文献综述-自乳化药物传递系统的研究概况

自乳化药物传递系统的研究概况【摘要】药剂学的研究速度正在飞一般地进行着，新技术、新剂型的诞生给人们的生活带来的益处是不言而喻的！从药剂学的诞生发展到今天，市面上已经存在的药物剂型有数十余种之多，现在习惯称为“传统剂型”。传统剂型所面对的最大的一个挑战就是药物的溶出度和生物利用度往往不尽如人意的问题，而问题的关键就在于大量的药物都不溶于水或水溶性很低，有研究表明，固体药物的溶解度如果低于1mg/mL就会存在药物难吸收的问题。自乳化系统指的是在无水的情况下，难溶性药物与油相、乳化剂及助乳化剂混合的体系，在遇水之后可以自发乳化。难溶性药物溶解在油相或乳化剂与助乳化剂中形成微乳，这就解决了水不溶性药物难吸收的问题，大大提高了药物的生物利用度。本文对自乳化传递系统的研究内容、研究方法和研究成果作简要综述。【关键词】新剂型；生物利用度；微乳；油相；乳化剂；自乳化药物传递系统自乳化药物传递系统（Self-EmulsifyingDrugDeliverySystem，SEDDS）是指在没有水存在的情况下，难溶性的固体或液体药物与油相、表面活性剂（乳化剂）、助表面活性剂（助乳化剂）混合而成的稳定体系。这样的体系在遇水的情况下能够自发地乳化成为微乳，解决了难溶性药物的难溶问题，利于药物的吸收，增大了药物的生物利用度，与传统剂型相比，可以服用更少的药物就产生相等或更高的治疗力度。SEDDS制成的药物主要共口服，药物在胃液及肠液中随着胃肠道的蠕动而自发乳化。药物自乳化传递系统来源于乳剂的研究，与传统的乳剂相比，药物自乳化传递系统服用更加方便，体积更小，稳定性更高！药物自乳化传递系统的组成药物自乳化传递系统（SEDDS）是一种为了增加难溶性药物的溶解度和生物利用度而被创造的新剂型[1]。他的组成是由固体或液体的难溶性主药与油相、乳化剂、助乳化剂混合而成。油相油相是药物的载体，是SEDDS中重要的组成部分。作为药物的载体，优秀的油相必须对药物的溶解度大，力求少量的油相就可以溶解较多的药物，这称为油相的“载药量”。溶解在油相中的药物应该稳定地处于溶解状态，即便是在低温的条件下也不能有固体药物的析出。油相不能影响到药物本身的结构特点以及药物的药理活性。[2]能够运用于SEDDS系统的油相种类繁多，根据主要的物理化学性质不同选择不同的油相，一些性能优秀的常用油相主要有：油酸山梨醇酯、油酸甘油酯-丙二醇、椰子油C8\C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、向日葵油单甘油酯、亚油酸甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、棕榈酸异丙酯（IPP）、辛酸葵酸甘油三酯（GTCC）油相的种类很多，在进行SEDDS油相选择的时候有一定的要求[3]:1、油相在SMEDDS中的质量分数一般为30%～70%，要求油能最大限度地溶解药物。根据所用的药物不相同而可以选择的溶解也不相同。而常用相似相溶的原则，先分析药物所存有的基团，例如有羟基较多的难容物质能够选择甘油一类醇物质或者是饱和脂肪酸作为溶解油相。而饱和烃类药物可以选择油酸，乙酸等有机溶剂。[4]2、油相的选择不仅从对药物的溶解能力并且和自乳化效果两个方面综合考虑[5]，要求油相要以较少的用量溶解处方量的药物，即使在低温储藏条件下也不会有药物析出，而且容易被处方中的乳化剂所乳化。3、油相使用的安全因素考虑，用于药物的油相必须是对人体绝对无害，并且不会改变药物性质的。并且在油相与难溶药的结合只能是由非化学键结合，同时如果是以氢键结合则不能改变药物的结构。最常用的安全性高的植物油(如蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油等)和脂肪酸酯类[6]。由于脂肪酸酯类流性、溶解性和自乳化性较植物油好，所以脂肪酸酯类通常作为油相的最佳选择，常用的有油酸酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；中等链长脂肪酸三酸甘油，如辛酸/癸酸三酰甘油；长链肪酸三酰甘油，如油酸/亚油酸/亚油酸三酰甘油等。乳化剂乳化剂的本质是表面活性剂，乳化剂分子的典型特征是一种不对称的特性，即分子同时具有亲水基和疏水基[7]。