危重病人的强化胰岛素治疗

危重病人的强化胰岛素治疗背景高血糖和胰岛素抵抗在危重病人中很常见即使这些病人既往没有糖尿病史也如此人们尚不清楚用胰岛素治疗使血糖水平正常化是否能改善这些病人的预后。方法我们在住进我们外科重症监护病房接受机械通气的成年病人中进行了一强化胰岛素治疗（将血糖水平维持在8～1100治疗（只在血糖水平过215m/dl时才输入胰岛素，并将血糖水平维持在18～200ml结果在12个月时共1548例病人被入究强胰岛治使病在强监护期间的死亡率从常规治疗的8.0降至4.6（经序贯分析校正后勤工作<004强化岛素疗益处功于对住监病房达5天以上病人死亡率影响常规疗者20.2%，比之强化岛素疗者10.%,=005。死亡的最下降及有确染灶多脏衰竭引的死强胰岛治疗还总住死亡降低34；血感染低4%；要透或血过滤急性肾能衰降低41；红胞输数量中数降低5%；重病多发性神经降代44%接强化岛素疗病人少可需要长机通和加强监护时间。结论在外科重症护房的重病中，血糖持在l强（NJd7）护5天达2%1。要2-5，。抗6-8相关的高血糖在危重病人中很常见，即使在既往无糖尿病的病人中也如此。有人报道显著高血糖可使这些病人发生并发症9-13，尽管目前尚缺有对临床验的料有性心梗死糖尿人血水平维持在14-16。在患有顽危疾病的糖病人中胰素生因子-结蛋白1的血水升高反肝细胞对胰素反应损增死亡危险17。我们假设在危重疾病期间的高血糖或相对胰岛素缺乏（或同时两者都存在）可直接或间接引起易感并发（如严重感染多发性神经病多脏器衰亡和死亡）⑩，19，20我们在一个中心进行了一项前瞻性随机化有对照的临床试验以确定强化胰岛素治疗使血糖水平正常化是否可降低危重疾病患者的死亡率和并发症发生率。方法研究人群在2002年2月2日和2001年1月18日之间，所有住进我们加强监护病记（主要收治外科病人但不是专门收治外科病人）而接受机械通气治疗的成年病人，在病人最近的家庭成员提交书面知情同意书后，予以纳入研究，只14例病人被剔除，5例参与了其他临床试验，9例为垂死的或有不得苏授权（do-not-resuscitateodr人。研究方案经院级审查委员会批准。4例病人在住进监护病房前患有需要透析的肾功成心脏手术后住进加强监护病房的病人9接受了冠脉搭桥手术7接受了瓣膜置换手术和14接受了联合手术，在住进监护病房时，13病人有糖尿病病史，5%病人正在接受胰岛素治（表1%腹限[1md61ml)]但有12%病非血糖水处尿范（nofsngdatcae）[>0md11mm/)]21，22。计根据危重疾病类型进行分层后，用密封的信封进行了治疗分组（表1，并平均工资分配以10例病人为一组的排列区组。在常规治疗组中，只有在血糖水平超过21m/dl时89才开始使用输液（Perfusor-FM,B.Braun,Melsugen,Germany，持续输注用50ml0%氯化钠溶液溶解的胰岛素[,ActrapidHM(NovoNordsk,Copenhaen,Denmark)]，调整输入速度以将血糖水平数值维持在18～200mg/d～11.1.m之间。/L)在强化治疗组，如果血糖水平超过110m输入胰岛素，调整输入（0～l(4.～6mo岛素最大剂量人为在50IU/水平维持在18～200ml根据未稀释动脉血的全血血糖的测定结果来调整胰岛素剂量用血糖分析仪（L0r,n以1-4小的隔定次糖。在位参病临救的究师帮下由组监护根严格的序调胰素量。在入护房有人给持脉注萄（200-300g/24小时。