠作用的强弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理条件下99%以上是离子状态，几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢则药物作用时间短，反之则长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当5为取代基为饱和直链烃或芳烃时，由于不易被氧化代谢，因而作用时间长。而当5位取代基为支链烃或不饱和烃时，氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排除体外，所以镇静催眠作用时间短。粮2移．苯零并二遮氮杂民卓类骆以河地西屋泮（贯Di她az矩ep禾am谋）迫为例补：脚本品磨具有层酰按军及烯斧胺的逢结构步，迂谢酸或贴碱液香，受浑热易痕水解枕生成基2-周甲氨煌基扯-5队-壶氯二飘苯甲海酮和源甘氨厨酸。活水解拳开环隔发生插在遮1迈，晕2文位或究4找，勉5塑位，包两过减程平锦行进诱行。响4籍，住5银位开视环为鸟可逆绸性水卖解。烂在体知温和耽酸性差条件弃下，忽4日，子5息位间旦开环互水解石，当膀pH孕提高否到中写性时如重新摧环合席。口贷服本掩品后均，在敢胃酸贵的作旋用下刺，潮4霞，谊5阀为间碑开环素，当偶开环散的化简合物朵进入吨碱性喝的肠僻道，魄又闭唯合成许原药对，因塘此运4候，躲5茧位间擦开环遮不影丽响药灿效。扇在响7刑位有宗吸电恢子基猴或垃1呀，抽2渐位骈进合其盖他杂精环时呈，水营解反储应几蚕乎都壳是在长4帮，孙5改位间辨进行喝，所浆以作补用强忌。在玉药物索的构沈效关馅系和蛾结构住改造幅工作锐中，怖通常顿在茫7享位用汪强吸辰电子任基取克代，黄而蹦1惊，肉2狠位骈堆合其趴他杂粘环，笼如硝稀西泮侮、三生唑仑哑等。孕地西结泮在谜体内蚁的代伞谢途形径为崖N-温1谁去甲钢基，福C-从3铅的羟筛基化狸，形泰成的纠羟基段代谢婚产物驼以葡持萄糖蜻醛酸芦结合冬排除艇体外食。协抗癫同痫药旬A锋nt杨ie胡pi面le夹pt萍ic社s宰早期屯的抗倍癫痫粒药因尖副作锅用较谅大在码临床雨上现析乙少庭用。妥目前牵临床阀上应新用的脸抗癫那痫药更主要屑有苯蒸妥英薪钠、债卡马裙西平膀、丙瞎戊酸柿钠和宏普罗粪加比虾等。绝普罗馆加比威（扶Pr时og电ab岭id薯e结）为虽拟氨川基丁旱酸药怨。其仪结构同由两丽部分迟组成疗：二裁苯亚牙甲基手为载唐体部霉分；税γ-纱氨基址丁酰表胺部炭分为任活性匠部分确。二剩苯亚涂甲基恼使药超物更馒易进赶入脑泥内，保在中予枢神挺经系票统的棵内外楚被代坡谢成亩氨基祸丁酰侧胺及依进一涌步代降谢成慕氨基研丁酸凉而发腊挥作茂用。没泽家劣缝弯潮觉丑腿俩宏P耳ro涝ga蹈bi判de橡由于纷分子定结构捎中含香有亚狂氨基薄基团瓦，其我水溶粘液不个稳定朱，在扣室温斤、酸密或碱帅性条护件下叔易水冬解，薪，生求成取寺代二宅苯甲捡基酮纯。溶喘液怖pH厅值为桑6-棍7茄时最记稳定孝。搜抗精劲神失笼常药集A编nt都ip兵sy签ch撑ot芝ic饥D专ru赏gs撤根据挠药物合的主蜂要适优应症商，抗纯精神至失常为药可旅分为炮抗精逐神病包药、打抗抑舟郁药物、抗障狂躁击症药培和抗血焦虑雹药栽4腊类。讽一．饭抗精护神病籍药穷这类樱药物勤又称据强安嚷定药燥或神筒经阻桃滞药冒。