根据乳化剂的亲水亲油平衡值（HLB）的不同，可以被分为水包油型（O/W）乳化剂和油包水型（W/O）乳化剂，前者的HLB值较高，一般在8-18之间。后者的HLB值较低，一般在3-6之间[8]。SEDDS系统使用的乳化剂都比较大量，使用的量远远多于一般的乳剂的使用量。有研究表明[9],使用HLB在11-15之间的乳化剂制成的SEDDS有最佳的溶出性。同时，SEDDS所使用的乳化剂的HLB值也不宜太高[10],HLB很高的乳化剂虽然形成的乳滴粒径更小更稳定，但是也容易出现直接由乳化剂构成的胶束，药物被增溶在胶束中，溶出速率就会减慢。在SEDDS中使用的乳化剂种类很多，常用的优秀乳化剂有：液态卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇甘油酯类、土温80（聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆）、聚乙二醇脂肪酸酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油三酯（Labrasol）在乳化剂的选择时，除了要考虑乳化剂的乳化能力，还需要考虑乳化剂对主药的溶解度。很多时候，油相对主药的溶解度是不尽如人意的，这时候需要对主药有较高溶解度的乳化剂与助乳化剂，这样才能增大载药量，载药量很小的SEDDS不适合需要大剂量给药的药物，因为载药量小就意味着需要服下更多的油相和乳化剂，大量的乳化剂进入机体会对肠胃壁造成不可逆转的损害[11]。同时乳化剂与主药之间的相互作用也是不容忽视的[12]，如果主药上面有强极性的基团存在（比如羟基），它会与表面活性剂的亲水基（一般是乙氧基）形成氢键，这样就影响到乳化剂与水分子形成氢键，这类主药的加入会大大降低表面活性剂的乳化作用。（3）助乳化剂助乳化剂是一类HLB值比较高，乳化作用弱小的乳化剂，他们的特点是分子中的亲水链很短，比乳化剂分子的亲水链短得多[13]。常用的助乳化剂种类没有乳化剂那么繁杂，相对单一。助乳化剂主要是一些小分子醇，常用的助乳化剂有：长链醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇（甘油）、异丙醇、低聚合度聚乙二醇（PEG400、PEG600）、乙二醇单乙基醚（Transcutol）。一般而言[14]，在SEDDS系统中油相占25%-70%，表面活性剂占25%以上，表面活性剂的用量一般在油相量的20%-30%，助表面活性剂在0-25%，加入药物的量在5%左右。药物自乳化传递系统的自乳化机制药物自乳化传递系统（SEDDS）的乳化机制是比较复杂的，目前还没有确切的普遍规律可寻。但是通过对现象和形成条件的分析，现在主要认为与助乳化剂的作用密切相关。助乳化剂可以插入到乳化剂的界面膜中，形成复合凝聚膜，大大提高了膜的牢固性和柔顺性，同时可以增大乳化剂的溶解度，进一步降低了界面的表面张力，有的学者认为可以降为一个暂时的负张力状态，这样的负张力使得乳化自发进行，并且利于乳滴的稳定，使乳滴粒径更小形成纳米乳，纳米乳的粒径一般在10nm到100nm之间[15]，纳米乳是一种热力学稳定的胶体溶液，一般是透明或半透明。SEDDS的成药形式SEDDS一般是以软胶囊的形式出现[16]。如果用软胶囊，就需要考虑油相、乳化剂对囊材的影响。SEDDS也可以以固体药物的形式出现，这是基于SEDDS研究的一类新剂型。SEDDS通常被设计为单剂量的胶囊剂，也有被设计成片剂的。例如张瑛等[17]以Tween80和豆磷脂为乳化剂，以轻丙甲纤维素和卡波普为骨架材料制备了盐酸维拉帕米自乳化亲水凝胶缓释片。通常应选择水溶性较小,在油溶液或油-表面活性剂复合系统中性质稳定的药物。SEDDS的应用（1）环孢素的SEDDS制剂:首次上市的环孢素SEDDS制剂山地明以橄榄油为油相，聚乙二醇甘油酯为乳化剂，乙醇为辅助乳化剂。1994年Sandoz公司在德国上市了第2代SandimumNeural(新山地明)软胶囊，以氢化玉米油为油相、聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物为乳化剂、甘油或乙醇为助乳化剂。