第2天根据标准化预定计划给予全胃肠外营养、胃肠内营养加胃肠外营养或全胃肠营养，非蛋白热卡为20-30kcal/kg体重/24小时，其他为平衡成分（包括氮0.13-026gkg24小时和脂肪型非白热卡占20%-40）23。尽早试行全胃肠营养。资料收集在基线时获取人口统计学资料和临床资料包括确定疾病严重性所需的资料和加强监护资源使用情况的资料（表1。计算急性生理和慢性健康评估（Acute2PhysiologydchEvaluation,EⅡ）4和简化疗干计分系22（dcng,8 ）5，26得2分越高别表病情严重和疗干数量多。对于TIS-28，每疗预都计为1-4分每累一分求总。由于1病人在延（中位时间4小时后才住进加强监护病房信进监护病房时的APAC为地降低。另外，神经系统评分通常提定为分，因绝多病都受静治方被为客的样不27可避免地降低了APACI。27刚住进监护病房时和以后每小时采集次全血住进监护病房时和以后每天于上午时测定次血糖水平确定每天最高和最低血糖水平实验室工作人员知治分。只要中心体温超过38℃就采血进行血培养，并由一位不知道治疗分组的研究人员来判断培养结果在系列培养中出现第次阳性结果即定义勇军发生了脓毒血症为了确定凝固酶阴性葡萄球菌感染引起的菌血症要求次或多次阳性血培养中的菌侏保持一致（通过与抗菌谱比较。对于信在加强监护病房周或以上的病人每周接受次肌电图检查进行了危重病性多发性神经病的筛查由一位不知道治疗分组的电生理医师来判定结果。对于死亡的病人死亡原因由一位不知道治疗分组的病理科医师进行尸检来证实。转归指标主要转归指标是在加强监护期间发生的所有原因引起的死亡次要转归指标是：住院死亡；住在加强监护病房的天数和需要延长加强监护（1天以上）或需要再次住进监护病房需要通气支持肾脏替代治疗正性肌力或升压药支持，危重病性多发性神经病；炎性标记物（C反应蛋白水平，白细胞计数和体温；血流感染和使用抗生素1天以上，需要输血和高胆红素血症。为了尽量减少由于没有床位而使病人转到普通病房被推迟所造成的偏差当病人的重要器官不再需要支持时并且热量摄取至少三分之二通过下常肠道途径得到时则认为病人已可从加强监护病房转出根据TIS得（每日得分总和表示每例病人接受干预的总量）来评估加强监护资源的使用量。统计学分析为了使研究有能力在住加强监护病房5天以上的病人中栓出两治疗组死亡率的绝对差异达到5在接受加强监护的所有病人中达到双侧а水平<005我们计划依次纳入25病人进行研究。每隔个月进行次加强监护病房总死亡中期析设了许前止究停界双侧а水平<0。1第次中期扮析表明常规治疗效果差，因而停止研究。用Student、T水方检验和Mann-Wh基和转归变量的比较。根据LnDeM对主要转归变量（在加强监护期间的死亡）的序贯分析进行了校正。根据多变量logi析估计了比值比。用Kaplan-Meierte对数秩检验来评估强化胰岛素治疗对死亡时间的影响。病人出院时仍生存被视为“生存病例。数据表达为平均值±标准差或中位数和四分位数间距，除非有其他指重量。所有的分析都依据意向治疗进行。该研究的资助者不参与研究设计资料收集资料的分析或判定及文稿的起草。结果研究人群：共有15病人被纳入研究。在随机分组时两组治疗组的临床特征和人口统计学特征相似（表，有关下述情况也没有显著差异，住进加强监护病房被延误时间肾功能衰竭存在情况心脏手术的类型和或住进监护病房时存在糖尿病和高血糖的发生率。非蛋白热卡的平均摄入量是：在常规治疗组为（19±7kcal/g/24时，在强化治疗组为（18±7kcal/=；两组非蛋白热卡的最高摄入量（2±1kcal/24氮摄入量是常规治疗组（0.15±0.）g/kg/24强化治疗组为（0.±0.）g/kg/24P=，3两组的最高氮摄入量都是（0.