第2章口服药物的吸收

TeachingObjective掌握影响药物吸收的剂型因素；BCS与口服药物剂设计；熟悉口服吸收制剂溶出速率的测定方法；外翻肠囊和肠灌流法研究药物口服吸收的技术.1本文档共56页；当前第1页；编辑于星期二\17点51分Section2Thefactorsofimpactondrugabsorption解离度脂溶性溶出速度稳定性崩解溶出溶于吸收部位体液体循环胃肠粘膜溶出透膜2本文档共56页；当前第2页；编辑于星期二\17点51分(一）药物的理化性质

1.药物的解离度2.药物的脂溶性3.药物的溶出4.药物的稳定性Part2Thefactorsofimpactondrugabsorptionfromdosageform3本文档共56页；当前第3页；编辑于星期二\17点51分弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)未解离型浓度解离型浓度Handerson-Hasselbach方程１、解离度：

酸酸碱碱促吸收解离比例与吸收部位的pＨ有关4本文档共56页；当前第4页；编辑于星期二\17点51分２、脂溶性：

1）油水分配系数（Ko/w)大者易吸收2）油水分配系数太大不易吸收：不流动水层类脂膜分子量3）影响经单纯扩散吸收的药物

5本文档共56页；当前第5页；编辑于星期二\17点51分pＨ分配假说药物的吸收取决于药物在胃肠道的解离状态和油水分配系数pＨ分配假说意义：促吸收方法改变吸收部位pＨ改变药物的脂溶性：引进基团6本文档共56页；当前第6页；编辑于星期二\17点51分胃部吸收的药物与pH-分配假说一致小肠吸收的药物比pH-分配假说所测得值要高①小肠吸收表面pH低于肠内②小肠吸收面积大③分子型与离子型药物的互相转化④有膜孔途径吸收注意7本文档共56页；当前第7页；编辑于星期二\17点51分3.药物的溶出⑴溶出

药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程

意义：难溶性药物吸收的限速过程。⑵溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

8本文档共56页；当前第8页；编辑于星期二\17点51分崩解漏槽状态（sinkstate）溶出吸收部位体液（3）溶出理论9本文档共56页；当前第9页；编辑于星期二\17点51分Noyes-Whitney方程:

dC/dt=kSCs

溶出速率常数固体药物的表面积药物的溶解度提高溶出速率的方法？溶出速度10本文档共56页；当前第10页；编辑于星期二\17点51分(4）影响溶出速度的药物理化性质①溶解度:溶解度与溶出速度呈正比弱酸性药物溶出速度与pH呈正比弱碱性药物溶出速度与pH呈反比dC/dt=kSCs

例弱酸性药物:Cs=[HA]+[A-]dC/dt=kSC0

{1+Ka/[H+]}提高溶解度的方法？11本文档共56页；当前第11页；编辑于星期二\17点51分②粒子大小12本文档共56页；当前第12页；编辑于星期二\17点51分S=（6/d）（W/D）粒径和表面积关系：粒径药物重量药物密度粒径和表面积成反比减小粒径措施：微粉化、固体分散技术意义：药物微粉化（＜5μm）→吸收↑例：药典规定，用于生产灰黄霉素制剂的原料药粒度<5μm≥85%,偶见50μm的颗粒临界相对粒径13本文档共56页；当前第13页；编辑于星期二\17点51分多晶型稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢无定型：与上相反亚稳定型：介于两者之间可缓慢渐变成稳定型常温下较稳定注意：1）制剂常选亚稳定型、无定型2）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存③多晶型14本文档共56页；当前第14页；编辑于星期二\17点51分1975年前，我国生产的氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。研究发现：A、B、C三种晶型及无定型；A型熔点高：91~93℃，结构中酯键水解速度慢，造成吸收不良，丧失药理活性，属无效型；B型熔点较低：86~87℃，易水解，且速度较快，能释放出有效的氯霉素，被机体吸收。溶解度：B型=4A型血药浓度：B型=7A型中国药典及美英药典均规定使用B型为氯霉素棕榈酸酯混悬液的原料，且制剂中A晶型的量不得超过10%。15本文档共56页；当前第15页；编辑于星期二\17点51分④溶剂化物