抗锋精神摄病药辩物是望多巴涛胺（经AD凶）受件体阻锁断剂猎。目意前一漠般认泥为精睬神分沸裂症谱可能睛与患俯者脑爸内恩DA姓过多贺有关叶。本宣类药驼物能买阻断盯中脑房－边洽缘系于统及蝶中脑拿－皮档质通炎路的齿DA筹受体择，减卷低炊DA违功能咬，从终而发证挥其杯抗精免神病点作用段。剃抗精森神病蛮药按罩其化大学结商构可乱分为猫5贝类：弊1.险告吩噻暖嗪类胳以盐匪酸氯飞丙嗪瞒（渗Ch苍lo绘rp梅ro险ma锄zi委ne侧H那yd芬ro馅ch掀lo警ri蚁de冒）为肢例。费吩噻笨嗪类转药物陈是一它类重目要的按抗精瓣神病阀药，欣其母散环吩打噻嗪察的基节本结碗构为峡2矛个苯显环联话结骗1颜个含钟硫和教氮原如子的纤主环孝的三扬环结宿构化蚕合物御。跨3怠个环裳不在压同一涨平网面，何2楚个苯风环沿辫N不－众S画軸折盖叠形早成平钟面弯纽曲角赌α维（由pa溪ge咽35其）。质根据顾其侧形链基碗团不钳同分行为二乔甲胺甘类、映哌嗪血类及榆哌啶幼类。诱Ch掀lo愚rp歉ro违ma陵zi思ne贯和多删巴胺森的胡X-播线衍役射结燥构测牵定表骡明，袄两者筝的构仆象能郊部分匆重叠冤，在舟Ch迁lo遮rp币ro首ma鼻zi揭ne才超的构骗象中御，侧哥链倾钟斜于令有氯密取代励的苯率环方育向（赖见婶pa丢ge无37钉绪图浸2敞－村15薄）。恨Ch状lo刺rp株ro济ma中zi葡ne爹名的苯增环右2厕位的那氯原妹子引销起分略子不略对称嗽性，椅侧链票倾斜榴于含叼氯原瓜子的爸苯环燃一边逢是这晨类药撕物分森子抗礼精神臂病作晃用的狂重要德的结艰构特损征，绑失去炼氯原狭子则肚无抗辉精神谊病作抵用。港Ch森lo疏rp狗ro勤ma潜zi见ne雷兼为强饲抗精律神病歉药，额但其魂毒副滥作用奴大，从为寻妙找毒盐副作词用小顺，疗辜效好搬的新安药，样对灿Ch握lo渔rp热ro载ma冰zi观ne摸忆进行缩了大闲量的令构效绣关系个研究哀工作叶，其罢改造煮规律柄如下砖：丸①援2硬位氯箩原子昆取代动是活涝性必悉必需价的，断用其川他吸努电子屋基取恋代也吗有效考，取响代基冶的吸耀电子渣作用摆越强某，活林性越猎强，鞠如三庙氟甲鄙基取顶代活贷性增翁强鹅3菊～蝇5典倍。轻用弱容吸电峡子基摇取代处活性痛降低称，而近毒副阻作用观也降洲低，脉如乙牲酰基绸取代撞。道②葵5泥位硫搬原子碗可由锄甲撑差、乙甩撑、腰乙烯航撑取丹代，订仍具刊有抗里精神汪病活环性。煮③轻1去0推位氮借原子短可用湖甲叉饶取代帜仍保版持药傅效。订④达1影0床位上逗的侧颤链可绕以改冤变，叙如用交哌嗪体代替承二甲院胺基恼形成没新的督类型武，由妖于改暖善了羽油水植分配胡系数淹活性阀增强术，如妹奋乃孝静的寄抗精误神病举作用珍为氯绝丙嗪蜜的丑6仁～窑10谊倍。哗2渴．噻具吨类丘以燥氯普究噻吨趣C虑hl归or李pr输ot话hi妙xe赖ne耍为例辫结构国中具谣有噻旗吨母泥环和燕碱性泼侧链刷，属皮硫杂斤蒽类矮抗精全神病内药，念是在煤吩噻垒嗪类乱抗精华神病么药结迎构改途造中吐，将亮吩噻瞎嗪环哗氮原刷子换俗为碳礼原子侄，并简通过昆双键渡与侧价链相亏连而转发现黎的另姻一种展结构传类型艇的抗限精神蛛病药归物。渴氯普岂噻吨仙分子谷结构厌中存钳在双蜜键，运有顺座式和拾反式毁两种捞异构松体顺规式的盲抗精钳神病顽作用辉为反愧式的扭8农倍，蛾这可中能是每顺式阿异构亭体能很与多俘巴胺耍分子遗部分栋重叠价所致迅。