±0.）g/kg4制平均值维持在（11）mg1mmo（表。在常规治疗组，早晨血糖水平的平均值维持在（13）mg1mmo。用常规方法治疗的病人中只有3受胰岛素治疗，这些病人的平均血糖水平是（13）mg1mmol/L之下在未接受胰岛素治疗的病人中是（12）mg1mmo。/L在强化治疗组中3例病人在常规治疗组中例病人发生了低血溏定义为血糖水平在40m2m。在接受强化治疗的例病人中，低。率在强化治疗组中有3例（4.）病人在加强监护期间死亡，相比之下在常规治疗组有6例（8.）%人死亡，表明死亡危险显著减少49信区间为22%62和图。但是，经反复中期分析校正后，死亡率下降的中位数无偏估计（themedianunb）是校estte间为2%-55%0化胰岛素治疗还降低住院死亡就绪，降幅最大的是有感染灶的多器官衰竭（经尸检证实）引起的死亡。在根据住进监护病房后第1个2小时内的APACS行定义的几乎所有亚组病人中，干预都有效（图，接受心脏手术和接受其他类型手术的病人的结果相似。转出I图）和出院（图）时仍生存的病人被视为生存病人。对于这两种生存病人，在两治疗间的差异显著（I生存率的名义值为0.5正P<0；04生存率的名义值为0.用Mante验确定值。APAC高表示病情越严重，TIS高表示治疗干预越多。两个治疗组在加强监护头天的死亡人数相似需要加强监护天以上的病为2在常规治疗组3P=。在需要加强监护天以上的病人中，第个2小时加强监护的APAC位数，两治疗组相同（得分中位数为1，两组中都有三分之二的病人因心脏手术外的其长时间住在监护病房的研究对象（强化治疗组的死亡率为10常规治疗组为20.2%,=0.05量logi型中，死亡率的独立决定因素有：加强监护第1个2小时的APAC分或以上年龄较大心脏手术外的其他入住指高。率有糖尿病病史和在住进监护病房时有高血糖对并发症发生率指标不产生影响强化胰岛素治疗缩短加强监护的持续时间而不是住院的总时间两组重新住进加强监护病房的发生率相（2.需要延长通气支持和肾替代治疗的病人，强化治疗组显著少于常规治疗组而需要正性肌力或升压药支持的病人比例两组相同（表，有高胆红素血症病人的数量，强化治疗组也显著少于常规治疗组。强化胰岛素治疗使脓毒血症发生降低49信区间为25%7。在强化治疗组发生的脓毒血症中，3多种微生物引起，林比之下，在常规治疗组有2P=.2病菌包括凝固酶阴性葡萄球菌（在所有脓毒血症中占有31%球菌属（14、非发酵革兰阴性杆田径（14、诱导性肠杆菌科（12他肠杆菌科(8.和金黄色葡萄球菌（7.%强化治疗组比常规治疗组较少见到炎性标记物异常（≤0。接受强化胰岛素治疗的病人比接受常规的病人较少可能需要延长抗生素的使用时间这个效果主要归功于在强化治疗组菌血症发生率较低（7菌血症者接受抗生素治疗1天以上相比之下无菌血症者只有1受抗生素治疗1天以上P<0001在有菌血症的病人中接受强化胰岛素治疗病人的死亡率低于接受常规治疗的病人（12对9，虽然这种差异无统计学意义。两个治疗组之间，除胰岛素和抗生素外的其他药物的使用情况无显著差异。在需要加强监护天以上的颊骨人中由于强化胰岛素治疗缩短病人在加强监护病房停留的时间因此在强化治疗组接受多发性神经病筛查的病人比常规治疗组少（205%6=0。在接受筛查的病人中，接受强化胰岛素治疗的病人比接受常规治疗的病人较小可能发生危重病性多发性神经病而且发生多发性神经病者也能较快复原两个治疗组都存在多发性神经病危验与平均血糖水平之间的正相关线性关系在多变量分析中多发性神经病的独立预测因素是：常规胰岛素治疗（比值比为2.6,可95%为1.64.2药支持天经上（比值比为2.5,可95%1.4、菌血症（比值比为2.3,可95%为1.3脏替代治疗（比值比为1.9,可信区为1.0。.8。