定义：药物含有溶媒而构成的结晶种类：水合物：溶剂为水

有机溶剂化物

溶出速度：

有机溶剂化物>无水物>水合物

16本文档共56页；当前第16页；编辑于星期二\17点51分(5)提高难溶性药物溶出速度的方法1)增加药物的溶解度①制成盐:弱酸性药物制成碱金属盐弱碱性药物制成强酸盐②制成无定型药物:无需克服结晶能③加入表面活性剂:降低表面张力形成胶束注:浓度应低于临界胶束浓度(CMC)2)增加药物的表面积微粉化、固体分散技术3)制成溶剂化物17本文档共56页；当前第17页；编辑于星期二\17点51分4.药物在胃肠道中的稳定性(1)影响稳定的因素：1）胃肠道pH决定药物的解离度2）胃肠道中的酶系：(2)加强稳定性的方法：1）制成药物的前体物和衍生物：青霉素G氨苄西林2）制成包衣制剂3）与酶抑制剂合用18本文档共56页；当前第18页；编辑于星期二\17点51分（二）剂型对药物吸收的影响口服剂型生物利用度顺序：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片

>

>

>

>

>19本文档共56页；当前第19页；编辑于星期二\17点51分（三）制剂处方及制剂工艺对药物吸收的影响

1.制剂处方对药物吸收的影响

辅料：粘合剂、稀释剂、崩解剂等药物间相互作用药物与辅料间相互作用2.制剂工艺对药物吸收的影响混合与制粒、压片与包衣

20本文档共56页；当前第20页；编辑于星期二\17点51分

某药厂生产抗凝血药双香豆素片多年，疗效一直较好。后因轻症病人常需服用半片，用时不便；该厂就将药片做大，中间刻上线条，以便分服。用后却发现此药无效。21本文档共56页；当前第21页；编辑于星期二\17点51分

药厂遂将新旧两种片剂进行试验，结果发现两种片剂在含量、崩解度以及当时药典规定的其他所有项目指标都是一致的，且全部合格。之后在人工肠液中进行溶出度试验，发现新药片的溶出速度比原制剂慢。于是该厂增加溶出度试验为观察指标，改良了处方辅料及生产工艺，提供第三种片剂。不久，病人又反映该片剂药效太强，服用后凝血酶原下降过多，出现出血倾向，必须降低服用剂量。22本文档共56页；当前第22页；编辑于星期二\17点51分解离状态分子量脂溶性不流动水层外排转运器（P-糖蛋白）溶解度粒径多晶型溶剂化物透膜溶出想一想23本文档共56页；当前第23页；编辑于星期二\17点51分利用药物理化性质提高药物消化道吸收方法：１、改变结构：提高脂溶性提高溶解度２、增加表面积：减小粒径３、改变晶型４、成盐５、制成衍生物或前体药６、其它：包衣、与酶抑制剂合用等24本文档共56页；当前第24页；编辑于星期二\17点51分§3Oraldrugabsorptionandformulationdesign

一、生物药剂学分类系统

（biopharmacuticsclassificationsystem,BCS)

BCS:根据药物的体外溶解性和肠道渗透性高低划分药物类型的系统。

药物的BCS分类类型溶解度渗透性Ｉ高高

Ⅱ

低高

Ⅲ

高低

Ⅳ

低低25本文档共56页；当前第25页；编辑于星期二\17点51分分类标准：1.溶解性：在pH1～7.5范围，药物单次最高剂量

可溶解在不超过250ml水中，为高溶解性药物.2.剂量：WHO推荐的最大剂量（mg)3.膜渗透性:药物在肠道的吸收大于9O％，为高膜通透性药物。26本文档共56页；当前第26页；编辑于星期二\17点51分分类系统与有关参数的关系1.吸收数(An)有效渗透率肠道半径药物的吸收时间药物的滞留时间意义：

反映药物在胃肠道渗透性高低

An值大表明药物渗透性高27本文档共56页；当前第27页；编辑于星期二\17点51分药物吸收分数与吸收数的关系药物的溶出和剂量不限制吸收时An=1.15F≈90%An<1.15F<90%An>1.15F>90%28本文档共56页；当前第28页；编辑于星期二\17点51分意义：

反映药物溶解性与口服吸收关系的参数

D0≦1，属高溶解度药物

D0≧1，属低溶解度药物2.剂量数药物的溶解度溶解药物所需的体液溶剂药物的剂量29本文档共56页；当前第29页；编辑于星期二\17点51分3.溶出数Dn反映药物的释放速率的参数，Dn值越小，表示药物溶出的慢扩散系数吸收部位滞留时间药物粒子半径溶出时间30本文档共56页；当前第30页；编辑于星期二\17点51分小结：高渗透性、大溶解度、较低剂量、饮用多量水、较小的粒子、增加在胃肠道滞留时间可增加F31本文档共56页；当前第31页；编辑于星期二\17点51分BCS的应用：二、BCS指导剂型设计：