规3导．丁铃酰苯谦类逢氟哌俭啶醇捞H拘al序op铅er悉id蚕ol迁本品央化学幻结构道与吩汇噻嗪赌类不倚同，陡但药潮理作烫用、猫临床晌用途木相似良。为絮了克疫服本定品的华缺点作，寻听找作次用好脚且毒掘性低垒的药许物，惯对本净类药燥物进敲行了锣大量炕的构屋效关队系研乔究，价见图民2祖－亡21炼，并检由此蔬主要援围绕纺碱性橡咱还蹲进行膛结构僵改造幻，得壤到的宗药物攀见标短2则－负15瘦。握4坛．苯朗二氮万卓类哪在镇奴静催浅眠药晕中已皮介绍董。灾5氧．其惹它类耗舒必讲利义S宽ul慢pi怕ri绞de古留是在汁普鲁妇卡因悔胺结棋构改润造中烤发现泛的苯循甲酰水胺类求抗精商神病牧药。歌本品墨选择乳性地饱拮抗启D蛮2筒、脂D裕3内、阿D屠4悄受体夺，具券有抗捎精神唤病作段用和呼止吐烘作用轿。与使典型所的抗誓精神淡病药街相比柳，既臣无镇碌静作伴用，支又无柴和少制有锥春体外盛系反原应，格副作身用小帮。姜二．脑抗焦现虑药还和抗建抑郁燥药牙焦虑吹症是细以发辉作性俱和持标续性建情绪束焦虑爸、紧性张为关主要椒特征高的一市组神海经官优能症俯。尽创管有抢多种末类型球的药技物用引于治宅疗焦狱虑症滔，但央苯二毒氮卓猎类药跟物仍咽是首没选药酒。由裤于有亦效性掩高，展在超妙剂量私时仍云然安英全，月以及育与其今他药察物不亚易发夏生相贤互作超用等秆有点毫，被旺认为怖是优吧良的结抗焦违虑药豪。如汁氯氮犯卓、跪地西虽泮、窑奥沙闷西泮森、劳柿拉西场泮、嘉阿普芽唑伦南和氯肃沙唑炼伦等贤。铜抑郁幅症是沾以情千绪异决常低攀落为粮主要注临床资表现武的精吓神疾呼患，销与正丰常的馆情绪勉低落瞒的区护别在酸于其礼程度洗和性烟质上先超过碍了正那常变孟异的驶界限合，常撕有强港烈的拥自杀疮意向款。临诊床上乎应用耐的抗箭抑郁产药可锅分为随去甲偶肾上序腺素翁重摄已取抑科制剂重（三功环类头抗抑碌郁药弄）、北单胺区氧化贸酶抑教制剂另及销5坐－羟刮色胺兴再摄穗取抑惯制剂笔，见萌表邻2茂－效18携～愚2扫－眠21符。秤盐酸婆丁螺雕环酮楚B翁us尾pi剖ro剧ne聋H低yd呆ro悬ch翻lo磁ri雁de忘本品辫为一愚氮杂炸螺环怒癸烷摊二酮奇类化坡合物悉，其辆化学纪结构将和药去理作截用既承不同土于苯仆二氮狡卓，兆也不皮同于废吩噻李嗪类限及其领类似六物。副研究倘表明饼焦虑词及有疼关的世精神霉紊乱棋与毙5乔－羟间色胺窄（窄5荒－亭HT办）神伙经传斩导亢比进有男关，患Bu哀sp算ir汤on渐e漆对肯5柿－江HT呆1A挂受体犹的部济分激许动作千用，侦降低沫5怎－石HT麻神经茫传导劫而发桃挥作愧用。转盐酸趣丙米堪嗪边I罢mi音pr烫am储in忍e弱Hy挖dr君oc辛hl叙or炉id烘e调Im百ip预ra语mi侵ne胃贪开始摔是作屠为抗夹组织吉胺药气进行臣合成批研究叠的，透在临胖床观盲察中络发现牺有抗句抑郁推作用蓝，而听成为罢最早寇用于娇治疗清抑郁克症的案三环累类药悼物，槽从此型开始摸了三差环类师抗意绳欲药爷物的慰研究聚，本牧品具情有二役苯丙首氮杂县卓的蓝母环害和碱倍性侧赛链。搜盐酸沿阿米阿替林免A未mi泪tr亩ip疾ty写li头ne蜂H唯yd授ro丽ch已lo仿ri全de五疫Am京it葬ri袖pt胀yl呜in墓e友是对亮丙米屿嗪类牢结构馅改造去过程叶中，剖受硫萄杂蒽馅类药裤物一育演变元过程记的启友发，塞采用鲁生物份电子祖等排挖原理膊，