强化治疗组的输血数量中位数只为常规治疗组的一半这个差异并不是常规治疗组输血更随便所致，这组病人的血红蛋白和血细胞比容伯数值较低可表明这一点。在加强监护病房最后一天的TIS指示病人被转送到普通病房时需治疗干预的数量，两个治疗组相同（得分中位数为3。但是，在加强监护病房停留天以上的病人中强化胰岛素治疗使TIS分中位数降低2%讨论在住进我们加强监护病房的危重病人中应用强化胰岛素治疗将血糖维持在不超过110m，可显著降低加强监护病房中死亡率、住院死亡率和并发症发生率。但也应注意到这项研究的局限性首先以严格盲法进行研究是不太可行的，因为胰岛素剂量的调整需要血糖监测为了尽量减少偏差我们将调整胰岛素剂量的任务分派给一组护士和一位不参与临床决策的研究医师对重要转归指标进行严格的盲法分析另外两个治疗组在药物使用上除胰岛素和抗生素外其他没有显著差异抗生素的使用最可能是强化胰岛素治疗对脓毒血症影响的结果其次由于研究纳入的是住进个科加强监护病房的颊骨人其结论不能推广到住进内科加强监护病房或患有在本研究中不存在的危重疾病的病人。无论病人是否有糖尿病史和或血糖强化胰岛素治疗都可减少伴脓毒平的多器官衰竭所致死亡的病人数自从机械通气应用以来极少有其他加强监护干预措施能提高生存率。用活化蛋白治疗脓毒症使2天死亡率降低2血糖控制是一种更广泛可应用于危重病人并使加强监护期间死亡率降低4上的预防方法。强化胰岛素治疗还减少了加强监护资源的使用并降低在需要加强监护病人中经常发生的并发（包括脓毒血症的发生和相应需要延长抗生素的治疗的危险常规治疗组的较高危险可能反映了高血糖对巨噬细胞或中性粒细胞功能存在有害作用或破坏胰岛素诱导的对黏膜和皮肤屏障的营养作用强化胰岛素治疗还能防止急性肾功能衰竭除了优化血流动力学以外尚无其他防止肾功能衰竭的方法得到证明有效在强化治疗组输血数量的减少可能反映了红细胞生成改善或溶血减少因为这个益处伴随着高胆红素血症发生率的下降另外强化胰岛素治疗可降低胆汗郁积的危险因为给肝细胞提供充足的葡萄糖和胰岛素对胆汁郁积恢复正常是至关重要的。危重病性多发性神经病的确切病因尚不清楚但是人们认为脓毒症和神经肌肉阻滞剂皮质类固醇和氨基糖甙类的使用对此起作用无论是否同时使用这些药物用强化胰岛素治疗都能降低多发性神经病危险提示高血糖胰岛素缺乏或两者同时存在都可引起轴突功能障碍和退化血糖水平与多发性神经病之间的线性关系提示将血糖维持于尽可能最低的水平是有必要的危重病性多发性神经病发生率的下降可部分解释接受强化胰岛素治疗病人对机械通气需求的减少虽然胰岛素对呼吸骨的直接合成代谢作用也可能起作用但是通过什么机制使并发症发生率和死亡率降低仍然大多为推测性的因为血糖控制的效果不能与升高胰岛素水平的效果相区别。有关型和型糖尿病病人中严格控制血糖的作用的前瞻性研究未能显示死亡率下降。但在妊娠期间，严格控制血糖的方法显示能防止宫内和围生期死亡，在长时间病情危重的病人中用生长激素疗法作为合成代谢治疗未获成功我们研究的结果为此提供了一种可能的解释即生长激素显著加重胰岛素抵抗和高血糖并使危重病人中死亡率倍增（主要原因是多器官衰竭和脓毒症。总之无论病人是否有糖尿病病史使用外源性胰岛素将血糖维持在不高于110m，可降低住进外科加强监护病房危重病人的并发症发生率和死亡率。表1病人的基线特征征 规疗 化疗男性一例数（）龄岁质数加强监护的原因一例数（）脏术非心征术手吸不者或炎管术多发性创伤或严重烧伤植他APACHE分II第个2小时数距第个2小时数距TISS-28第