Ｉ类：溶解度与渗透率均较高的药物

特点：吸收好，无生物利用度问题易于制成口服制剂

对策：进一步提高溶解度意义不大方法：制成胃肠道黏附剂减少药物在胃肠道中的代谢和降解（定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）32本文档共56页；当前第32页；编辑于星期二\17点51分BCS的应用：二、BCS指导剂型设计：Ⅱ类：溶解度低但渗透率高的药物

特点：药物的溶出是吸收的限速过程

对策：提高口服制剂的溶出度

方法：制成可溶性盐制成无定型加入表面活性剂增加表面积制成包合物增加药物在胃肠道内的滞留时间33本文档共56页；当前第33页；编辑于星期二\17点51分

Ⅲ类：高溶解度、低渗透性药物

特点：透过生物膜是吸收的限速过程对策：提高药物的透膜性影响透膜因素：分子量、脂溶性、P-蛋白药泵等提高方法：制成微粒给药系统增加在胃肠道滞留时间制成前体药抑制药物肠壁代谢及外排转运加吸收促进剂等34本文档共56页；当前第34页；编辑于星期二\17点51分Ⅳ类：溶解度与通透性均很低

特点：药物的溶出及跨膜转运均为限速过程对策：通常考虑采用静脉途径给药。35本文档共56页；当前第35页；编辑于星期二\17点51分三、预测药物吸收的体内外相关性：FDA规定I类药物免做生物学实验

--------生物豁免36本文档共56页；当前第36页；编辑于星期二\17点51分一、制剂学研究方法（一）崩解时限的测定方法1)定义：固体制剂在检查时限内完全崩解或溶散成碎粒的过程

2)意义：崩解是溶出的前提崩解缓慢→吸收↓3)试验方法：片剂——吊篮法Section4researchmethodsandtechniques

ofOraldrugabsorption

37本文档共56页；当前第37页；编辑于星期二\17点51分崩解仪38本文档共56页；当前第38页；编辑于星期二\17点51分（二）溶出速率法1、溶出速率定义：固体制剂中的药物在规定的介质中溶出的速度和程度测定1）方法：转篮法（第一法）、桨法（第二、三法）2）溶出介质：人工胃液及肠液、蒸馏水等3）操作条件：溶出速率评价：溶出速率参数

39本文档共56页；当前第39页；编辑于星期二\17点51分溶出仪40本文档共56页；当前第40页；编辑于星期二\17点51分溶出是药物吸收限速过程的药物；治疗量与中毒量接近的药物；要求速效或长效的制剂；用于治疗严重疾病或急救用的药物等。4）需做溶出速率试验的情况：41本文档共56页；当前第41页；编辑于星期二\17点51分2、溶速率参数测定方法：溶出研究中，每隔一定时间取样一次，测溶出百分率，对时间作图，求算参数。42本文档共56页；当前第42页；编辑于星期二\17点51分参数求算方法：

1）单指数拟合模型2）Higuchi方程3）Ritger-Peppas模型时间（h）123467810121314溶出百分数304658738388929699100100A片累积溶出百分率数据43本文档共56页；当前第43页；编辑于星期二\17点51分1）单指数拟合模型：常规坐标图半对数坐标图y=y(1-e-kt)

累积溶出百分率药物溶出最大量lg(y

-

y)=lgy-kt/2.30344本文档共56页；当前第44页；编辑于星期二\17点51分使用条件：以lg(y-y)对t作图为一直线溶出参数：k

求法:线性回归求斜率，再求出k值.评价:k值越大,溶出速度越快。

45本文档共56页；当前第45页；编辑于星期二\17点51分2）Higuchi方程数据处理：（1）计算各释药量相应的时间平方根值（2）以累积释药量对时间平方根值作图方程使用条件：图形为直线Higuchi方程：Q=KHt½

单位面积药物释放量Higuchi系数应用范围：药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂药物释放情况研究46本文档共56页；当前第46页；编辑于星期二\17点51分3）Ritger-Peppas模型

Mt/M=Ktn

累积释放分数常数释放参数应用：测定药物的释放机制47本文档共56页；当前第47页；编辑于星期二\17点51分3、溶出曲线比较评价指标：变异因子f1相似因子f248本文档共56页；当前第48页；编辑于星期二\17点51分变异因子：f1结果判断：

f1在0-15之间，且Rt与Tt在