由于所用的油相和乳化剂不同，新一代环孢素在体内自微乳化形成粒径更小的微乳，所以其生物利用度为W/0型乳剂软胶囊的170%—233%，平均给药剂量减少了16%，排斥反应发生率由54%下降到40。[18]（2）黄体酮的SEDDS制剂:传统的黄体酮制剂是100mg的微粉化片或混悬液胶囊。用油酸乙酯为油相、土温80为乳化剂、苯甲醇为助乳化剂制成SEDDS，其生物利用度是普通制剂的1.6倍。[18]（3）维生素E及其酯类的SEDDS制剂:将脂溶性药物维生素E制成SEDDS软胶囊，大大提高了其生物利用度。以油酸乙酯为油相、吐温80为乳化剂、PEG400为助乳化剂将维生素E制成SEDDS软胶囊，SEDDS生物利用度是其普通软胶囊制剂的1.54倍。[19]SEDDS的应用之分广阔，在此仅做简单介绍。现已上市的SEDDS产品有环孢素软胶囊、HIV蛋白酶抑制剂利托那韦和沙奎那韦。[20]目前人们对SEDDS的研究手段和方法SEDDS是一种极具市场潜力的新剂型，在改善难溶性药物的溶解度和生物利用度方面占有无可替代的地位。因此人们对SEDDS的研究也在不断深入，一般的研究方法和内容如下：常用的仪器设备在SEDDS的研究中，人们最常使用的设备有：高效液相色谱仪、紫外-可见分光光度计、涡旋混合器、离心机、电位粒径测定仪、溶出试验仪、透射电镜、扫描电镜。常规研究方法第一步：确定研究的药物，针对的是难溶性的固体或液体药物，对药物的结构和性质进行全面的了解；第二步：查阅大量文献，找出几种可供选择的油相、乳化剂、助乳化剂，通过实验确定出最优秀的配伍。对油相的确定是考查油相对主药的溶解度，优秀的油相需要对主药有比较大的溶解度。一般步骤是：溶解、离心、取上清液、高效液相色谱法测浓度。第三步：乳化剂和助乳化剂的确定，除了考查对主药的溶解度之外，还需要考查乳化剂的乳化能力以及乳化后的稳定性，综合选择乳化剂与助乳化剂。第四步：绘制伪三元相图，找出自乳化能力最好的辅料配比。要尽可能使得油相用量多一些，以便于增大生物利用度；乳化剂用量少一些，以便于减少毒副作用。第五步：微乳粒径的测定，得到的微乳粒径越小则稳定性越高，生物利用度也越好。【结语】目前国内外关于SEDDS的报道中，大部分是采用口服给药。开发新型的注射用乳化剂对于研究注射用SEDDS非常重要，也将成为今后研究的重点方向，尤其对那些在水中不稳定、生物利用度又低的药物意义更大。SEDDS是提高脂溶性药物口服吸收的有效途径之一，它的各种性能都优于乳剂，同时SEDDS的形式多样，设计者有很多种可能的处方选择，具有很好的发展前景和应用价值。【参考文献】[1]自乳化药物传递系统中国药科大学中昆制剂研究所涂秋榕[2]王丽萍.自微乳化释药物科研系统的研究进展.中国医疗前沿.2010年8月第5卷[3]张建

叶珍珍

崔升淼.

山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒的处方优化和评价.中国实验方剂学杂志2012.第四期[4]李国栋，范伟，居红卫，等.自乳化释药系统的研究进展[5]陆彬.药物新剂型与新技术.北京:人民卫生出版社[6]何仲贵，唐景玲.银杏叶提取物自微乳化软胶囊及其制备方法[7]张天蓝姜凤超.无机化学.人民卫生出版社[8]陆彬.药物新剂型与新技术.北京:人民卫生出版社[9]酮洛芬自乳化制剂处方及化学稳定性研究刘华，李三鸣，袁悦，冯明芳，吴琼（沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016）[10]固体自乳化新剂型的研究进展张建，叶珍珍，崔升淼+(广东药学院，广州510006)[11]改良自乳化溶剂扩散法制备MePEG-PLA纳米粒对成骨细胞的毒性王忠磊，高岩，赖春花，卢海宾，李少冰，蒋颖，韦丛云，周磊[12]吴瑶，曹俊，陈元维,等.含聚乙二醇两亲性聚合物及其胶束用作药物载体的理论研究及应用[13]盐酸二甲双胍微乳的制备及其含量分析徐志彬1，刘明言1，江荣高2，王春龙2，刘正军(1天津大学化工学院．天津300072；2．天津药物研究院，天津[14]伊曲康唑自乳化释药系统的处方研究陈鹰1,郑庆玲1,2,刘宏1,辛华雯1（1广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070；2咸宁学院药学院,咸宁437000）[15]崔福德龙晓英.药剂学.人民卫生出版社[16]莪术