苯妥英锌地合成

苯妥英锌的合成Phenytoin-Zn320111131张少波320111132丁朝能320111134谭俊杰320111135廖衫320111136谢佳欣2012年12月3日苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃适应症苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。药理作用苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。1.动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、目的要求1.学习二苯羟乙酸重排反应机理。2.掌握用三氯化铁氧化的实验方法。三、实验原理合成路线如下：四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数及性质药品分子量熔点/℃沸点/℃性质二苯乙醇酮212.25137344不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。六水合氯化铁270.537易\o"潮解"潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个\o"啡色"啡色的\o"酸"酸性\o"溶液"溶液。冰醋酸60.516.6117.9易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体尿素60132.7氢氧化钠40.01318.41390极易溶水,碱离解常数（Kb）=3.0碱离解常数倒数对数（pKb）=-0.48乙醇46.07-117.378.5无色液体，有特殊香味。盐酸36.46与水混溶，溶于碱液。氨水35.045-77电离常数：K=1.8×10-5（25℃）稳定性、挥发性、腐蚀性、弱碱性不稳定性七水合硫酸锌287.54试剂：氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O仪器：熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、10ml量筒、50ml量筒、100ml量筒、50ml烧杯、100ml烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、pH试纸、天平、称量纸

五、实验方法1、原料规格及配比原料规格用量摩尔数摩尔比安息香CP2.5g0.012六水合氯化铁CP14g0.067冰醋酸CP15ml尿素CP0.7g0.012氢氧化钠20%6mL乙醇50%10ml盐酸10%适量氨水CP七水合硫酸锌CP0.3g0.0012.操作（1）、联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O14g，冰醋酸15mL，水65min。稍冷，加入安息香2.5g及沸石一粒，加热回流50min。稍冷，加水50mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88～90（2）、苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2g，尿素0.7g，20%氢氧化钠6mL，50%乙醇10mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30min，然后加入沸水60mL，活性碳0.3g，煮沸脱色10min，放冷过滤。滤液用10%盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。（3）、苯妥英锌的制备将苯妥英0.5g置于50mL烧杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。3、附注1.制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。2.苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。4、流程图(1)、联苯甲酰的制备(2)、苯妥英的制备（3）苯妥英锌的制备六、实验改进在制作联苯甲酰时，在原基础上加入2ml2%的Cu(OAc)2溶液作氧化剂，再加入NH4NO3助剂可提高联苯甲酰的产率。原因是体系中氧化剂的浓度太低，氧化能力较差，效果不理想．因此，若将Fe3+与Cu2+混合物作氧化剂，可缩短反应时间，而苯偶酰的收率反而略有提高．故选用以2mL2％的Cu(OAc)2溶液作氧化剂，NH4NO3为助剂，在反应体系中添加1gFeCl3·6H2O．七、药物鉴别及结构确证1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2.核磁共振光谱法。八、问题及讨论1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。答：反应历程是：第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a---'酮，也可以发毕这类雷排。如：2.为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2.3、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在回流装置中安装好后放入，而不是和安息香一起先放？答：因为醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性（醋酸会和三氧化铁反应从而使其丧失氧化性），所以必须在三氧化铁和安息香充分反应后再加醋酸。4、安息香制备二苯乙二酮时加水的目的？答：加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。5、为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？答：苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均产生刺激性。由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药物可能引起锌缺乏。因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺点。6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的